于 洋 于泳浩

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院麻醉科，天津 300052

全身麻醉是嬰幼兒及兒童臨床醫(yī)療中最常使用的麻醉方法，其安全性一直是患者和醫(yī)生關(guān)注的重要問(wèn)題[1]。Flick 等[2]發(fā)現(xiàn)，4 歲前接受過(guò)2 次以上麻醉手術(shù)的兒童的學(xué)習(xí)障礙發(fā)生率是未接受麻醉或只經(jīng)歷過(guò)1 次麻醉兒童的2 倍。而梅奧兒童麻醉安全研究（Mayo Anesthesia Safety in Kids，MASK）指出：是否暴露于全麻手術(shù)對(duì)于小兒日后的智商狀態(tài)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)于多次暴露于全麻手術(shù)中的兒童而言，其日后的精細(xì)運(yùn)動(dòng)及反應(yīng)速度等指標(biāo)與對(duì)照組比較有所降低[3]?？梢?jiàn)，嬰幼兒時(shí)期接受1 h 以下的全身麻醉并不會(huì)造成日后顯著的認(rèn)知或行為缺陷，而接受多次麻醉手術(shù)可能會(huì)影響其大腦發(fā)育。全身麻醉藥物是否對(duì)發(fā)育大腦產(chǎn)生損傷，可能在于以下幾個(gè)因素：①神經(jīng)細(xì)胞在大腦生長(zhǎng)突增期往往比較脆弱，更容易受到全麻藥物的損傷；②暴露于全身麻醉藥的時(shí)間越長(zhǎng)，頻率越大，則更有可能引起日后的神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷[4-5]；③給予全麻藥物的劑量越高，則凋亡神經(jīng)元的數(shù)目越多，對(duì)神經(jīng)元的損傷越大[6]；④性激素可能參與到全麻藥物的神經(jīng)毒性當(dāng)中，雄性較雌性比較，更容易受到全麻藥物的影響[7]。本文通過(guò)查閱中外相關(guān)文獻(xiàn)，針對(duì)全麻藥物對(duì)發(fā)育期大腦的損傷機(jī)制及相關(guān)預(yù)防和治療方法進(jìn)行綜述，這將為研究?jī)和樽硇阅X損傷的機(jī)制和臨床問(wèn)題的解決提供新的思路。

1.全身麻醉對(duì)小兒發(fā)育期大腦的損傷機(jī)制

雖然從臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)都可以證明多次暴露于全身麻醉可能對(duì)小兒大腦發(fā)育產(chǎn)生損傷，但是，由于發(fā)育期的特殊性，全身麻醉藥的藥理作用不夠明確，以及研究方法的局限性。目前對(duì)于全身麻醉藥物的神經(jīng)發(fā)育毒性的機(jī)制仍不清晰。

1.1 樹(shù)突棘重塑

樹(shù)突棘作為樹(shù)突表面突觸后膜的棘狀突起，是神經(jīng)系統(tǒng)中信號(hào)傳導(dǎo)和神經(jīng)元連接的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。突觸可塑性變化常伴有樹(shù)突棘的形成、擴(kuò)張、萎縮和脫落等形態(tài)學(xué)改變，是學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵[8]。研究顯示，在嚙齒類動(dòng)物突觸發(fā)育高峰期給予全身麻醉，可對(duì)其發(fā)育大腦的樹(shù)突棘形成及突觸可塑性變化具有明顯的影響[9]。Li 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠突觸發(fā)育高峰期給予連續(xù)6 h 的3%七氟烷處理，可使其出生2 個(gè)月后大腦海馬區(qū)樹(shù)突棘密度及成熟樹(shù)突棘數(shù)目明顯減少。Woodward 等[11]給予出生6 d 的大鼠連續(xù)5 h 異氟烷麻醉，則可影響其丘腦部分樹(shù)突棘形成和突觸信號(hào)傳遞改變。由此可見(jiàn)，長(zhǎng)時(shí)程或多次的全身麻醉處理確實(shí)會(huì)對(duì)小鼠發(fā)育大腦樹(shù)突棘形成及可塑性產(chǎn)生影響，深入研究其相關(guān)調(diào)控機(jī)制具有重要科學(xué)意義。

1.2 非微管結(jié)合Tau 蛋白

Tau 蛋白主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是一種低分子量微管相關(guān)蛋白。正常情況下，Tau 蛋白通過(guò)微管結(jié)合區(qū)域（位于其C-末端的重復(fù)區(qū)R1～R4）與微管結(jié)合，以促進(jìn)微管蛋白組裝并維持其正常功能。但在某些異常情況下，Tau 蛋白大量脫離微管，自我聚集，超磷酸化，形成可溶性低聚體及前纖維絲，最終形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，對(duì)患者大腦造成嚴(yán)重的神經(jīng)退行性損傷[12-13]。Yu 等[14]研究指出，出生6 d 的小鼠大腦皮質(zhì)，較成年小鼠（出生60 d）具有3～4 倍的Tau 蛋白表達(dá)，出生6 d 的小鼠用七氟烷連續(xù)麻醉3 d，2 h/d，可見(jiàn)其大腦皮層42 個(gè)Tau 蛋白磷酸化位點(diǎn)增加。而造成幼年小鼠大量非微管結(jié)合Tau 蛋白產(chǎn)生的主要原因，可能與其大腦皮層中的Nuak1 蛋白大量表達(dá)相關(guān)[4,15]。

1.3 載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）毒性片段

ApoE 是一種參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝的多態(tài)性蛋白。載脂蛋白E 及其基因多態(tài)性的研究是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一[16]。一些研究報(bào)道，特定的ApoE 片段與aβ 斑塊的形成有關(guān)，tau 蛋白過(guò)度磷酸化和NFT 的形成與神經(jīng)退行性變的發(fā)生直接相關(guān)。Yang 等[17]分別用不同濃度的七氟醚處理小鼠和初級(jí)神經(jīng)元，證明正常腦組織中全長(zhǎng)ApoE 和片段ApoE 之間可能存在平衡，其中全長(zhǎng)ApoE 起著重要的保護(hù)作用，而片段ApoE具有神經(jīng)毒性。當(dāng)大腦受到有害刺激時(shí)，神經(jīng)元被激活，產(chǎn)生全長(zhǎng)ApoE 來(lái)自我修復(fù)。然而，一旦有害刺激持續(xù)存在，神經(jīng)元中的ApoE 將被水解成大量有毒片段，破壞大腦中ApoE 的平衡，這可能導(dǎo)致腦中tau 蛋白的過(guò)度磷酸化和神經(jīng)認(rèn)知障礙，這可能是全身麻醉引起神經(jīng)認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制之一[17-18]。

1.4 相關(guān)啟動(dòng)因子DNA 甲基化

DNA 甲基化是一種表觀遺傳修飾。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，動(dòng)態(tài)DNA 甲基化通過(guò)基因調(diào)節(jié)參與突觸可塑性和認(rèn)知記憶的形成[19]。DNA 甲基化由DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）催化，包括DNMT1、DNMT3a 和DNMT3b。DNMT1 主要負(fù)責(zé)維持現(xiàn)有的甲基化模式，而DNMT3a 和DNMT3b 主要負(fù)責(zé)創(chuàng)建新的甲基化模式。這些酶將甲基從α-腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移到胞嘧啶或者鳥(niǎo)嘌呤殘基上，稱為DNA 啟動(dòng)子區(qū)域CpG 位點(diǎn)[20]。Fan 等[21]研究指出，連續(xù)3 d 給予出生7 d 的大鼠，3%七氟烷麻醉，可造成其大腦廣泛的DNA 甲基化增加，而給予DNMTs 阻滯劑5-AZA可以緩解全身麻醉所造成的遠(yuǎn)期認(rèn)知損傷。

1.5 能量不足

當(dāng)身體能量不足時(shí)，大腦中Na+-K+-ATP 酶的活性顯著降低。通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈉離子的濃度，它阻止了從星形膠質(zhì)細(xì)胞到神經(jīng)細(xì)胞的能量傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的脆弱性，使大腦容易受到外部刺激[22]。Yu 等[14]研究指出，P6 小鼠大腦內(nèi)ATP 及線粒體活性明顯低于P60 小鼠，本身存在能量不足。而不充足的能量?jī)?chǔ)備，在3%七氟烷多次麻醉刺激下可能通過(guò)上調(diào)Nuak1-Tau 信號(hào)通路造成遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙。

2 相關(guān)腦保護(hù)措施

全身麻醉是嬰幼兒臨床醫(yī)療中最常使用的麻醉方法，麻醉和手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致嬰兒大腦發(fā)育中的認(rèn)知障礙和長(zhǎng)期學(xué)習(xí)障礙。因此，尋求有效的腦保護(hù)措施具有重要的臨床價(jià)值和社會(huì)意義。

2.1 維生素K2

在人體中，維生素K2主要用于治療維生素K 缺乏引起的出血[23]。近來(lái)，相關(guān)文獻(xiàn)證明，維生素K2相關(guān)激酶可在大腦中高表達(dá)，并可通過(guò)P38MAP 激酶途徑保護(hù)神經(jīng)元，同時(shí)，維生素K2在神經(jīng)元分化中也起到?jīng)Q定作用[24]。

2.2 輔酶Q10

輔酶Q10 是一種內(nèi)源性脂溶性抗氧化劑，主要存在于線粒體膜上。作為一種線粒體能量?jī)?chǔ)存劑，具有能量轉(zhuǎn)換、抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用[25]。Yang 等[17]通過(guò)體內(nèi)體外研究顯示，輔酶Q10 可以通過(guò)改善大腦氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制海馬神經(jīng)元ApoE 及磷酸化Tau蛋白表達(dá)，從而減輕七氟烷多次麻醉所致幼年小鼠（P6）遠(yuǎn)期認(rèn)知功能損傷。

2.3 豐富環(huán)境（enriched environment，EE）

EE 是一種生活條件，通過(guò)提供結(jié)構(gòu)化和刺激性的環(huán)境，促進(jìn)感官、認(rèn)知和行為能力的提高。指出它對(duì)改善腦損傷小鼠模型的認(rèn)知功能和修復(fù)腦損傷具有重要作用[26]。Ji 等[27]研究證實(shí)，將小鼠從出生后第8 天到第90 天，2 h/d 放到EE，可以明顯降低3%七氟烷多次麻醉所造成的遠(yuǎn)期認(rèn)知功能損傷，其機(jī)制可能與減少神經(jīng)元凋亡有關(guān)。

2.4 圍手術(shù)期管理

2.4.1 血壓 6 個(gè)月以下嬰兒的平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）最大允許下降率為20%，而大齡嬰兒和兒童為40%[28]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受相同麻醉的6 個(gè)月以下嬰兒中，當(dāng)MAP＜35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)，腦血流量和腦氧合都減少[29]。圍手術(shù)期對(duì)于6 個(gè)月以下的嬰兒，應(yīng)保持MAP≥35 mmHg；大齡嬰兒和兒童的MAP 最大下降率則不應(yīng)超過(guò)40%。

2.4.2 血糖 由于新生兒的能量需求每體重比成人高6 倍，因此可能有術(shù)中低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[30]。長(zhǎng)期輕度（血糖水平47～70 mg/dl）到中度（血糖水平35～47 mg/dl）低血糖與長(zhǎng)期神經(jīng)認(rèn)知有關(guān)。在5 d 或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)血糖水平＜47 mg/dl 的嬰兒腦癱發(fā)病率為正常嬰兒的3.5 倍[31]。圍手術(shù)期嬰幼兒血糖保持≥70 mg/dl。

2.4.3 體溫 一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[32]，將室溫提高到29.4℃，使用加溫裝置，可將嬰兒抵達(dá)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房時(shí)發(fā)生體溫過(guò)低的風(fēng)險(xiǎn)降低近4 倍。另一項(xiàng)試驗(yàn)中患有缺氧缺血性腦病的足月新生兒在體溫過(guò)高下的神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果比體溫正常的嬰兒差[33]。圍手術(shù)期適當(dāng)?shù)捏w溫管理有助于減輕全身麻醉造成的發(fā)育期大腦損傷。

3 展望

3 歲以下的嬰幼兒多次或長(zhǎng)時(shí)程暴露于全身麻醉可能造成其發(fā)育大腦的神經(jīng)損傷，并影響其日后的學(xué)習(xí)認(rèn)知能力，探討麻醉劑對(duì)發(fā)育期腦損傷的可能機(jī)制，尋找可能的腦保護(hù)措施，具有重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值。通過(guò)對(duì)全身麻醉藥物神經(jīng)毒性的深入研究與探索，為預(yù)防和治療麻醉藥致發(fā)育大腦的相關(guān)認(rèn)知損傷提供新的思路，為臨床上問(wèn)題的解決提供新的靶點(diǎn)，具有重要的社會(huì)價(jià)值。