吉蓉 壽錫凌

(1.西安醫(yī)學院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫(yī)院心血管內科，陜西 西安710068)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是臨床上常見的慢性疾病，大量研究已證實炎癥與冠心病密切相關。但抗炎藥物的研發(fā)舉步維艱，至今無一款能明確適用于冠心病患者的抗炎藥物問世。近期研究表明秋水仙堿可通過獨特的抗炎途徑降低冠心病患者不良心血管事件的發(fā)生率，因此，有必要對秋水仙堿在冠心病中的作用機制做進一步探討。

1 抗炎藥物的研究進展

既往的研究表明炎癥參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預后[1]，抗炎治療逐漸成為冠心病防治的新靶點。非甾體類抗炎藥增加心肌梗死的風險[2]，而皮質類固醇被發(fā)現無效甚至增加心臟破裂的風險[3]。甲氨蝶呤不僅不能降低冠心病患者的心血管事件風險，還會導致感染等風險增加[4]，作為新藥的白介素(IL)-1β單克隆抗體canakinumab雖然被證明能降低心肌梗死后心血管事件的發(fā)生率，但其高昂的價格和可能導致感染增加的特點限制了其廣泛應用[5]。MCC950，一種富含亮氨酸重復序列和含吡咯結構域3的核苷酸結合結構域(NLRP3炎性小體)抑制劑，在動物實驗中被證明可減少心肌梗死面積并保護心臟功能[6]，但尚未在人群中開展試驗，此外，他汀類藥物也被發(fā)現有一定的抗炎作用[7]，但機制尚不清楚。由此可見，上述藥物目前都無法用于冠心病的抗炎治療，而秋水仙堿價格低廉，副作用少，臨床應用經驗豐富，患者耐受性好，是目前最有希望應用于冠心病的抗炎藥物。

2 秋水仙堿的作用機制

秋水仙堿主要通過以下幾個方面發(fā)揮作用：(1)通過與中性粒細胞的微管蛋白結合來影響細胞膜的功能，從而抑制中性粒細胞的趨化、黏附、吞噬和變性能力，在慢性冠狀動脈疾病患者中可觀察到中性粒細胞活性被秋水仙堿抑制[8]；(2)抑制L選擇素在中性粒細胞的表達，損害了中性粒細胞的遷移能力；(3)抑制E選擇素在內皮的表達，減少炎癥細胞對內皮的黏附；(4)抑制磷脂酶A2，減少單核細胞和中性粒細胞釋放前列腺素和白三烯；(5)NLRP3炎性小體可促進IL-1β和IL-18的成熟和分泌，秋水仙堿可從四個方面阻斷NLRP3炎性小體的活性[9]:①抑制MEFV基因的表達，阻止NLRP3炎性小體的合成；②通過與微管蛋白結合抑制炎性小體的功能共定位；③直接阻斷胱天蛋白酶-1的表達；④抑制P2X7介導的孔隙形成，影響NLRP3炎性小體的激活；(6)通過與血小板微管蛋白結合影響血小板的活化和聚集，秋水仙堿對體內外純血小板聚集無影響，而對中性粒細胞-血小板和單核細胞-血小板聚集產生影響[10]。此外，秋水仙堿還可能通過降低微小核糖核酸水平，減輕急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的炎癥反應[11]。

其中，秋水仙堿通過NLRP3炎性小體發(fā)揮抗炎作用仍有爭議，有學者發(fā)現NLRP3蛋白可能在急性心肌梗死中不起作用，因為其在心臟的表達水平較低[12]，另一方面，也有學者提出秋水仙堿不一定能激活NLRP3炎性小體[13]。因此，秋水仙堿的作用機制值得進一步研究，為今后的大型臨床研究提供基礎證據。

3 秋水仙堿在冠心病中的臨床研究

3.1 秋水仙堿與慢性冠狀動脈疾病

既往針對痛風患者的研究表明，與不服用秋水仙堿的患者相比，服用秋水仙堿的痛風患者的心肌梗死發(fā)生率明顯降低[14]。這似乎從側面表明秋水仙堿治療冠心病的潛力。Fiolet等[15]觀察到秋水仙堿降低了慢性冠狀動脈疾病患者的IL-6(從2.51 ng/L降至2.22 ng/L，P=0.04))和超敏C反應蛋白(hs-CRP)(從4.40 mg/L降至2.33 mg/L，P<0.01)水平。一項納入64例接受了阿司匹林和他汀類藥物治療且hs-CRP>2 mg/L的穩(wěn)定性冠心病患者的試驗表明，服用秋水仙堿(0.5 mg/次，2次/d)在4周內顯著降低了hs-CRP水平[基線hs-CRP水平從(4.58±2.05)mg/L降至(1.78±1.38)mg/L，P<0.001][16]。隨之而來的LoDoCo試驗證明小劑量秋水仙堿(0.5 mg/d)對穩(wěn)定性冠心病的二級預防安全且有效[17]。進一步的LoDoCo2研究結果顯示：與安慰劑組相比，秋水仙堿組(0.5 mg/d)的心血管風險降低31%(HR=0.69，95%CI0.57～0.83，P<0.05)[18]。近期的薈萃分析也表明，秋水仙堿降低了冠心病患者不良心血管事件的風險[19-20]。

3.2 秋水仙堿與ACS

有證據表明，在ACS的早期階段，炎癥加劇，不良心血管事件的風險增加[21]。Vaidya等[22]發(fā)現秋水仙堿可穩(wěn)定ACS患者動脈粥樣硬化斑塊。Deftereos等[23]提出在心肌梗死發(fā)生后的短時間內使用秋水仙堿可減少心肌梗死面積。COLCOT試驗證實小劑量秋水仙堿(0.5 mg/d)可顯著降低心肌梗死患者30 d內的缺血性心血管事件風險(HR=0.77，95%CI0.61～0.96，P=0.02)[24]。除了在心肌梗死后的早期階段減少心肌梗死面積，秋水仙堿還對心臟血流動力學產生長期和潛在的積極作用。研究表明，在急性心肌梗死后應用秋水仙堿，8周后超聲心動圖顯示心輸出量增加[25]。此外，在左前降支冠狀動脈永久閉塞后，秋水仙堿改善了心肌梗死恢復期的不良心室重塑，抑制了心力衰竭的發(fā)展[26]。秋水仙堿還可能具有改善ACS患者血管內皮功能的作用[27]。

3.3 秋水仙堿與經皮冠狀動脈介入治療

研究發(fā)現經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后的殘余炎癥風險與主要不良心血管事件風險增加相關(HR=2.10，95%CI1.45～3.02，P<0.001)[28]。Martínez等[29]證明，在心導管插入術前口服秋水仙堿可顯著抑制ACS患者局部心臟炎癥細胞因子(IL-1β、IL-18和IL-6)的產生。Shah等[30]將400例接受PCI的患者隨機分配到1.8 mg秋水仙堿組(PCI前1～2 h 1.2 mg，1 h后0.6 mg)或安慰劑組。結果顯示秋水仙堿治療降低了hs-CRP和IL-6水平，但并未降低PCI相關心肌損傷的風險。PCI后炎癥生物標志物升高與支架內再狹窄風險增加相關。由于秋水仙堿具有抗炎特性，它可能具有預防PCI后再狹窄的作用。雖然1992年發(fā)表的研究首次發(fā)現秋水仙堿不能降低PCI后再狹窄的發(fā)生風險[31]，但2013年的一項研究表明秋水仙堿可降低糖尿病患者的支架內再狹窄率(P=0.002)[32]。因此，秋水仙堿是否能影響PCI患者的預后還需進一步探討。

4 爭議與展望

盡管諸多研究表明秋水仙堿在冠心病的防治中有廣闊的應用前景，但現今的臨床應用中仍存在不少爭議，值得臨床工作者謹慎對待。

4.1 安全性

COPS試驗表明秋水仙堿組的總死亡率(8 vs 1，P=0.017)與非心血管疾病死亡率(5 vs 0，P=0.024)均高于安慰劑組[33]，但其樣本量較小，需進行更大樣本量的研究后繼續(xù)探討是否存在因果關系。最近的一項meta分析顯示，秋水仙堿會增加腹瀉和胃腸道不良事件的發(fā)生率，但不會增加感染的發(fā)生率[34]。此外，秋水仙堿還可能由于其潛在的抗血小板作用而增加出血的風險[35]。在接受秋水仙堿長期治療的家族性地中海熱患者中，秋水仙堿引起的可逆的白細胞減少癥發(fā)生率為10.8%[36]。因此，建議對長期接受秋水仙堿治療的患者進行血細胞計數和凝血功能的監(jiān)測。

4.2 藥物相互作用

除不良反應外，另一個阻礙秋水仙堿廣泛應用的因素可能是潛在的藥物間相互作用，其中被廣泛報道的是秋水仙堿與他汀類藥物間的相互作用。Baker等[37]觀察到同時使用他汀類藥物和秋水仙堿的患者橫紋肌溶解的風險增加，但也有研究者發(fā)現秋水仙堿與他汀類藥物聯合使用在短期內具有協(xié)同降脂作用[38]，所以，藥物間相互作用并不總是有害的。此外，秋水仙堿與鈣通道阻滯劑和替格瑞洛等合用時會增加血藥濃度，進而增加不良反應發(fā)生率。因此，為避免此類現象的發(fā)生，建議秋水仙堿與這類藥物合用時監(jiān)測肌酸激酶，并適時調整藥物劑量。

4.3 有效性

在秋水仙堿有效性問題上也有不一致的觀點。有研究顯示秋水仙堿不能降低心肌梗死后C反應蛋白水平[39]。2020年公布的COPS臨床試驗的結果顯示，在標準藥物治療中加入秋水仙堿不會顯著影響ACS患者12個月時的心血管結局(P=0.09)，并且與較高的死亡率相關(P=0.017)[33]。Hemkens等[40]提出秋水仙堿對冠心病患者全因死亡率無影響。McKnight等[41]認為如果秋水仙堿在PCI后給藥超過30 d，可能會減少ACS患者的主要不良心血管事件，而如果僅在PCI前給藥，則似乎無效。由于目前已發(fā)表的研究隨訪時間不長，入組人數有限，以后還需進行更多的大型臨床研究來證明其有效性。

4.4 展望

從目前的研究結果來看，秋水仙堿有極大的潛力成為冠心病防治的新基石，但現有研究仍有不足：(1)目前的研究未探討秋水仙堿不同劑量之間的差異性；(2)未劃分年齡組來探討其最佳適用人群；(3)秋水仙堿在冠心病一級預防中的適用性也值得進一步研究。此外，國內也可開展相關研究來排除種族差異?？偟膩碚f，秋水仙堿在冠心病中的研究仍處于初步階段，未來仍需包含更大樣本量及更長隨訪時間的大型研究去探索秋水仙堿在冠心病中的臨床應用價值，從而為冠心病的防治提供新療法。