王瀅瑩 秦儉 程麗芳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

肥胖是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，會(huì)增加包括高血壓、冠心病和心房顫動(dòng)在內(nèi)的大部分心血管疾病的發(fā)病率[1]。肥胖不僅會(huì)導(dǎo)致血脂異常及胰島素抵抗，也會(huì)造成有害的血流動(dòng)力學(xué)及心血管形態(tài)的改變。然而，自Horwich等[2]對(duì)1 031例心力衰竭(心衰)患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)升高的患者有著更高的生存率以來，許多研究結(jié)果都顯示出肥胖悖論，即已確診心血管疾病的肥胖患者與患相同心血管疾病的正常體重和消瘦患者相比，前者臨床預(yù)后更好。在非心血管疾病的個(gè)體中，BMI與死亡率的相關(guān)性呈J型或U型曲線，其中關(guān)聯(lián)最低死亡率的最優(yōu)BMI為20～25 kg/m2，而在冠心病患者中，關(guān)聯(lián)最低死亡率的BMI則為25～30 kg/m2[3]。早期肥胖悖論研究主要集中在心衰與冠心病，但最近的數(shù)據(jù)表明肥胖悖論還涉及其他心血管疾病，如高血壓、心房顫動(dòng)、肺動(dòng)脈高壓和先天性心臟病[4-7]。此外，對(duì)于行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的患者，較高的BMI意味著較高的生存率[8]，提示肥胖悖論可能在冠狀動(dòng)脈手術(shù)中亦存在。

目前關(guān)于肥胖悖論的機(jī)制以及它是否代表一種有效的現(xiàn)象，仍存在大量爭論。本綜述回顧了心血管疾病肥胖悖論的假定機(jī)制和最新證據(jù)，旨在整理支持和反對(duì)肥胖悖論的依據(jù)，以及觀察性研究中可能存在的混雜因素和偏見。

1 心血管疾病肥胖悖論可能的機(jī)制

1.1 更強(qiáng)的抗炎癥反應(yīng)

脂肪組織產(chǎn)生的可溶性腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)受體與BMI呈正相關(guān)，TNF-α受體可降低血液中的TNF-α水平，TNF-α可引起心肌損傷且其含量與心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。其次，肥胖的患者有較高的脂蛋白水平，而脂蛋白也可中和晚期心衰患者血液中的炎癥內(nèi)毒素[9]。因此較高的BMI意味著患者有更多的抗炎癥因子，肥胖患者可能受益于抗炎癥因子的保護(hù)作用。Mehra等[10]對(duì)心衰患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)BMI與腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)呈負(fù)相關(guān)，一方面可解釋肥胖和超重患者在相對(duì)較輕的心衰階段即已出現(xiàn)臨床癥狀，另一方面有證據(jù)表明BNP的減少可提高內(nèi)毒素和炎性細(xì)胞因子的保護(hù)作用，并提高營養(yǎng)和代謝儲(chǔ)備[11]。

1.2 失衡的神經(jīng)體液機(jī)制

Weber等[12]認(rèn)為肥胖型高血壓與瘦型高血壓有不同的特性，瘦型高血壓患者的血漿腎上腺素濃度和血漿腎素活性明顯增加，短期神經(jīng)激素的激活可使心輸出量增加，但持續(xù)的激活會(huì)使心臟長時(shí)間負(fù)荷過重，從而導(dǎo)致心臟重構(gòu)；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活還可引起血管收縮，導(dǎo)致組織灌注減少和細(xì)胞缺氧，抑制肌肉組織合成代謝[13]。Okoshi等[14]發(fā)現(xiàn)瘦型高血壓患者站立時(shí)血漿去甲腎上腺素的濃度增加幅度更大，提示肥胖患者的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)反應(yīng)減弱，可能導(dǎo)致更好的預(yù)后。肥胖可能通過增強(qiáng)腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)從而增加了腎臟對(duì)鈉的重吸收[15]，對(duì)于肥胖型高血壓，利尿劑氯噻酮是最有效的降低死亡率的治療，而利尿劑不能減少瘦型高血壓的臨床終點(diǎn)，但目前缺乏與生存率直接相關(guān)的研究資料。此外，肥胖患者較低的BNP水平可能提示肥胖患者在維持較高血壓的同時(shí)對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的反應(yīng)減弱，不僅保護(hù)了腎臟功能，而且使患者能耐受更高劑量的心血管保護(hù)劑，比如β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑以及血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑[16]。綜上所述，肥胖可能通過對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的抑制作用而提高生存率。

1.3 更早的藥物治療

肥胖患者由于心輸出量和心肌需求增加和/或高血壓，會(huì)出現(xiàn)更重的心功能受損以及生活質(zhì)量下降從而出現(xiàn)較早的臨床癥狀，不僅意味著患者發(fā)病時(shí)更年輕，也意味著更早地接受治療[17]。此外，較胖的患者可能因肥胖而具有較高的血壓，從而對(duì)心臟保護(hù)藥物如β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的耐受性較好。目前的研究中，BMI 較高的患者比 BMI較低的患者發(fā)生收縮功能不全性心衰的可能性更小，因此，較高的BMI可能是較輕的心衰嚴(yán)重程度和較低的死亡風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志[18]。

1.4 更多的干細(xì)胞修復(fù)受損心肌

輕度的慢性炎癥是肥胖的特征之一，可刺激骨髓增生并引起輕度白細(xì)胞增多。造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞持續(xù)地從骨髓釋放到外周血液，這個(gè)過程不僅維持了正常的造血功能，還有助于保持組織穩(wěn)定，包括心血管的修復(fù)[19]。Mehta等[20]的研究表明肥胖的冠心病患者外周血高水平的循環(huán)祖細(xì)胞反映了患者的內(nèi)源性血管再生能力更好，亦為肥胖悖論提供了可能的依據(jù)。

1.5 更少的惡病質(zhì)

許多慢性心衰的患者合并消耗性代謝綜合征，即心源性惡病質(zhì)，2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)將其定義為：慢性心衰患者在至少6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)非意愿性且非水腫性體重減輕≥6%總體重[21]。Anker等[22]發(fā)現(xiàn)慢性心衰晚期患者體重減輕6%會(huì)增加2倍以上的死亡風(fēng)險(xiǎn)。惡病質(zhì)不僅與年齡和功能狀態(tài)無關(guān)，而且與生存研究中最常使用的射血分?jǐn)?shù)和峰值耗氧量無關(guān)[23]，故心源性惡病質(zhì)是影響患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。體重過輕或正常體重的心衰患者可能無足夠的代謝儲(chǔ)備，從而難以應(yīng)對(duì)因心衰急性加重導(dǎo)致的分解代謝應(yīng)激增加，所以超重或肥胖可能滿足了心衰患者維持分解代謝的需求[24]。BMI的增加可能意味著患者承受更少惡病質(zhì)帶來的影響。

1.6 肥胖的不同類型

有些肥胖患者并無高血壓、血脂異常及血糖代謝異常等心血管疾病高危因素及其他疾病，稱為“代謝正常型肥胖(metabolically healthy obese，MHO)”[25]。同時(shí)，MHO的患者有較少的內(nèi)臟脂肪和低胰島素抵抗[26]。Ortega等[27]的研究表明，MHO組的全因死亡率和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)與正常體重的受試者相似，與非MHO(代謝異常型肥胖)個(gè)體相比，MHO個(gè)體的健康狀況顯著提高。

2 心血管疾病患者肥胖悖論遭受質(zhì)疑的可能因素

2.1 臨床試驗(yàn)的固有局限性

觀察到的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)可能受到臨床研究固有的一些局限性影響，并不能支持因果關(guān)系。反向因果可能會(huì)削弱真正的關(guān)聯(lián)，是流行病學(xué)研究中分析肥胖-死亡關(guān)聯(lián)的主要挑戰(zhàn)之一。如果體重減輕發(fā)生在BMI測量之前，或有其他低體重決定因素(如慢性病和營養(yǎng)不良等)造成的混淆，均會(huì)影響B(tài)MI與死亡率的相關(guān)性分析，可能導(dǎo)致高估“健康”體重人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)，從而使肥胖人群看起來受到保護(hù)[28]，同樣，臨床前或未確診的狀況造成的殘留混雜可能會(huì)減輕肥胖對(duì)死亡率的影響。此外，部分死亡率與BMI關(guān)系的薈萃分析排除了一些高質(zhì)量的前瞻性研究，因?yàn)槠湮词褂脴?biāo)準(zhǔn)的BMI類別(即BMI 18.5～24.9 kg/m2為正常體重，BMI 25～29.9 kg/m2為超重，BMI≥30 kg/m2為肥胖)。另外，近乎所有患者均使用單個(gè)體重值作為暴露變量，并假設(shè)患者在整個(gè)隨訪過程中將繼續(xù)保持相同的體重，因此，一些肥胖悖論反對(duì)者認(rèn)為，除非這種悖論不僅是統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，而且具有生物學(xué)依據(jù)，否則這類悖論僅是假象[29]。

2.2 吸煙混雜

吸煙是重要的混雜因素，可能掩蓋超重或肥胖的真實(shí)影響。吸煙者的體重往往輕于不吸煙者，但死亡率卻高得多，而超重或肥胖癥者比正常體重者吸煙的可能性小，當(dāng)個(gè)體患有吸煙和肥胖均為危險(xiǎn)因素的疾病時(shí)，這種負(fù)相關(guān)關(guān)系會(huì)變得更強(qiáng)[30]。在疾病狀態(tài)下，吸煙與肥胖之間更強(qiáng)的負(fù)相關(guān)反而增加了殘留混雜的風(fēng)險(xiǎn)，從而使與肥胖相關(guān)的估計(jì)死亡風(fēng)險(xiǎn)下降。部分研究在未確定吸煙為關(guān)鍵作用的情況下，假設(shè)存在未觀察到的危險(xiǎn)因素在疾病狀態(tài)下與肥胖發(fā)生沖突，增加了該狀態(tài)下非肥胖癥的相對(duì)死亡率[31]。盡管對(duì)吸煙的調(diào)整可減少混淆的影響，但由于吸煙持續(xù)時(shí)間和吸入程度的復(fù)雜變化，通常對(duì)吸煙狀況的統(tǒng)計(jì)調(diào)整不足，在這種情況下會(huì)夸大變量對(duì)結(jié)果的影響。

2.3 樣本選擇的偏差

據(jù)2020年的統(tǒng)計(jì)，美國約有620萬人患有心衰，其中320萬以上為女性，女性死亡率為54.2%，遠(yuǎn)高于男性的45.8%[32]，而女性可能僅占了肥胖悖論研究人口的13%，甚至有些研究并未公布性別[33]。同時(shí)，肥胖與全因死亡率之間的相關(guān)性隨年齡的增長而減弱，這個(gè)關(guān)聯(lián)隨年齡到70歲中期～80歲初而大大減弱或消失[34]。存活至老年的超重和肥胖個(gè)體可能具有保護(hù)自己免受超重或肥胖不利影響的特征，這就是所謂的“生存效應(yīng)”。此外，無論肥胖與否，年齡越大剩余壽命越短，由于大多數(shù)與肥胖相關(guān)的后果都需數(shù)年的時(shí)間才能顯現(xiàn)，那些老年的肥胖者可能會(huì)在肥胖的不良影響出現(xiàn)之前已死于其他疾病[35]。使用人口代表性數(shù)據(jù)調(diào)整潛在選擇偏倚的統(tǒng)計(jì)方法，確實(shí)會(huì)導(dǎo)致肥胖悖論的消失以及肥胖與死亡率之間“預(yù)期”增加風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的重新出現(xiàn)。

2.4 BMI的局限性

脂肪的分布對(duì)心臟代謝的健康起著決定性作用，然而BMI本身作為肥胖程度的指標(biāo)，并未考慮人體脂肪分布或區(qū)分體重和脂肪[3]。對(duì)冠心病患者的研究表明，人皮下脂肪組織含有更大的脂肪細(xì)胞，表達(dá)更高水平的心臟保護(hù)性脂聯(lián)素[36]。此外，內(nèi)臟脂肪增加是中心性肥胖的標(biāo)志，與向心性左心室重塑及不利的血流動(dòng)力學(xué)獨(dú)立相關(guān)。有研究表明內(nèi)臟脂肪組織與多種心血管疾病危險(xiǎn)因素和糖尿病的發(fā)展相關(guān)，而儲(chǔ)存在臀部區(qū)域的脂肪可能對(duì)預(yù)防心血管疾病起保護(hù)作用[37]。譬如，腰圍及腰臀比為腹型肥胖的指標(biāo)，二者均與冠心病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)呈線性獨(dú)立相關(guān)，對(duì)預(yù)后的預(yù)測價(jià)值超過BMI[38]。目前已證實(shí)BMI與體脂之間的相關(guān)性欠佳，尤其是在冠心病患者中，一些BMI高且無向心性肥胖的冠心病患者可能保留了肌肉而不是增加了脂肪，而對(duì)艾滋病、尿毒癥和腫瘤等其他慢性消耗疾病的肥胖悖論的研究顯示，肌肉增加和體重減輕的不一致組合似乎比體重增加并伴有肌肉量減少帶來更高的生存益處[39]。因?yàn)锽MI是反映人體脂肪的間接指標(biāo)，因而使用該不正確的肥胖指標(biāo)導(dǎo)致的肥胖悖論是人為的。

2.5 心肺適應(yīng)性

Dziura等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，體弱老年人進(jìn)行中等強(qiáng)度的體育鍛煉可減慢衰老和疾病造成的體重下降速度。McAuley等[41]的研究再次證明了使用BMI時(shí)的肥胖悖論，但在調(diào)整了心肺適應(yīng)性之后，這些關(guān)聯(lián)不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，支持低心肺適應(yīng)性可能在肥胖悖論中起作用。盡管肥胖對(duì)死亡率有好處，但有意識(shí)的減肥仍可起到保護(hù)作用。de Schutter等[42]在529例連續(xù)發(fā)生重大冠心病事件后接受心臟康復(fù)治療的連續(xù)受試者中發(fā)現(xiàn)，在減重較多的超重或肥胖個(gè)體中，代謝狀況、運(yùn)動(dòng)能力和死亡率的趨勢明顯改善。

3 總結(jié)

除肥胖悖論外，心血管疾病的其他危險(xiǎn)因素也存在類似的悖論，如血脂悖論，即甘油三酯的水平與冠心病的死亡率呈負(fù)相關(guān)[43]；如基因悖論，即具有心血管疾病家族史的冠心病患者在冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后有較好的長期預(yù)后[44]。盡管這些悖論得到了許多研究結(jié)果的支持，但目前對(duì)這種生存益處缺乏更全面的了解，缺乏專門針對(duì)這些悖論的機(jī)制而設(shè)計(jì)的大樣本前瞻性研究，故需對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步研究。