白斯特 潘建華 蔡夢珊 姜馨

(1.西安醫(yī)學院，陜西 西安710068；2.陜西省康復醫(yī)院影像科，陜西 西安710065；3.陜西省人民醫(yī)院心血管內科，陜西 西安710068)

《全球疾病負擔研究2019》顯示，缺血性心臟病是導致全球疾病負擔增加的首要原因[1]。近年來，炎癥細胞因子作為冠狀動脈性心臟病(冠心病)新的危險因素被人們所認識[2]。急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病的嚴重類型，是不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕的結果[3]。動脈粥樣硬化不僅是由于動脈壁內脂質的積累，也是一種血管損傷引起的慢性炎癥性疾病[4]。炎癥細胞可分泌一種被稱為炎癥細胞因子的可溶性多肽類物質，其與斑塊破裂、急性血栓形成及血管閉塞密切相關[5]。白介素(interleukin，IL)-1家族作為炎癥細胞因子，在心血管疾病，尤其是在ACS中也發(fā)揮著至關重要的作用[6]?，F(xiàn)對IL-1家族參與ACS發(fā)生和發(fā)展的機制及治療現(xiàn)狀進行綜述。

1 IL-1家族概述

目前已被發(fā)現(xiàn)的IL-1家族有11個成員，分別為IL-1α、IL-1β、IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36受體拮抗劑(IL-36Ra)、IL-37和IL-38。多數(shù)IL-1家族細胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ為促炎細胞因子，而少數(shù)IL-1家族細胞因子如IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37和IL-38具有抗炎作用[7]。

2 IL-1家族各成員在ACS發(fā)生和發(fā)展過程中的機制及治療現(xiàn)狀

2.1 IL-1α和IL-1Ra

IL-1α在心肌細胞中強烈表達。心肌細胞壞死導致IL-1α和其他損傷相關模式分子的釋放，包括高遷移率族蛋白1、熱休克蛋白、肌球蛋白、透明質酸、纖維蛋白原、纖連蛋白和核酸。這些分子由鄰近的細胞，如浸潤的髓樣細胞和心肌成纖維細胞感知，使其分化為肌成纖維細胞。在這些細胞中，IL-1α通過激活不同的炎癥通路，以濃度依賴的方式誘導IL-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和IL-6等不同促炎細胞因子。通過感知IL-1α和其他損傷相關模式分子，肌成纖維細胞也能啟動組織修復和瘢痕形成[8]。動物模型表明，IL-1α和IL-1β與IL-1受體1(IL-1R1)的結合對缺血再灌注損傷和心肌重構有不利影響[9]。缺血后，缺乏IL-1α或IL-1β的小鼠表現(xiàn)出組織炎癥的減輕[10]，而缺乏IL-1Ra的小鼠表現(xiàn)出組織炎癥的加重[11]。此外，缺乏IL-1R1或過度表達IL-1Ra的動物表現(xiàn)出炎癥減輕、中性粒細胞浸潤減少和心肌梗死后心室擴大的減少[12]。一項動物研究表明，再灌注后立即給予抗IL-1α抗體治療可減少炎性小體的活化，減小梗死面積并保護心臟功能[13]。IL-1Ra是一種內源性IL-1拮抗劑，通過IL-1α或IL-1β阻斷IL-1受體的激活[14]。在人類中，有臨床證據(jù)表明IL-1抑制對缺血性心臟病有益。兩項納入了ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的隨機對照研究顯示，應用IL-1Ra阿那白滯素(anakinra)治療兩周的患者C反應蛋白顯著降低，新發(fā)心力衰竭和心力衰竭住院的發(fā)生率較低[15-16]。然而，另一項納入非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者的隨機安慰劑對照研究顯示，雖然在anakinra治療后炎癥標志物有所減少，但未能顯示對臨床預后的改善[17]。雖然目前研究表明應用anakinra治療可減輕心肌梗死后炎癥標志物水平，但其應用是否會增加感染及腫瘤發(fā)生的風險，仍需大量臨床研究證實。

2.2 IL-1β

IL-1β是一種誘導型細胞因子，主要由單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞產生[18]。與IL-1α不同，IL-1β前體不具有生物學活性，只有成熟的IL-1β具有生物學活性[19]。IL-1β主要在細胞外充當可溶性介質，作用于多種細胞和器官，包括血管內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞。IL-1β作用于細胞外，以增加白細胞黏附分子和血栓形成誘導物質的水平。在IL-1α或IL-1β相互誘導的情況下存在正反饋回路。IL-1R1轉導IL-1β信號通路。IL-1異二聚體受體復合物的形成導致IL-1β前體的產生，然后組裝完成的NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3)炎性小體導致胱天蛋白酶(caspase)-1的活化?；罨腸aspase-1在胞質或分泌溶酶體內加工IL-1β前體，引起IL-1β的產生和分泌[20-21]。IL-1受體2(IL-1R2)結合IL-1但不轉導信號，并充當IL-1β的吸收器，由于其抗炎特性而被稱為誘騙受體。高脂血癥患者由于單核細胞中IL-1R2的減少而加劇飽和脂肪酸的間接作用，可能會增加血管內皮細胞中黏附分子的表達和釋放，從而引發(fā)心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[22]。CANTOS試驗顯示，使用抗IL-1β抗體卡那單抗(canakinumab)治療，可防止既往有缺血事件和全身炎癥的患者復發(fā)心肌梗死[23]。但在使用canakinumab阻斷IL-1β后，仍存在與IL-18和IL-6大量殘留相關的炎癥風險[24]。CANTOS試驗證實了canakinumab對心肌梗死患者的獲益，為其臨床應用提供了證據(jù)，但如何在應用canakinumab的同時降低其他殘留炎癥細胞因子相關的炎癥風險有待進一步研究。

2.3 IL-18

IL-18與IL-1β相同，其前體均無活性，都需通過caspase-1加工成活性細胞因子。IL-18也是一種完整的膜蛋白，但需caspase-1的充分活化才能誘導γ干擾素。與IL-1β不同的是，健康人和動物幾乎所有細胞中都存在IL-18前體。IL-18的活性通過具有高親和力和天然存在的IL-18結合蛋白來平衡。在人類中，疾病嚴重程度的增加可能與IL-18和IL-18結合蛋白的失衡有關[25]。有研究表明，循環(huán)中IL-18濃度的增加與冠狀動脈疾病的風險增加有關，而且獨立于常規(guī)風險因素[24，26]。一項納入18 624例包括NSTEMI和STEMI患者的隨機對照試驗表明，患者發(fā)生急性事件后1個月內IL-18濃度升高，并且至少在6個月內保持相同水平。基線IL-18水平與心血管死亡率顯著相關，但在進一步使用生長分化因子-15和炎癥標志物等生物標志物進行調整后，發(fā)現(xiàn)IL-18水平與心血管死亡率的相關性減弱[27]。關于降低IL-18的水平對ACS患者是否獲益仍需繼續(xù)探索。

2.4 IL-33

IL-33前體與IL-18前體和IL-1β前體不同，caspase-1可使IL-33前體失活。IL-33的主要功能是使炎癥反應向輔助性T細胞2型應答轉移，從而減少輔助性T細胞1型，有利于炎癥的緩解[28]。IL-33在穩(wěn)態(tài)和炎癥時均在內皮細胞、上皮細胞和成纖維細胞樣細胞中大量表達[29]。它既可在細胞核內作為核因子發(fā)揮作用，也可被損傷或壞死的細胞釋放到細胞外作為細胞因子發(fā)揮作用[30]。當細胞或組織受損時它會發(fā)出警報信號，以警報免疫細胞表達生長刺激表達基因2蛋白(ST2)受體[29]。目前IL-33在心血管疾病中的作用尚存在爭議[31]。一項動物研究表明，IL-33可能通過誘導IL-5和氧化型低密度脂蛋白抗體在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起保護作用[32]。另一項動物研究認為內源性產生的IL-33及其受體ST2的缺乏不會影響載脂蛋白E缺乏小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)展[33]。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者IL-33水平的降低與疾病的嚴重程度相關，IL-33可能是冠心病嚴重程度的標志物[34]。另一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL-33在冠狀動脈疾病患者中的表達明顯高于ACS患者，尤其是在急性心肌梗死患者，提示IL-33在冠心病患者中對ACS的進展具有保護作用[35]。然而，也有研究表明，雖然IL-33與STEMI患者的死亡率相關，但該指標與NSTEMI或穩(wěn)定型心絞痛患者的死亡率無關[36]。目前對IL-33在ACS患者中的作用尚未達成共識，仍需大樣本的隨機對照研究加以證實。

2.5 IL-36和IL-36Ra

IL-36包括三種激動劑，分別為IL-36α、IL-36β和IL-36γ，他們通過IL-36R和IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)介導細胞內信號轉導。IL-36的促炎作用可被IL-36Ra與IL-36的受體相關蛋白類型2的競爭性結合所抑制，從而阻斷了IL-1RAcP的募集[7，37]。僅一項動物研究表明，IL-36受體拮抗劑基因(IL-36RN)通過調節(jié)NLRP3炎性小體的活動發(fā)揮動脈粥樣硬化保護功能[38]。關于IL-36和IL-36Ra在人類心血管疾病中的作用還有待進一步研究。

2.6 IL-37

IL-37與IL-18相似，IL-37前體需經(jīng)過caspase-1的裂解才能成為成熟的IL-37。成熟的IL-37可作為活性細胞因子在細胞內和細胞外途徑發(fā)揮抗炎作用，其抗炎作用可通過抑制促炎細胞因子(TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8等)的表達和NLRP3炎性小體的活性來實現(xiàn)[39]。一項最近的研究選用冠心病患者和健康對照者的外周血單個核細胞體外培養(yǎng)，結果顯示冠心病患者外周血單個核細胞中IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α和IL-37水平更高。在使用重組IL-37蛋白刺激后，冠心病患者外周血單個核細胞中IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α水平顯著降低，提示IL-37可能發(fā)揮著抗炎保護作用[40]。最近另一項選用動脈粥樣硬化和ACS患者白細胞的試驗表明，IL-37在動脈粥樣硬化過程中介導的抗炎作用可能與增強調節(jié)性T細胞的豐度和抗炎細胞因子的產生有關[41]。IL-37的抗炎作用能否用于人類心血管疾病的治療，還需進一步臨床研究的支持。

2.7 IL-38

IL-38與IL-36Ra和IL-1Ra具有高度相似性，可結合其受體而發(fā)揮抗炎作用。盡管缺乏信號肽，IL-38可從多種細胞類型中釋放出來，但其成熟過程仍不清楚。Zhong等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者外周血單核細胞中IL-38的表達高于對照組，而且其水平與C反應蛋白、血清肌鈣蛋白I和N末端腦鈉肽前體呈正相關，但與左室射血分數(shù)呈負相關。最近該研究團隊發(fā)現(xiàn)，在小鼠心肌梗死模型中，高表達的IL-38主要來源于心肌梗死后有炎癥的心肌細胞和巨噬細胞。IL-38對心臟的保護作用主要通過對心肌細胞凋亡、心肌纖維化和炎癥反應的抑制作用來實現(xiàn)[43]。IL-38在人類中的作用尚不明確，需進一步研究證實。

3 小結與展望

IL-1家族作為一類重要的炎癥細胞因子，在ACS中的作用得到了學術界廣泛的關注，甚至部分家族成員的作用已得到大規(guī)模臨床研究的證實，但還有一些成員的作用機制尚未達成共識。IL-1Ra anakinra和抗IL-1β抗體canakinumab在ACS患者中的應用取得了初步的效果，那么是否可通過拮抗IL-1家族中其他促炎細胞因子的作用或通過人為途徑增加IL-1家族中抗炎細胞因子的水平使ACS患者獲益，仍需進一步探索。