周子樹(shù) 孫星亮

·臨床研究·

阿爾茨海默癥患者經(jīng)尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療后認(rèn)知功能及氧化應(yīng)激、炎性因子水平分析

周子樹(shù)*孫星亮

（魯山縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 平頂山 467300）

探討尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊在阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）中應(yīng)用。選取我院82例AD患者，隨機(jī)數(shù)字表法分組，各41例。對(duì)照組采取尼莫地平，實(shí)驗(yàn)組采取尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊。統(tǒng)計(jì)兩組療效相關(guān)指標(biāo)。治療2個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療2個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）水平低于對(duì)照組，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊應(yīng)用于AD患者，可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎性因子水平，改善認(rèn)知功能，且安全性較高。

阿爾茨海默癥；尼莫地平；鹽酸多奈哌齊；氧化應(yīng)激；炎性因子

調(diào)查顯示，我國(guó)目前約有600～800萬(wàn)阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）患者，女性多于男性[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AD在65歲以上老年人群中發(fā)病率為3%～7%，同時(shí)年齡平均每增加6.1歲，其發(fā)病率升高1倍，85歲以后發(fā)病率達(dá)20%～30%[2]。西醫(yī)藥物是治療AD的有效手段，如尼莫地平，在改善記憶能力、恢復(fù)智力水平方面效果確切，鹽酸多奈哌齊可抑制乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿活性，增加乙酰膽堿濃度，提高認(rèn)知。另有研究指出，氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)可相互作用促進(jìn)AD發(fā)生發(fā)展，并明確認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重者，其氧化應(yīng)激指標(biāo)及炎性因子水平更高，若未積極治療，可加快細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，加劇病情進(jìn)展[3]。因此，本研究統(tǒng)計(jì)82例AD患者治療前后認(rèn)知功能、氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎性因子水平變化，以期為尼莫地平及鹽酸多奈哌齊聯(lián)合治療AD提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年4月至2020年4月我院收治的82例AD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)病學(xué)》AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：伴短期或長(zhǎng)期記憶、判斷力、抽象思維損傷，結(jié)合腦影像學(xué)（CT、MRI）檢查確診；病程≥6個(gè)月；患者家屬知曉本研究，并自愿簽署知情同意書(shū)；排除標(biāo)準(zhǔn)：其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；研究藥物不耐受；其他原因引起的認(rèn)知功能障礙；重要臟器器質(zhì)性病變；臨床資料缺失，且依從性低下。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各41例。實(shí)驗(yàn)組患者男18例，女23例；年齡45～85歲，平均65.01±7.69歲；病程7～20個(gè)月，平均13.31±2.26個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)18～26 kg·m-2，平均22.03±0.52 kg·m-2；文化程度：小學(xué)17例，初中14例，高中及以上10例；臨床表現(xiàn)：認(rèn)知功能減退24例，非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀26例，記憶力受損20例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5例，糖尿病10例，冠心病8例；對(duì)照組：男15例，女26例；年齡42～85歲，平均63.51±9.48歲；病程6～19個(gè)月，平均12.65±2.89個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)18～25 kg·m-2，平均21.88±0.64 kg·m-2；文化程度：小學(xué)20例，初中10例，高中及以上11例；臨床表現(xiàn)：認(rèn)知功能減退26例，非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀21例，記憶力受損23例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?3例，糖尿病16例，冠心病10例。兩組年齡、性別、臨床表現(xiàn)、文化程度、基礎(chǔ)疾病、病程、體質(zhì)量指數(shù)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

對(duì)照組采取尼莫地平（規(guī)格：30 mg，山東博山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H37022778），口服，30 mg·次-1，Tid；實(shí)驗(yàn)組采取尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊（規(guī)格：5 mg，陜西方舟制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030583），尼莫地平用法用量同對(duì)照組，鹽酸多奈哌齊初始劑量為5 mg·次-1，持續(xù)用藥1個(gè)月后調(diào)整藥物劑量為10 mg·d-1，均為Qd，睡前口服。兩組連續(xù)治療2個(gè)月。

比較兩組治療前、治療2個(gè)月后認(rèn)知功能、血清氧化應(yīng)激和炎性因子水平、以及不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 認(rèn)知功能

采取簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)估，MMSE涉及視空間、即刻記憶、地點(diǎn)定向力、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、時(shí)間定向力7個(gè)維度，總分30分，27～30分正常，21～26分為輕度認(rèn)知障礙，10～20分為中度認(rèn)知障礙，0～9分為重度認(rèn)知障礙；MoCA量表涉及注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力8個(gè)維度，總分≥26分提示認(rèn)知功能正常。

1.3.2 血清氧化應(yīng)激和炎性因子水平

早上8:00～9:00，抽取患者2～3 mL靜脈血，靜置20 min，5000 rpm離心10 min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）水平。試劑盒購(gòu)自武漢艾迪抗生物科技有限公司。

1.3.3 不良反應(yīng)

觀察并記錄患者在治療期間的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 MMSE、MoCA評(píng)分

治療前兩組MMSE、MoCA評(píng)分無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療2個(gè)月后兩組MMSE、MoCA評(píng)分高于治療前（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組MMSE、MoCA評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 氧化應(yīng)激和炎性因子

治療前兩組MDA、GSH-Px、TNF-α、IL-1β水平無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療2個(gè)月后，兩組MDA、TNF-α、IL-1β水平明顯低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；GSH-Px水平明顯高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.63%（6/41）,3例惡心，2例嘔吐，1例腹瀉；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.76%（4/41），2例惡心，2例腹瀉。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（χ2=0.456，P=0.500）。

表1 MMSE、MoCA評(píng)分(±SD，n=41)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

表2 氧化應(yīng)激和炎性因子(±SD，n=41)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

3 討論

本研究采用尼莫地平及鹽酸多奈哌齊聯(lián)合治療AD患者，發(fā)現(xiàn)治療2個(gè)月后MMSE、MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，提示兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同改善AD患者認(rèn)知功能作用。尼莫地平作為臨床常用鈣通道阻滯劑，經(jīng)血腦屏障入腦后可直接作用于神經(jīng)元，降低神經(jīng)細(xì)胞和腦血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量，改善神經(jīng)功能，加以其具有提高記憶力、智力等作用，廣泛應(yīng)用于AD患者治療。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AD患者存在不同程度腦死亡，可抑制腦神經(jīng)纖維細(xì)胞活動(dòng)傳導(dǎo)，減少乙酰膽堿生成量，誘發(fā)認(rèn)知障礙[5]。鹽酸多奈哌齊屬于特異性可逆乙酰膽堿酯酶，能可逆性抑制乙酰膽堿水解過(guò)程，增加突觸間隙乙酰膽堿濃度，延緩膽堿神經(jīng)元變性，阻礙其進(jìn)行性壞死，發(fā)揮膽堿神經(jīng)功能保護(hù)作用。加以血藥濃度達(dá)到峰值時(shí)間短，可快速改善AD患者認(rèn)知功能及精神行為癥狀。

本研究顯示，治療前兩組MDA水平較高，GSH-Px水平較低，說(shuō)明AD患者存在氧化應(yīng)激紊亂現(xiàn)象。MDA是常用氧化應(yīng)激標(biāo)志物，在評(píng)價(jià)氧自由基水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)程度方面意義重大；GSH-Px可催化GSH分解成氧化型谷胱甘肽，將毒性較高過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為無(wú)毒性羥基化合物，一定程度上減輕了自由基對(duì)組織細(xì)胞膜的損傷。研究證實(shí)，MDA、GSH-Px等氧化應(yīng)激指標(biāo)參與AD整個(gè)病理過(guò)程，若未積極干預(yù)，可加速細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化速度，導(dǎo)致細(xì)胞膜受損和神經(jīng)元死亡，加劇病情進(jìn)展[6]。治療2個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組MDA水平低于對(duì)照組，GSH-Px高于對(duì)照組，提示尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊能更為有效調(diào)節(jié)MDA、GSH-Px水平，糾正機(jī)體氧化應(yīng)激紊亂，保護(hù)細(xì)胞膜及神經(jīng)元，進(jìn)而減輕其認(rèn)知損傷。

本研究數(shù)據(jù)還顯示，治療2個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組血清TNF-α、IL-1β水平低于對(duì)照組。炎性因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在AD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞受損后，可釋放大量TNF-α、IL-1β，其中TNF-α可通過(guò)抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞生成、髓鞘形成介導(dǎo)組織損傷，IL-1β可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）前體蛋白表達(dá)，抑制β淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein，APP ）mRNA降解，促使Aβ生成和沉積，引起神經(jīng)元凋亡、軸突損傷，導(dǎo)致AD發(fā)生[7]。而尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊可協(xié)同保護(hù)神經(jīng)元，減輕炎癥反應(yīng)，下調(diào)炎癥因子。同時(shí)兩種治療方案均具有較高安全性。

綜上，尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊可調(diào)節(jié)AD患者氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎性因子水平，改善認(rèn)知功能，且安全性較高。

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（2022-2-19）

周子樹(shù)，男，副主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科學(xué)的工作，Email：fzdfddfg@163.com。