韓其琛，孫忠人?，尹洪娜，劉悅

（1. 黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；3. 黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

腦卒中又稱中風、腦血管意外等，是由多種原因導致腦血管或腦組織急性受損的一種疾?。?］，其發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢，且發(fā)病平均年齡逐年降低［2］，也是造成我國居民死亡或殘疾的主要原因之一［3］。腦卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是腦卒中常見的并發(fā)癥之一，一項多中心的隊列研究顯示［4］，約69.8%的卒中患者在3個月內會患有PSCI，影響患者的后期康復和生活能力，增加死亡風險。PSCI的臨床表現(xiàn)包括記憶力、注意力、學習能力下降，視覺空間障礙，嚴重時會出現(xiàn)行為異常、情感失控或老年癡呆等［5］。

腦腸軸由腦、腸、腸道微生物構成，三者相互影響調控全身的生理作用，從腦部早期發(fā)育到老年的神經疾病皆與腦腸軸有著密切的聯(lián)系［6］?；谀X腸軸防治疾病已經成為國內外研究的熱點，目前研究證實［7-8］，腦腸軸參與了機體炎癥反應、免疫應答、能量代謝等生理、病理過程。針刺療法是治療腦卒中后遺癥的重要康復手段之一，具有操作簡便、經濟安全等優(yōu)點。針刺可以改善PSCI 患者的認知功能、執(zhí)行能力、精神癥狀等［9］，但作用機制尚未明確。本文以針刺調控腦腸軸的作用為切入點，總結針刺通過調控腦腸軸治療PSCI的作用機制，以期為PSCI的治療提供新思路。

1 PSCI的危險因素和發(fā)病機制

1.1 PSCI的危險因素

PSCI 的常見危險因素有高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖等［10］。WANG 等［11］納入682 名卒中患者分為高血壓組和非高血壓組，使用蒙特利爾認知評估量表分別在患病2 周、3 個月和12 個月評估認知功能，發(fā)現(xiàn)高血壓組與非高血壓組相比認知功能下降較為明顯。糖尿病會導致體內代謝功能紊亂，損傷神經元。張強等［12］發(fā)現(xiàn)，PSCI 合并2 型糖尿病的患者常伴有腦室旁白質病變或深部白質病變，嚴重損害認知功能。高脂血癥易形成動脈粥樣硬化，引起腦供血不足腦組織缺氧，最終導致認知障礙［13］。除上述相關因素外，還有部分不可干預因素亦與PSCI的發(fā)生相關，包括教育水平、年齡、性別、遺傳因素等［14］。

1.2 PSCI的發(fā)病機制

PSCI 的發(fā)病機制較為復雜，可能是多種機制共同作用的結果，如膽堿能通路損害、氧化應激、氨基酸水平異常、細胞凋亡學說等［15］。膽堿能神經通路主要分泌乙酰膽堿，對記憶和學習有著重要作用。研究表明［16］，膽堿能通路的損害會導致執(zhí)行功能和視空間功能受損，與數(shù)字測試試驗呈負相關，是卒中患者發(fā)生認知障礙的重要原因。氧化應激是引起神經退行性疾病的主要介質，當腦卒中后氧化應激反應被激活，抗氧化作用失衡，產生大量的自由基，損傷腦組織，影響血管內皮功能，加重認知障礙的程度［17］。氨基酸水平異常與PSCI 的發(fā)生密切相關［18］，谷氨酸是最重要的興奮性氨基酸之一，腦缺血、缺氧可使谷氨酸水平增高，離子代謝紊亂，最終導致神經元死亡［19］。細胞凋亡是基因控制的細胞自主有序死亡，腦卒中會導致凋亡程序紊亂，促使神經元微結構大量破壞，誘發(fā)認知障礙［20］。

2 腦腸軸對PSCI的影響

腦腸軸是大腦皮層和消化系統(tǒng)復雜交流溝通的互動系統(tǒng)，包括中樞神經系統(tǒng)、腸神經系統(tǒng)、中樞免疫系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitaryadrenal axis，HPA）及腸道菌群等［21］。腦腸軸的平衡受到破壞時，會導致神經、免疫、內分泌系統(tǒng)功能紊亂，在PSCI的發(fā)展起著重要作用［22］。

2.1 腸道菌群對PSCI的影響

腸道菌群構成復雜，主要包括共生菌群、條件致病菌群、致病菌群三類，是維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定的重要組成部分。腸道菌群通過復雜的雙向通信系統(tǒng)與大腦交流，腸道菌群失衡不僅會導致胃腸道功能紊亂，也會導致中風、癡呆等中樞神經系統(tǒng)疾?。?3］。2020年首次報道腸道菌群與PSCI 的相關性，LIU 等［24］使用16S rRNA基因測序和氣相色譜法-質譜聯(lián)用分析PSCI 患者的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)PSCI患者的腸道菌群及代謝產物明顯減少，其中梭桿菌增多和短鏈脂肪酸的缺乏與PSCI的發(fā)生有顯著相關性。馮榮建等［25］通過評估PSCI 患者和健康人腸道菌群的豐度、多樣性和差異性，得出PSCI 患者和健康人腸道菌群的多樣性沒有差異，主要體現(xiàn)在厚壁菌門和變形菌門的數(shù)量存在差異，且這兩種菌門與認知障礙存在一定相關性。李永華等［26］分別對PSCI患者、卒中患者、健康人腸道菌群的多樣性、物種Venn 圖、群落組成進行分析，結果表明PSCI 組致病菌明顯增加，包括假單胞菌、糞桿菌屬、擬桿菌屬等，有益菌群明顯減少，如瘤胃球菌屬等。LI 等［27］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)高果糖飲食的衰老小鼠模型腸道微生物群組發(fā)生改變、短鏈脂肪酸減少、腸上皮屏障受損，誘導神經炎癥和神經元丟失，增加認知障礙的程度。

2.2 HPA軸對PSCI的影響

HPA軸是直接作用和反饋互動的復雜集合，參與多項人體的活動，如消化、免疫、認知和情感等。有研究表明，當發(fā)生腦血管疾病時，HPA軸的反饋機制出現(xiàn)異常，使激素水平紊亂，影響認知功能［28］。朱明錦等［29］通過測定PSCI患者與HPA軸相關的激素水平，發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、皮質醇（corticosterone，CORT）、神經特異性烯醇化酶水平高于對照組，有統(tǒng)計學意義，說明PSCI患者HPA軸功能相對亢進。CORT又稱壓力激素，HPA軸功能障礙會使皮質醇水平異常波動，對人體造成負面影響。劉輝等［30］對170例急性缺血性腦卒中的患者根據認知障礙程度分為3組，比較CORT水平，并在3個月后進行認知功能評估，得出CORT水平越高卒中3個月后認知障礙發(fā)生概率越大的結論。有研究［31］分別在早、中、晚收集受試者的唾液樣本，并測定CORT，經過5年的隨訪發(fā)現(xiàn)認知障礙發(fā)生率為26.1%，與CORT釋放呈正相關。

2.3 中樞神經系統(tǒng)對PSCI的影響

中樞神經系統(tǒng)是腦腸軸重要組成部分，腦腸軸互動失常時會影響該系統(tǒng)的正常功能，破壞神經信號通路，導致細胞因子水平異常，如炎性因子、神經營養(yǎng)因子、免疫因子等，這些因子與PSCI 的發(fā)生密切相關［32］。有學者［33］通過一項橫斷面研究確定炎癥標志物與PSCI之間是否存在關系，經過評估患者認知情況，測定血清C反應蛋白（c-reactive protein，CRP）、白細胞介素（interleukin，IL）-6和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的血清濃度，最終得出血清CRP、IL-6、IFN-γ濃度升高，會導致卒中后整體認知功能下降。黃艷麗等［34］比較PSCI 患者與健康人的血清視錐蛋白樣蛋白（visinin-like protein-1，VILIP-1）、低氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）、腦神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水 平，PSCI 組VILIP-1、HIF-1 水平高于對照組，BDNF 水平低于對照組，說明VILIP-1、HIF-1、BDNF 可能導致PSCI 發(fā)生的重要細胞因子。蔡姝萍等［35］在研究細胞因子與PSCI 的相關性時，發(fā)現(xiàn)血管內皮生長因子、血管生成素-2、神經元特異烯醇化酶、S100β 蛋白與腦卒中后認知障礙損傷程度密切相關。

3 針刺調控腦腸軸治療PSCI的作用機制

腦腸軸可以介導神經內分泌系統(tǒng)和免疫炎癥反應，對PSCI 有明顯的影響。針刺可以增強胃腸道免疫［36］，調節(jié)腸道菌群及腦腸肽［37］，穩(wěn)定腸道微生態(tài)環(huán)境［38］，使腦腸軸復雜的反饋機制趨向正常。臨床已證實針刺治療PSCI 的療效［39］，針刺通過調控腦腸軸治療PSCI可能是潛在作用機制。

3.1 針刺對腸道菌群的作用

針刺可以調節(jié)腸道菌群的多樣性，增加優(yōu)勢菌群、減少致病菌，維持腸道內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，對胃腸道有良好的調節(jié)效應，在臨床上可有效防治消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)疾病。臨床研究發(fā)現(xiàn)［40］，卒中人群相較于非卒中人群，Blautia菌屬、羅斯拜瑞氏菌屬等有益菌屬的豐度顯著降低，采用以百會、中脘、氣海、關元等為主的“調任通督”針刺法進行6周的治療后發(fā)現(xiàn)，治療組腸道菌群的豐度明顯改善，可以上調疣微菌門、艾克曼菌屬。電針百會、大腸俞、足三里干預認知障礙模型小鼠，采用水迷宮實驗評估小鼠認知能力并對小鼠糞便菌群進行檢測，經電針干預后，小鼠的認知能力明顯提高，腸道菌群結構明顯改善，可以上調擬桿菌門、薩特氏菌、理研菌等，下調厚壁菌門、乳桿菌、軟壁菌門，對腸道菌群有良性的雙向調節(jié)作用［41］。陳丹鳳等［42］對血管性癡呆模型小鼠進行以百會、足三里、腎俞為主的腦腸共治的電針治療，評價治療前后大鼠的記憶學習能力，觀察腸黏膜形態(tài)變化，檢測腸道菌群結構，結果顯示腦腸共治電針組大鼠的逃避潛伏期縮短，腸黏膜形態(tài)學炎性細胞浸潤減少、固有層細胞數(shù)量降低，改善腸道失衡狀態(tài)，增加有益菌的豐度，如迷蹤菌門、梭菌屬等。針刺可通過調節(jié)雙歧桿菌、乳桿菌、大腸桿菌、腸球菌等腸道菌群，提高CD3+、CD4+等T細胞亞群水平，增加人體免疫功能［43］。腸道菌群與炎癥反應密切相關，針刺中脘、足三里可以修復胃黏膜結構，調控腸道微生物群落如變形菌門、放線菌門、脫鐵桿菌門等，調節(jié)炎性因子IL-4、IL-6水平，改善炎癥反應［44］。Toll樣受體4（toll-like receptors 4，TLR4）是腦腸軸作用的關鍵因子，針刺天樞、關元等可調控TLR4介導的腦腸軸，減輕慢性炎癥反應，降低TLR4蛋白分布密度，平衡腸道穩(wěn)態(tài)［45］。

3.2 針刺對腦腸肽的作用

腦腸肽是分布于胃腸道、中樞神經系統(tǒng)的肽類物質，已知的腦腸肽有生長激素釋放肽、膽囊收縮素、胰多肽等［46］。研究表明［47］，腦腸肽與卒中的發(fā)病有一定相關性，而且腦腸肽及其受體在大腦皮質、海馬等廣泛表達，這些區(qū)域與記憶、學習、認知、睡眠等相關，說明腦腸肽水平異常與形成認知障礙有一定相關性［48］。針刺對腦腸肽有激活作用，通過調控腦腸軸調節(jié)異常腦腸肽水平，實現(xiàn)良性的腸-腦互動［49］。研究發(fā)現(xiàn)［50］，電針足三里可以提高腦腸肽P物質、血管活性腸肽的含量，激活神經-內分泌-免疫調節(jié)網絡，提高機體免疫力。周尊奎［51］采用同樣的方法對腦卒中患者治療，并比較治療前后胃腸功能及胃泌素（gastrin，GAS）、胃動素（motilin，MOT）含量，結果顯示與常規(guī)口服藥物治療相比，經電針足三里治療的卒中患者GAS、MOT含量均顯著升高，胃腸功能明顯改善。說明針刺可以提高卒中患者腦腸肽的分泌，對胃腸道有良性調節(jié)作用，改善神經功能缺損的癥狀，防止認知障礙、焦慮、抑郁等并發(fā)癥的發(fā)生。PSCI患者常伴有抑郁或失眠等癥狀，而抑郁或失眠會加重卒中患者認知障礙程度，改善抑郁或失眠狀態(tài)是防止認知障礙程度加重的有效方法之一［52］。針刺足三里、內關、中脘可以提高失眠患者的睡眠質量，增加血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）水平［53］。有研究采用電針百會、印堂干預抑郁模型大鼠，運用放射免疫法測定大鼠結腸黏膜GAS、神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）含量，經21 d治療后電針組GAS含量上升，NPY、CGPR含量下降，可以看出電針是以調整胃腸道興奮性和抑制性激素，影響腦腸肽含量，達到治療目的［54］?？梢?，針刺治療PSCI的可能途徑是通過調節(jié)腦腸肽含量失衡水平，改善胃腸道功能紊亂狀態(tài)，調控腦腸軸，從而對神經-免疫-內分泌網絡進行良性調節(jié)。

3.3 針刺對HPA軸的作用

HPA 軸是神經-內分泌網絡的核心，調節(jié)ACTH、CORT 等激素水平，維持機體內環(huán)境的穩(wěn)定。卒中后會導致HPA 軸功能異常改變，記憶、理解、執(zhí)行等能力下降［55］，影響日常生活，不利于后期康復。針刺可以從下丘腦、垂體、腎上腺不同水平對相關激素進行調節(jié)，使其功能趨向正常［56］。研究表明［29］，PSCI 與失眠具有一定相關性，經?；橛绊懀叶寂cHPA 軸功能亢進相關。周家榮等［57］通過隨機對照試驗，對比針刺前后PSCI 患者認知功能、睡眠治療、血清CORT、ACTH 水平，結果顯示針刺百會、神庭、水溝、風府等可以改善PSCI 患者認知水平，提高睡眠質量，降低血清CORT、ACTH 水平，抑制HPA 軸達到改善卒中患者認知障礙的目的。過高的皮質醇水平會對腦的可塑性產生影響，抑制海馬區(qū)神經前體細胞的生成和分化，而海馬區(qū)是記憶、學習重要的相關腦區(qū)之一［58］。白晶等［59］通過頭穴叢刺治療PSCI患者，經過4周的治療后，頭針組相比認知訓練組精神狀態(tài)明顯改善，CORT 水平顯著降低，對神經-內分泌網絡進行良性調節(jié)，改善了HPA軸紊亂狀態(tài)，提高PSCI 患者生活質量，延緩認知障礙的進展。YANG 等［60］發(fā)現(xiàn)，壓力狀態(tài)下使促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）過度釋放，影響胃腸功能，電針足三里可以降低CRH mRNA 的表達和血清CORT 水平，減弱HPA 軸活性，有助于胃腸道功能恢復，調控腦腸軸對人體產生影響。張嬌嬌等［61］對針刺調節(jié)HPA 軸的穴位特異性進行研究，發(fā)現(xiàn)與腎上腺位置相同或臨近神經節(jié)段的經絡、腧穴具有特異性，特異性經脈是膀胱經、肝經，特異性腧穴是腎俞、期門和肝俞。該實驗在針刺的同時測定血清CORT 水平，結果顯示針刺對HPA 軸有良性雙向調節(jié)作用，且具有累積效應。

3.4 針刺對神經-免疫網絡的作用

3.4.1 針刺對中樞神經系統(tǒng)的作用

卒中會導致神經元大量流失，是認知障礙重要的病理表現(xiàn)之一。神經營養(yǎng)因子對神經元有再生和修復的作用。針刺可以上調相關神經營養(yǎng)因子的基因表達，修復神經元細胞，保護腦組織。王振垚等［62］采用針刺結合認知康復訓練治療PSCI 患者，檢測治療前后BDNF 水平的變化，并評估精神狀態(tài)和日常生活能力，結果顯示經過針刺百會、神庭、四神聰后，治療組BDNF 水平顯著升高，精神狀態(tài)和生活能力明顯改善，說明針刺可能通過調控BDNF 水平，促進PSCI 患者認知功能的改善。LEE 等［63］通過動物實驗，研究針刺改善認知障礙的作用機制，發(fā)現(xiàn)針刺百會可以激活膽堿能系統(tǒng)，恢復膽堿轉運蛋白的表達，調節(jié)BDNF 的水平，對造成損傷的神經元具有神經保護作用。研究發(fā)現(xiàn)［64］，針刺百會能夠上調BDNF 水平，促進N-乙酰天冬氨酸、谷氨酸代謝，增加海馬區(qū)神經元存活，改善認知功能障礙。神經生長抑制因子（neuron growth inhibitor，Nogo）會抑制神經元的修復，加重卒中后神經功能缺損程度。電針百會、神庭可以下調Nogo-A 及相關受體的表達，改善腦缺血大鼠記憶和學習能力［65］。此外針刺可以改變突觸超微結構、抑制金屬蛋白酶的表達，增加大腦神經的可塑性，調控細胞凋亡和自噬過程，促進神經元修復，抑制炎性因子表達，緩解卒中后腦組織炎癥反應，從而經過神經系統(tǒng)多靶點改善卒中后造成的認知障礙［66-68］。

3.4.2 針刺對免疫系統(tǒng)的作用

免疫炎癥反應是復雜的病理過程，卒中患者腦血管損傷后，細胞免疫功能失調導致更多的炎癥反應發(fā)生，是造成認知障礙的重要原因［69］。針刺可以通過神經-免疫網絡，提高機體免疫功能，調節(jié)炎癥反應，發(fā)揮抗炎作用預防認知障礙的發(fā)生［70］。T淋巴細胞亞群是反映人體免疫功能的重要指標，黃衛(wèi)等［71］對卒中患者進行針刺百會、四神聰治療，發(fā)現(xiàn)治療后患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均高治療前，且炎性因子IL-2、IL-6、CRP均有所降低，表明針刺介導了卒中患者免疫炎癥反應，并改善其神經功能缺損癥狀，預防卒中相關并發(fā)癥的發(fā)生。盧錦華等［72］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，針刺百會、大椎、腎俞可以減少缺血性認知障礙大鼠細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）在海馬神經元的表達，并降低IL-6等炎性因子水平，抑制炎癥損失作用，提高記憶力和學習能力，從而改善認知障礙。炎癥反應促海馬神經元凋亡可能是認知障礙發(fā)生的機制，研究表明［73］，針刺可減少炎癥介質的合成，抑制海馬神經元凋亡。也有學者對針刺減少海馬神經元凋亡的機制進行進一步研究［74］，從實驗結果可以看出針刺通過減輕炎癥反應，促進海馬神經元Bcl-2蛋白表達，降低Bax蛋白表達，保護海馬神經元，抑制神經元凋亡。趙嵐等［75］在治療阿爾茨海默病（AD）患者的過程中發(fā)現(xiàn)，以膻中、中脘、氣海、足三里為主的“三焦針法”可以減少血清白介素-1β的水平，抑制淀粉樣β蛋白的生成及星形膠質、小膠質細胞增生，減輕神經的損傷，提高認知能力，改善癡呆狀態(tài)。

4 討論

PSCI應屬“癡呆”“健忘”范疇，多由中風病日久，風、火、痰、瘀等病邪久留，臟腑功能失調，氣血運行失常，致髓海不足、神機失用，最終發(fā)為本病。中醫(yī)雖沒有腦腸軸的理論，但對腦腸互動的整體觀念早有認識，其聯(lián)系在于，一是臟腑功能相互為用，腦為髓海，主宰全身生命活動，對脾胃有統(tǒng)帥作用，脾胃為氣血生化之源，運化水谷精微營養(yǎng)腦髓；二是經脈相通，足陽明胃經、手陽明大腸經、手太陽小腸經皆循行于頭面部，與腦密切相關；三是病理相互影響，思慮過度易傷脾氣，脾運化失司，水液代謝障礙，形成痰飲蒙蔽心神，發(fā)為癲狂、癇證等神志病等。古代醫(yī)家運用大承氣湯治療大便不通、痞滿燥實、神昏譫語的陽明腑實證，也是腦腸軸理論的體現(xiàn)。

綜上所述，針刺根據中醫(yī)腦腸互動理論，以局部選穴配合遠端取穴的原則治療PSCI，頭部多選取百會、四神聰、神庭等開竅醒神，腹部多取中脘、氣海、關元、天樞等益氣和胃，遠端多用足三里、腎俞健脾補腎，共奏安神益智、填精益髓之功效。從現(xiàn)代醫(yī)學角度來看，針刺可以調節(jié)腸道菌群的多樣性，平衡腦腸肽，改善HPA 失衡狀態(tài)，激活神經-免疫網絡提高機體免疫力，減少炎癥反應，對腦腸軸實現(xiàn)良性調控，從而改善卒中后認知障礙程度。但是目前的相關研究尚存在一定局限，比如腦腸軸及相關生物標志物對認知障礙程度的關系，不同針刺手法、時間對腦腸軸的影響，望今后增加更多的相關機制研究，以闡明針刺調控腦腸軸治療PSCI的作用機制。