李旭陽(yáng) 徐進(jìn)志

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，黑龍江省哈爾濱市 150000)

【提要】 全肺切除術(shù)和支氣管袖狀切除術(shù)是治療中央型非小細(xì)胞肺癌的常規(guī)術(shù)式，但存在患者肺功能差不能耐受全肺切除術(shù)，或因?yàn)槟[瘤廣泛侵犯支氣管和肺動(dòng)脈而不能進(jìn)行支氣管袖狀切除術(shù)的情況，故自體肺移植技術(shù)成為其替代技術(shù)。自體肺移植包括全肺切除、體外灌注和袖狀肺葉切除，以及將剩余肺組織送入胸腔重新吻合，是對(duì)支氣管袖狀切除術(shù)的進(jìn)一步拓展，或?qū)⒊蔀橹委熤醒胄头切〖?xì)胞肺癌的希望術(shù)式。

全肺切除術(shù)是胸外科治療部分Ⅲ期中央型肺癌或局部非小細(xì)胞肺癌且腫瘤大范圍侵犯主支氣管、肺動(dòng)脈和肺靜脈的常規(guī)術(shù)式[1]，但部分患者因肺功能差不能耐受全肺切除術(shù)而喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，而支氣管袖狀切除術(shù)可使患者肺功能得到保留，提高其生活質(zhì)量，已成為全肺切除術(shù)的替代術(shù)式[2]。然而當(dāng)腫瘤侵犯肺血管時(shí)，由于需切除的肺血管過(guò)長(zhǎng)，采用支氣管袖狀切除術(shù)會(huì)因肺動(dòng)脈吻合張力過(guò)大而出現(xiàn)難以吻合的情況。為避免上述問(wèn)題，自體肺移植技術(shù)可望成為治療的希望術(shù)式。

自體肺移植包括全肺切除、體外灌注和袖狀肺葉切除，以及將剩余肺組織送入胸腔重新吻合[3]，是對(duì)支氣管袖狀肺葉切除術(shù)的進(jìn)一步拓展，其手術(shù)適應(yīng)證：(1)患者不能耐受全肺切除術(shù)；(2)采用支氣管袖狀肺葉切除術(shù)時(shí)需要切除的支氣管或肺動(dòng)脈過(guò)長(zhǎng)；(3)部分下肺靜脈或周?chē)陌苣[瘤侵犯, 但大部分肺葉無(wú)腫瘤浸潤(rùn)[4]。現(xiàn)對(duì)近年來(lái)自體肺移植的研究進(jìn)展作一綜述。

1 自體肺移植的發(fā)展概況

1963年Hardy等[5]進(jìn)行了第一例自體肺移植手術(shù)并取得了成功，但患者隨后死于支氣管吻合口裂開(kāi)導(dǎo)致的支氣管胸膜瘺和繼發(fā)感染。我國(guó)自體肺移植開(kāi)展較晚，張國(guó)良等[6]在我國(guó)第一例自體肺移植手術(shù)中創(chuàng)造性地提出將下肺靜脈移植于上肺靜脈的殘端，以此解決術(shù)中因肺葉切除過(guò)多而導(dǎo)致血管剩余較少，致使血管吻合困難的問(wèn)題。隨后許林等[7]提出對(duì)于心肺功能差、不能耐受全肺切除術(shù)的Ⅲ期中央型肺癌患者可以考慮進(jìn)行自體肺移植。

根據(jù)日本胸外科協(xié)會(huì)的報(bào)道，自體肺移植術(shù)后的死亡率為0.8%，低于全肺切除術(shù)后的4.8%～5.0%[8]。雖然有學(xué)者提出自體肺移植的長(zhǎng)期生存率與全肺切除術(shù)后的長(zhǎng)期生存率無(wú)明顯差異[9]，但由于對(duì)心肺功能較差的中央型肺癌患者行自體肺移植可較大限度地保存肺功能，因此被認(rèn)為是此類(lèi)患者的替代術(shù)式。

2 自體肺移植技術(shù)的應(yīng)用范圍

2.1 中央型肺癌 自體肺移植最早應(yīng)用于腫瘤大范圍侵犯主支氣管、肺動(dòng)脈和肺靜脈的Ⅲ期中央型肺癌或局部非小細(xì)胞肺癌患者。當(dāng)病變局限于一個(gè)肺葉時(shí)，術(shù)者可切除病變肺葉并將剩余肺葉重新植入胸腔中[10]；當(dāng)病變位于兩個(gè)肺葉或者其連接處時(shí)，可以采取延長(zhǎng)式袖狀肺葉切除術(shù)切除多個(gè)肺葉，并將基底段進(jìn)行再植入[11]。Nakajima等[12]報(bào)告1例行自體肺移植手術(shù)的中央型肺癌患者，患者腫瘤位于右肺上葉且侵犯氣管，對(duì)未受損的肺中、下葉行自體肺移植手術(shù)，患者術(shù)后24 d恢復(fù)正常生活。

2.2 肺動(dòng)脈肉瘤 傳統(tǒng)治療肺動(dòng)脈肉瘤的術(shù)式為全肺切除術(shù)。Nakajima等[12]分析了1例肺動(dòng)脈肉瘤患者的病例，該患者右主肺動(dòng)脈閉塞，并延伸至右葉間肺動(dòng)脈，離體評(píng)估顯示右下肺動(dòng)脈腔內(nèi)完整，因而對(duì)患者行右肺下葉的自體肺移植，患者術(shù)后1個(gè)月恢復(fù)正常生活，但14個(gè)月后死于腫瘤復(fù)發(fā)。

2.3 縱隔移位 縱隔移位會(huì)壓迫支氣管，導(dǎo)致呼吸困難。Shiono等[13]提出將塌陷的肺葉切除后，對(duì)剩余肺行體外灌注及通氣等保存處理，隨后可行肺再植入手術(shù)，上述操作可明顯恢復(fù)塌陷肺葉的肺功能，同時(shí)可處理縱隔的異常移位情況。

2.4 支氣管胸膜瘺 支氣管胸膜瘺是支氣管袖狀切除術(shù)的常見(jiàn)并發(fā)癥，且有著較高的死亡率[14]。Hamaji等[15]對(duì)1例行右肺上葉袖狀切除術(shù)后并發(fā)支氣管胸膜瘺的患者采取自體肺移植手術(shù)，但由于缺乏長(zhǎng)期隨訪跟蹤，難以獲取自體肺移植手術(shù)治療支氣管胸膜瘺后發(fā)生支氣管狹窄可能性的情況。

3 自體肺移植手術(shù)操作的關(guān)鍵

3.1 血管殘端吻合 吻合技術(shù)是影響自體肺移植成敗的重要因素。對(duì)支氣管吻合使用4-0強(qiáng)生縫線PDS，肺動(dòng)脈、肺靜脈分別使用5-0 Prolene、4-0 Prolene縫線進(jìn)行吻合，血管吻合完成即可建立血液循環(huán)[16-18]。但在吻合血管時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤侵犯范圍較大而血管殘留較少，導(dǎo)致血管吻合張力較大，此時(shí)可將下肺靜脈移植于上肺靜脈的殘端，也可使用心包管作為延長(zhǎng)肺靜脈血管的材料。

3.2 支氣管殘端吻合 大多數(shù)自體肺移植手術(shù)失敗的原因在于并發(fā)支氣管胸膜瘺，因而在行支氣管吻合時(shí)，應(yīng)注意縫合間距及厚度?？p合完畢用神經(jīng)拉鉤逐條收緊縫線，膨肺試漏，吻合口應(yīng)能耐受30 mmH2O的壓力而不漏氣，之后用大網(wǎng)膜包裹吻合口。對(duì)于支氣管和血管的吻合順序一般無(wú)明確規(guī)定，但有學(xué)者建議首先進(jìn)行支氣管吻合，這可以避免對(duì)靜脈血管吻合的牽引力[19]。值得注意的是，行肺葉切除時(shí)支氣管離斷面的選擇應(yīng)考慮避免觸及支氣管缺血的危險(xiǎn)區(qū)域，因而支氣管離斷面一般靠近肺上葉支氣管平面。

3.3 灌洗液的選擇 目前對(duì)自體肺保存溫度、保存液的研究尚不明確。開(kāi)展器官移植以來(lái)，Euro-Collins溶液及威斯康星大學(xué)溶液就被用作肺及其他器官移植的保存液。這兩種溶液是細(xì)胞內(nèi)液類(lèi)型的保存液，其較高的鉀離子水平可能導(dǎo)致肺動(dòng)脈收縮。此外，低鉀細(xì)胞外液型溶液、低鉀右旋糖酐保存液已獲得臨床應(yīng)用。日本開(kāi)發(fā)的ET-Kyoto保存液含有100.0 mEq/L的鈉離子和43.5 mEq/L的鉀離子，在臨床上的應(yīng)用效果良好[20-21]。雖然目前肺移植使用的保存液較為多樣，但尚未有多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)比較不同保存液之間的優(yōu)劣情況。值得注意的是，部分研究結(jié)果顯示移植前未使用溶液進(jìn)行保存、灌洗亦能取得肺移植的成功[22-23]。

3.4 肺缺血再灌注損傷及處理 相較于異體肺移植，自體肺移植沒(méi)有異體排斥作用，但在自體肺移植手術(shù)中有肺血液循環(huán)暫停的過(guò)程，所以減少肺缺血再灌注損傷十分重要。在全肺取出后，肺組織進(jìn)入缺血期，器官缺血始于代謝供給和需求之間的不平衡，最終會(huì)導(dǎo)致組織缺氧、細(xì)胞損傷或死亡。而恢復(fù)器官灌注是最佳的治療方法，在手術(shù)中對(duì)離體肺組織進(jìn)行逆行和順行灌注，沖洗的總?cè)莘e約為60 mL/kg，壓力為10～15 mmHg，再灌注液中同時(shí)使用肝素和前列腺素以防止血栓形成。同時(shí)將肺適度擴(kuò)張(大約50%)以維持肺泡復(fù)張，當(dāng)患者肺功能較差時(shí)，還可進(jìn)行離體肺通氣。

然而，重建缺血肺的灌注也涉及炎癥細(xì)胞或介質(zhì)的激活，肺缺血可迅速導(dǎo)致細(xì)胞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括生命維持系統(tǒng)活動(dòng)減少、能量耗竭等[24]。研究表明肺移植中局部缺血會(huì)導(dǎo)致相關(guān)血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)改變，如血管通透能力增強(qiáng)、肺血管擴(kuò)張受損等[25-27]。此外，原發(fā)性移植物功能障礙是自體肺移植術(shù)后可能出現(xiàn)的一種急性肺損傷，具體表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷。這種損傷臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的低氧血癥和肺水腫，其增加了移植物遠(yuǎn)期功能障礙和閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。

為了避免在全肺取出過(guò)程中造成的缺血再灌注損傷，外科醫(yī)生采用了如下保護(hù)性手段和保存策略：(1)根據(jù)低體溫和缺氧可減少炎癥反應(yīng)和限制血管收縮的特點(diǎn)，將肺儲(chǔ)存在含有保存液的塑料袋中，并置入冷卻器，肺在4～8℃中可被保護(hù)長(zhǎng)達(dá)8 h。(2)以低溫、低鉀和含有右旋糖酐的溶液對(duì)肺進(jìn)行灌洗。(3)研究表明右美托咪定可抑制TLR4表達(dá)和降低白細(xì)胞介素-1β及腫瘤壞死因子-α的水平[29-30]；西地那非也可降低白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α的水平，減輕缺血再灌注損傷[31]。(4)吡非尼酮、活化蛋白C、秋水仙堿、亞甲藍(lán)等都可以明顯緩解肺缺血再灌注損傷[32-35]。

4 自體肺移植的術(shù)后給藥及并發(fā)癥

自體肺移植術(shù)后用藥的目的是防止因肺缺血再灌注損傷出現(xiàn)支氣管和微循環(huán)障礙。目前，尚無(wú)自體肺移植術(shù)后給藥的指南和廣為接受的用藥方案，但我們可以通過(guò)近年來(lái)異體肺移植的研究結(jié)果，提供一些術(shù)后用藥的選擇。

4.1 肺表面活性物質(zhì) 肺表面活性蛋白在維持機(jī)體健康方面起著重要作用，其通過(guò)降低肺泡表面張力和防止肺泡塌陷來(lái)保持肺的微觀結(jié)構(gòu)完整性，而肺表面活性蛋白在缺血期間減少，導(dǎo)致肺泡壁損傷[36]。因此，表面活性劑能明顯改善肺移植后發(fā)生嚴(yán)重的原發(fā)性移植物功能障礙，但表面活性劑費(fèi)用高，目前臨床使用較少。此外,患者吸入表面活性劑有可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，而支氣管鏡下灌注過(guò)程中出現(xiàn)的短暫低飽和度情況，也限制了肺表面活性物質(zhì)在肺移植中的使用[37-39]。

4.2 β2腎上腺素受體激動(dòng)劑 β2腎上腺素受體激動(dòng)劑是用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病的主要藥物之一。β2腎上腺素受體分布于肺泡細(xì)胞，吸入β2腎上腺素受體激動(dòng)劑可作用于多種肺組織，放松氣道和血管，同時(shí)也可以升高環(huán)磷酸腺苷水平。因此β2腎上腺素受體激動(dòng)劑也可用于治療肺移植后的炎癥反應(yīng)[40-41]。

4.3 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸不僅是一種抗氧化藥物，而且是另一種抗氧化劑谷胱甘肽的前體，其能減少氧自由基的數(shù)量，同時(shí)也可通過(guò)恢復(fù)衍生內(nèi)皮舒張因子的活性擴(kuò)張血管[42-43]。有研究[44]顯示,使用N-乙酰半胱氨酸的小鼠炎癥細(xì)胞較少。

4.4 治療性氣體 已知有3種治療性氣體具有預(yù)防和治療肺移植后缺血再灌注損傷的潛力：(1)一氧化氮。肺移植過(guò)程中肺血管功能障礙會(huì)導(dǎo)致誘導(dǎo)型一氧化氮合酶與內(nèi)皮型一氧化氮合酶比值增大，而誘導(dǎo)型一氧化氮合酶主要在中性粒細(xì)胞中表達(dá)，其細(xì)胞毒性可加重移植后的肺血管功能障礙，因而在肺移植中控制一氧化氮的水平十分重要[45]。(2)一氧化碳。低濃度的一氧化碳在一些涉及缺血再灌注損傷和器官移植的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸脖蛔C明有效，包括通過(guò)上調(diào)抗炎細(xì)胞因子和缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)來(lái)減少炎癥因子的釋放[46]。(3)分子氫。分子氫一直被用作醫(yī)療領(lǐng)域的治療性抗氧化劑[47]。由于分子氫具有通過(guò)Nrf2信號(hào)通路誘導(dǎo)抗氧化應(yīng)激物質(zhì)的能力，因而也可成為治療肺缺血再灌注損傷的新策略[48]。

4.5 自體肺移植的術(shù)后并發(fā)癥 自體肺移植相較于胸外科其他術(shù)式的手術(shù)耗時(shí)長(zhǎng)、操作精細(xì)程度高、吻合支氣管和血管較多，這些都可能導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)如支氣管胸膜瘺、動(dòng)靜脈血栓、吻合口狹窄等并發(fā)癥。其中最常見(jiàn)的并發(fā)癥為支氣管胸膜瘺，發(fā)生支氣管胸膜瘺一般需要切除移植肺。Hamaji等[15]曾報(bào)道過(guò)術(shù)后并發(fā)支氣管胸膜瘺，開(kāi)胸切除移植肺后患者可恢復(fù)正常。而術(shù)后肺靜脈栓塞的主要原因可能是離體肺血管灌洗不當(dāng)、靜脈吻合口狹窄、血管扭曲或受壓、抗凝不充分、離體肺再灌注損傷等。所以應(yīng)在血管吻合時(shí)使用4-0 Prolene縫線，并注意避免吻合血管時(shí)出現(xiàn)扭曲現(xiàn)象。與此同時(shí)，支氣管吻合處的彌漫性增厚會(huì)導(dǎo)致支氣管術(shù)后狹窄。Inci等[49]對(duì)391例行支氣管吻合的患者進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，其中有4.9%的患者出現(xiàn)支氣管狹窄。早期支氣管狹窄可采取支氣管鏡下擴(kuò)張術(shù)治療。此外，還存在與其他常規(guī)肺移植類(lèi)似的術(shù)后并發(fā)癥，如肺不張、感染、水腫等。

5 結(jié) 語(yǔ)

目前，自體肺移植技術(shù)仍停留在開(kāi)胸階段，但最近Watkins等[50]使用達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人完成了右肺上葉的支氣管袖狀切除術(shù)，其精準(zhǔn)、細(xì)致的操作技術(shù)為自體肺移植的血管吻合開(kāi)辟了微創(chuàng)手術(shù)的道路。因而自體肺移植與微創(chuàng)技術(shù)的有機(jī)融合將成為未來(lái)研究的新方向。

相較于全肺切除術(shù)，自體肺移植和支氣管袖狀切除術(shù)一樣較大限度地保留了患者的健康肺組織。對(duì)于腫瘤侵犯血管或氣管范圍較大，不宜采用支氣管袖狀切除術(shù)的中央型非小細(xì)胞肺癌患者，自體肺移植能令其安全地完成手術(shù)；對(duì)于肺功能較差，或合并肺基礎(chǔ)疾病的Ⅲ期中央型肺癌患者，自體肺移植成為可供選擇的術(shù)式。但自體肺移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，目前無(wú)法徹底的規(guī)避其術(shù)后并發(fā)癥。同時(shí)，自體肺移植目前仍為通過(guò)傳統(tǒng)開(kāi)胸入路，手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)中出血量大，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)較嚴(yán)重。而且其要求精準(zhǔn)細(xì)致的血管吻合技術(shù)，對(duì)于離體肺灌注的灌洗液體及肺保護(hù)技術(shù)等均提出了較高的要求。

綜上所述，支氣管袖狀切除術(shù)如今也可適用于胸腔鏡及手術(shù)機(jī)器人操作，相信在不久的將來(lái)，以胸腔鏡或達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人為代表的微創(chuàng)技術(shù)，將以其精細(xì)的手術(shù)操作成為自體肺移植的發(fā)展新趨勢(shì)。