朱春黎，劉曉琰（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院藥劑科，上海 200011）

擴(kuò)張型心肌病是一種原因未明的原發(fā)性心肌疾病，特征為心腔擴(kuò)大，并伴有心肌收縮功能減退。病情呈進(jìn)行性加重，充血性心力衰竭是其主要的臨床表現(xiàn)，尚無(wú)特殊的防治方法，目前治療以針對(duì)心力衰竭和心律失常為主。已知多種代謝性疾病如高血糖、血脂異常等與心血管疾病密切相關(guān)。中國(guó)高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，已成為繼糖尿病之后又一常見(jiàn)代謝性疾病[1]。對(duì)代謝性疾病進(jìn)行有效控制可以降低心血管疾病的死亡率。本文通過(guò)分享1例擴(kuò)張型心肌病伴高尿酸血癥患者的治療與監(jiān)護(hù)過(guò)程，以期為臨床藥師參與此類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，66歲，61 kg，約8年前，確診為擴(kuò)張型心肌病、慢性心力衰竭，長(zhǎng)期口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦、美托洛爾、呋塞米、螺內(nèi)酯、曲美他嗪等藥物。2019年行冠脈造影檢查：管腔未見(jiàn)明顯狹窄。既往入院檢查時(shí)曾有腎功能不全、肝功能不全、高尿酸血癥，否認(rèn)其他慢性病史。有擴(kuò)張型心肌病家族史?；颊?021年6月18日出現(xiàn)胸悶、氣促、尿量減少、夜間不能平臥。入院診斷：擴(kuò)張型心肌病、慢性心力衰竭急性加重、心功能Ⅲ級(jí)、高尿酸血癥。輔助檢查：24 h尿量700 mL，肌酐120 μmol·L-1，尿酸688 μmol·L-1，肌鈣蛋白Ⅰ0.100 ng·mL-1，BNP 6710 pg·mL-1。心臟彩超示左心房、左心室增大，伴心室整體收縮活動(dòng)普遍受抑（左室射血分?jǐn)?shù)24%）、二尖瓣反流（中-重度）、肺動(dòng)脈高壓伴中度三尖瓣關(guān)閉不全。床旁行胸部X線檢查示：心臟明顯增大。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者多次來(lái)我院就診，既往以治療心功能不全為主。2019年1月13日急診尿酸800 μmol·L-1，收入院后未進(jìn)行降尿酸治療；2020年4月20日入院時(shí)尿酸859 μmol·L-1，也未做治療；8月21日入院時(shí)尿酸563 μmol·L-1，8月31日尿酸升高至801 μmol·L-1，臨床藥師結(jié)合患者既往病史提醒醫(yī)生給予治療，醫(yī)生采納，予非布司他片（40 mg，qd），尿酸下降至662 μmol·L-1，患者出院后不規(guī)律使用苯溴馬隆片和非布司他片。

2021年6月18日患者再次入院，予阿司匹林腸溶片（100 mg，qd）抗血小板，托拉塞米注射液（20 mg，qd，iv）利尿，螺內(nèi)酯片（20 mg，qd）防止心肌纖維化與心室重塑，非布司他片（40 mg ，qd）治療高尿酸血癥，美托洛爾緩釋片、沙庫(kù)巴曲纈沙坦片等對(duì)癥治療。

6月19日，患者檢查示：尿酸688 μmol·L-1，BNP 6710 pg·mL-1。6月22日，藥師建議停用非布司他片，改用苯溴馬隆片（50 mg，qd），患者主訴胃部不適，加用泮托拉唑鈉腸溶片（40 mg，qd）。6月24日，尿酸383 μmol·L-1，BNP 3985 pg·mL-1，兩指標(biāo)較前顯著下降，患者因使用托拉塞米注射液，24 h尿量1400 mL，血鉀降至3.0 mmol·L-1，故予氯化鉀緩釋片（0.5 g，tid）補(bǔ)鉀。7月1日，患者尿酸430 μmol·L-1，BNP 2794 pg·mL-1。7月12日，肌酐升高至179 μmol·L-1，尿酸441 μmol·L-1，BNP 3212 pg·mL-1，藥師考慮可能有利尿劑抵抗，醫(yī)生認(rèn)為心功能仍需改善，加大托拉塞米注射液給藥劑量至40 mg，qd，iv。藥師結(jié)合患者血鈉134 mmol·L-1，提示患者存在低鈉血癥，建議加用托伐普坦片（15 mg，qd），患者腎功能欠佳，再予以腎衰寧膠囊（0.7 g，tid）對(duì)癥治療。7月13日患者主訴胃部依舊不適，予停用阿司匹林腸溶片，改為氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板治療。藥師考慮24 h尿量達(dá)1700 mL以上，建議序貫托拉塞米片（20 mg，qd）。7月15日患者BNP 2169 pg·mL-1，血鉀4.8 mmol·L-1，血鈉146 mmol·L-1，患者自覺(jué)胸悶、氣促緩解，無(wú)胸痛，24 h尿量達(dá)到1900 mL，病情緩解，生命體征平穩(wěn)，予以出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 患者行降尿酸治療的必要性

根據(jù)2019年《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》[1]，非同日2次血尿酸水平超過(guò)420 μmol·L-1即可診斷為高尿酸血癥。該患者處于慢性心力衰竭急性加重期，血尿酸應(yīng)控制在＜ 360 μmol·L-1。但是臨床對(duì)無(wú)癥狀高尿酸血癥的危害認(rèn)識(shí)不足，多次入院也未針對(duì)高尿酸血癥進(jìn)行治療。臨床藥師表示心血管疾病和高尿酸血癥之間關(guān)系密切，血尿酸升高是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立因素，而高血壓、冠心病等并發(fā)癥同樣也增加了高尿酸血癥的發(fā)病率[2]，會(huì)形成惡性循環(huán)。心衰是大多數(shù)心血管疾病的終末期，尿酸的增加可能是導(dǎo)致心衰的重要危險(xiǎn)因素[3]?；颊邉?cè)朐簳r(shí)尿酸688 μmol·L-1，BNP 6710 pg·mL-1；治療初期尿酸383 μmol·L-1，BNP 3985 pg·mL-1；治療中期尿酸430 μmol·L-1，BNP 2794 pg·mL-1；治療后期尿酸441 μmol·L-1，BNP 3212 pg·mL-1；出院時(shí)BNP 2169 pg·mL-1。降尿酸治療效果明顯，尿酸與BNP基本同步下降，尿酸可以作為反映擴(kuò)張型心肌病患者心功能惡化程度的一個(gè)指標(biāo)。

3.2 降尿酸藥物的選擇

常用的降尿酸藥物有：抑制尿酸合成的黃嘌呤氧化酶抑制劑，包括別嘌醇和非布司他；促進(jìn)尿酸排泄的藥物苯溴馬隆。國(guó)內(nèi)指南推薦別嘌醇或苯溴馬隆為無(wú)癥狀高尿酸血癥患者降尿酸治療的一線用藥。幾乎所有指南推薦黃嘌呤氧化酶抑制劑，尤其是別嘌醇作為一線降尿酸藥物。別嘌醇使用前需要做HLA-B*5801等位基因檢測(cè)，陽(yáng)性患者應(yīng)避免使用別嘌醇。該患者尚未做基因檢測(cè)，既往有慢性腎功能不全史，本次入院時(shí)肌酐120 μmol·L-1，因住院期間使用利尿劑等原因，肌酐最高達(dá)179 μmol·L-1，考慮到上述因素，患者使用別嘌醇導(dǎo)致過(guò)敏綜合征和嚴(yán)重皮膚變態(tài)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較大，故未使用該藥進(jìn)行降尿酸治療。

患者曾使用非布司他治療高尿酸血癥。歐美指南[4]多推薦非布司他為別嘌醇的替代用藥，美國(guó)FDA對(duì)非布司他提出過(guò)黑框警示，在臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)警惕該藥導(dǎo)致心血管事件甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)注意防范黃嘌呤氧化酶抑制劑停藥綜合征?；颊叨啻温孕牧λソ呒毙约又仄谌朐褐委?，左室射血分?jǐn)?shù)逐年降低，藥師認(rèn)為苯溴馬隆比非布司他更能滿足患者長(zhǎng)期降尿酸治療的需要。藥師在出院時(shí)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，避免進(jìn)食高嘌呤食物，如紅肉類、動(dòng)物內(nèi)臟、海產(chǎn)品等，使用苯溴馬隆時(shí)要注意大量飲水和堿化尿液，定期監(jiān)測(cè)肝功能。

3.3 藥源性高尿酸血癥及防范

藥物引起的高尿酸血癥是臨床中普遍存在的問(wèn)題?？菇Y(jié)核藥物、免疫抑制劑、奧美拉唑和除氯沙坦以外的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等均可明顯增加高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1,5]。

3.3.1 利尿劑的選用 使用利尿劑是繼發(fā)性高尿酸血癥的最重要原因之一。該患者因“擴(kuò)張型心肌病，慢性心力衰竭急性加重”入院治療，長(zhǎng)期使用呋塞米片，入院后改為托拉塞米注射液，BNP由6710 pg·mL-1降至3985 pg·mL-1，24 h尿量從700 mL增加至1400 mL，隨著托拉塞米注射液的使用，BNP繼續(xù)下降至2794 pg·mL-1，但尿酸從383 μmol·L-1升高到430 μmol·L-1。噻嗪類利尿劑和袢利尿劑能夠直接和間接增加尿酸鹽重吸收及減少尿酸鹽分泌，此作用呈劑量依賴性[5]，患者使用托拉塞米劑量越大，尿酸升高越多。噻嗪類利尿劑還可能增加別嘌醇發(fā)生超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于合并高尿酸血癥的心衰患者，首選非噻嗪類利尿劑，盡量避免噻嗪類利尿劑與別嘌醇同時(shí)使用[6]。保鉀利尿劑如氨苯蝶啶、阿米洛利和螺內(nèi)酯對(duì)尿酸基本沒(méi)有影響[7]。臨床上主要應(yīng)用非利尿作用的低劑量醛固酮受體拮抗劑，以改善心肌重構(gòu)。要達(dá)到利尿作用，需要使用高劑量螺內(nèi)酯（50 ～ 100 mg）[8]。本例患者的螺內(nèi)酯用量為20 mg，qd，未達(dá)到利尿作用，患者血鉀下降至3 mmol·L-1，可以考慮加量使用螺內(nèi)酯，以維持血鉀水平。患者治療后期BNP 3212 pg·mL-1，出現(xiàn)利尿劑抵抗。藥師通過(guò)增加袢利尿劑的劑量、改變其給藥方式來(lái)優(yōu)化利尿劑給藥方案[9]?；颊咴谟柰欣灼瑒?0 mg，qd）后，BNP進(jìn)一步下降，效果明顯。

3.3.2 抗血小板藥物的選用 抗血小板藥物也會(huì)影響尿酸代謝。阿司匹林對(duì)于尿酸代謝的影響具有劑量特異性：大劑量阿司匹林（＞ 3 g·d-1）可明顯抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸排泄；中等劑量阿司匹林（1 ～ 2 g·d-1）抑制腎小管對(duì)尿酸的排泄，從而引起血尿酸水平升高；小劑量阿司匹林（75 ～ 325 mg·d-1）輕度升高血尿酸，但考慮到小劑量阿司匹林可以使心腦血管獲益，對(duì)合并高尿酸血癥的患者不建議停用，建議堿化尿液、多飲水，同時(shí)監(jiān)測(cè)血尿酸水平[6]。替格瑞洛是P2Y12受體抑制劑，也是常用的抗血小板藥物，可引起程度較輕的高尿酸血癥，對(duì)于既往高尿酸血癥的患者建議臨床慎用替格瑞洛[10]?；颊呷朐呵伴L(zhǎng)期服用阿司匹林腸溶片，入院后多次主訴胃部不適，為減少胃腸道刺激并有效控制高尿酸血癥，加之患者為CYP2C19快代謝型，氯吡格雷抵抗風(fēng)險(xiǎn)低，可以使用氯吡格雷替代阿司匹林進(jìn)行治療。

4 討論

臨床中患者常合并多種疾病，筆者通過(guò)參與1例擴(kuò)張型心肌病合并高尿酸血癥患者的治療和監(jiān)護(hù)，在跨專科藥物治療中體現(xiàn)價(jià)值。臨床藥師提示在面對(duì)心血管疾病患者時(shí)，要注意尿酸的監(jiān)測(cè)，治療高尿酸血癥可以減少對(duì)心血管系統(tǒng)的長(zhǎng)期不良影響。臨床藥師在治療高尿酸血癥中選擇安全性較高的降尿酸藥物；在治療心血管疾病時(shí)，合理選擇利尿劑和抗血小板藥物，保證藥物治療作用的同時(shí)還兼顧了安全性，減少藥源性高尿酸血癥的發(fā)生，為患者制定有效且安全的個(gè)體化治療方案。