劉嘉瑩，王慧娜，朱 曼（.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 開封 475000；.中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853）

腸球菌是革蘭陽性菌相關(guān)血流感染（bloodstream infection，BSI）的第二大病原菌，研究[1]發(fā)現(xiàn)，近年來腸球菌血流感染的發(fā)生率顯著增加，屎腸球菌和糞腸球菌作為腸球菌感染的主要致病菌，顯著增加患者的病死率。此外，腸球菌的耐藥問題也嚴(yán)重威脅人類健康，世界衛(wèi)生組織提出耐萬古霉素腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）是優(yōu)先級(jí)關(guān)注的耐藥細(xì)菌[2]。萬古霉素耐藥的腸球菌所致血流感染（VRE-BSI）的臨床治療難度日益增加，鑒于感染的嚴(yán)重后果和治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益加重，迫切需要探討VRE-BSI的最佳治療方案。

利奈唑胺和達(dá)托霉素是治療VRE-BSI的少數(shù)有效藥物，如何根據(jù)藥物特點(diǎn)、感染來源、患者伴發(fā)疾病等情況進(jìn)行藥物選擇也是臨床治療時(shí)需要考慮的問題。本文就1例耐萬古霉素屎腸球菌血流感染老年患者的抗感染治療，對(duì)臨床藥師協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化給藥方案的藥學(xué)實(shí)踐過程進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥和尋找藥學(xué)服務(wù)切入點(diǎn)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，67歲，2021年3月1日主訴“持續(xù)心前區(qū)不適伴寒戰(zhàn)高熱1 d”入院。患者1個(gè)月前曾因感染性休克住院，血培養(yǎng)提示肺炎鏈球菌，予以對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)出院（具體用藥不詳），出院后仍有間斷發(fā)熱。既往前列腺癌病史2年余，冠心病、風(fēng)濕性心臟病、心力衰竭病史多年，2年前行“主動(dòng)脈瓣三尖瓣瓣膜置換術(shù)、二尖瓣修補(bǔ)術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)”，1年前發(fā)現(xiàn)血小板減少，最低至30.00×109·L-1。否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，否認(rèn)肝炎、瘧疾傳染病病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。

入院檢查：T 38.5 ℃，P 100次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高180 cm，體重75 kg，BMI 23.1 kg·m-2。雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音。心律不齊，心音強(qiáng)弱不等，心臟各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。心臟相對(duì)濁音界正常，無心包摩擦音。輔助檢查示：WBC 14.93×109·L-1，N% 87.9%，PLT 56×109·L-1，CRP 27 mg·L-1，PCT 5.83 ng·mL-1，肌酐72.10 μmoL·L-1，ALT 36.16 U·L-1，AST 29.85 U·L-1，N-前腦利尿鈉肽1300 pg·mL-1，凝血酶原時(shí)間16.10 s。心電圖示：心房撲動(dòng)，心室率100次·min-1。胸部CT示雙肺間質(zhì)改變伴少許慢性炎癥、右肺中葉小結(jié)節(jié)。入院診斷：發(fā)熱原因待查、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移、血小板減少。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后精神可，體溫最高38.7 ℃，自訴心悸不適，考慮患者瓣膜置換術(shù)后，反復(fù)高熱伴寒戰(zhàn)，CRP、PCT、WBC等炎癥指標(biāo)略升高，結(jié)合患者1個(gè)月前曾有血流感染病史，不排除菌血癥、心內(nèi)膜炎等可能，予以注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（1.5 g，q 12 h，ivgtt）、左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g，qd，ivgtt）聯(lián)合抗感染治療。3月2日，痰培養(yǎng)示革蘭陽性球菌生長，結(jié)合患者胸部CT，臨床診斷為細(xì)菌性肺炎，維持當(dāng)前抗感染治療方案。3月5日，患者體溫未見明顯升高，停用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。3月8日，患者病情穩(wěn)定，體溫正常，血常規(guī)示：WBC 7.93×109·L-1，N% 79.5%，PLT 60×109·L-1。

3月12日患者再次發(fā)熱，體溫最高39 ℃，伴寒戰(zhàn)，留取血培養(yǎng)，再次應(yīng)用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療。3月15日，患者精神差，間斷發(fā)熱，體溫最高39 ℃，繼續(xù)留取血培養(yǎng)，查體：聽診雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音。血常規(guī)示：WBC 6.58×109·L-1，N% 77.00%，PLT 48×109·L-1，CRP 82.52 mg·L-1，PCT 3.23 ng·mL-1，血培養(yǎng)示屎腸球菌生長，萬古霉素敏感（最小抑菌濃度≤2），根據(jù)藥敏結(jié)果換用注射用萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）。萬古霉素使用2 h后，測(cè)得萬古霉素血藥濃度＞ 40 mg·L-1，故延長萬古霉素給藥間隔，調(diào)整為1 g，qd，ivgtt。

3月18日，患者再次高熱，體溫最高升至39 ℃，血培養(yǎng)+藥敏結(jié)果回報(bào)屎腸球菌生長，對(duì)萬古霉素耐藥，對(duì)利奈唑胺敏感，醫(yī)師擬換用利奈唑胺。臨床藥師考慮患者為血流感染合并長期血小板低下，建議使用達(dá)托霉素抗感染治療，醫(yī)師采納建議，換用注射用達(dá)托霉素，因患者腎功能在院期間未見異常，達(dá)托霉素用量為0.5 g，qd，ivgtt?；颊呤褂米⑸溆眠_(dá)托霉素2 d后，3月20日復(fù)查WBC 8.96×109·L-1，CRP 5.22 mg·L-1，PCT 0.36 ng·mL-1，未再出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，3月23日再次送血培養(yǎng)，結(jié)果提示無細(xì)菌生長，患者多次行心臟彩超檢查，未檢查出贅生物，暫排除心內(nèi)膜炎可能，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015版），非復(fù)雜性血流感染推薦用藥至體溫恢復(fù)正常后7 ～ 10 d，3月29日患者已使用達(dá)托霉素11 d，且已經(jīng)10 d未出現(xiàn)發(fā)熱，予停藥，患者好轉(zhuǎn)出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 達(dá)托霉素超說明書治療VRE-BSI的合理性分析

BSI是一種病死率高的重癥感染性疾病，國外研究[3]報(bào)道BSI的病死率為20.0% ～ 30.0%，我國為28.7% ～ 38.0% 。若高度懷疑患者發(fā)生BSI，在綜合考慮患者年齡、合并基礎(chǔ)疾病、本地區(qū)常見病原菌分布及耐藥性特點(diǎn)等因素后，經(jīng)驗(yàn)性選用抗菌藥物[4]。VRE-BSI的逐年增加及其高度耐藥性已成為臨床治療的一大難題，目前可選用的藥物有限，我國VRE菌株最常見為vanA基因型[5]，對(duì)萬古霉素/去甲萬古霉素、替考拉寧同時(shí)耐藥，臨床上可根據(jù)感染部位選擇利奈唑胺或達(dá)托霉素等進(jìn)行治療。

利奈唑胺作為抑菌藥物，其治療重度VRE感染的有效性受到質(zhì)疑，安全性和血藥濃度較低的問題限制了其長期使用[6]。相反，達(dá)托霉素的療效得到越來越多的認(rèn)可，雖然達(dá)托霉素說明書適應(yīng)證為金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥）導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的BSI，用于VRE-BSI屬于超說明書用藥，但通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素治療BSI的療效和萬古霉素一致，且不良反應(yīng)少、起效快，可以作為革蘭陽性菌BSI高齡患者的有效用藥[7]。一項(xiàng)大樣本回顧性隊(duì)列研究[8]顯示，達(dá)托霉素組（5.93 mg·kg-1）治療VRE-BSI的臨床療效優(yōu)于利奈唑胺組（600 mg，bid）。Britt等[9]發(fā)現(xiàn)相較于持續(xù)使用利奈唑胺治療，與達(dá)托霉素交替使用可降低病死率，改善預(yù)后，其效果在感染早期更為明顯。此外，利奈唑胺更容易出現(xiàn)血小板下降等不良反應(yīng)，達(dá)托霉素治療腸球菌心內(nèi)膜炎患者具有更低的病死率。

本例患者為高齡合并腫瘤，伴發(fā)多種疾病，且行“主動(dòng)脈瓣三尖瓣瓣膜置換術(shù)+二尖瓣修補(bǔ)術(shù)”后，不排除由心內(nèi)膜炎導(dǎo)致的BSI；根據(jù)相關(guān)指南[10]推薦，萬古霉素治療失敗的患者首選達(dá)托霉素，《達(dá)托霉素臨床應(yīng)用專家意見》[11]中提出，在充分考慮循證依據(jù)、臨床需求、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，超說明書使用達(dá)托霉素治療VRE相關(guān)菌血癥有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

研究[12]發(fā)現(xiàn)，高齡（≥65歲）、聯(lián)合用藥（≥3種）、基礎(chǔ)血小板值低，是利奈唑胺引發(fā)血小板減少的危險(xiǎn)因素，另有研究[13]表明老年患者由于組織器官功能退化，易在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生毒性，應(yīng)用利奈唑胺后血小板減少的發(fā)生率升高。本例患者67歲，PLT長期低于100×109·L-1，容易發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血小板減少，因此，優(yōu)先選擇達(dá)托霉素，在保證療效的同時(shí)可降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者使用達(dá)托霉素抗感染治療期間，未出現(xiàn)消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)病變及凝血功能異常等不良反應(yīng)。

3.2 規(guī)范萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)

萬古霉素的主要不良反應(yīng)有過敏、靜脈炎、休克、腎毒性、耳毒性、血液系統(tǒng)毒性和紅人綜合征等。受萬古霉素治療窗窄，個(gè)體差異較大等諸多因素的影響，不良反應(yīng)發(fā)生率較高且嚴(yán)重，其殺菌效應(yīng)與血藥濃度呈一定的線性關(guān)系，若血藥濃度較低，則達(dá)不到抗菌作用，易產(chǎn)生耐藥性；若血藥濃度過高，則會(huì)產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)[14]。萬古霉素血藥濃度測(cè)定結(jié)果若不準(zhǔn)確，會(huì)影響臨床醫(yī)生對(duì)萬古霉素用藥劑量的判斷，不僅失去了為臨床提供指導(dǎo)的意義，還可能對(duì)患者的治療造成影響。故臨床對(duì)患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）尤為重要。根據(jù)指南建議，成年患者萬古霉素TDM送檢時(shí)間一般為首次給藥后48 h，腎功能不全者為72 h后，測(cè)定谷濃度的抽血時(shí)間為給藥前30 min[15]。指南推薦對(duì)于嚴(yán)重耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的成人患者，建議萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在10 ～ 20 mg·L-1。本例患者在使用萬古霉素時(shí)，臨床對(duì)送檢時(shí)間把握較差，影響臨床判斷，用藥劑量調(diào)整欠合理，臨床藥師應(yīng)開展合理使用萬古霉素的宣傳和培訓(xùn)，提高臨床對(duì)萬古霉素合理使用的意識(shí)[16]。

綜上所述，本例耐萬古霉素屎腸球菌血流感染的老年患者在臨床藥師對(duì)藥物治療的干預(yù)下，取得了較好的治療效果。在臨床藥物治療中，藥師不僅需要根據(jù)患者病情選擇正確有效的治療藥物，還要結(jié)合患者特殊的生理病理狀態(tài)分析藥物影響因素，藥師和臨床醫(yī)生應(yīng)充分、及時(shí)的溝通交流，協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化藥物治療方案，從而提高患者用藥的有效性和安全性。