王東曉，董利森，莫昕瑩，古 今（.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院藥劑科，北京 0044；.鄂爾多斯市中心醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯07000；.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，廣西 百色 5000）

大咯血是支氣管擴(kuò)張癥（支擴(kuò)）最嚴(yán)重的癥狀，可危及生命。垂體后葉素是縮宮素和血管加壓素的混合物，后者可通過(guò)激活血管平滑肌細(xì)胞中的V1a型受體使血管收縮發(fā)揮止血作用[1]。常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、血壓升高、低鈉血癥等，其中低鈉血癥表現(xiàn)隱匿，易被臨床忽視[2]。本文通過(guò)對(duì)一例支擴(kuò)伴咯血患者使用垂體后葉素后出現(xiàn)低鈉血癥、精神異常的全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析，探討支擴(kuò)止血方案的合理性、垂體后葉素致低鈉血癥、精神異常的臨床表現(xiàn)、可能原因及處理措施等，旨為臨床安全用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，36歲，身高171 cm，體重65 kg，主因“咳嗽、咳痰4個(gè)月，咯血5 d”于2020年2月12日入院。患者近4個(gè)月反復(fù)出現(xiàn)咳嗽，咳膿性痰，未重視。5 d前再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰量增多，伴咯血，多為痰中帶鮮紅色血，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為：支氣管擴(kuò)張，給予抗感染等對(duì)癥支持治療（具體不詳），癥狀無(wú)明顯改善。今日再次出現(xiàn)咯血，為整口鮮血，量最多約150 mL，伴胸悶，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)盜汗、乏力、午后低熱，為進(jìn)一步診療收入院?；颊?6歲時(shí)診斷為肺結(jié)核，經(jīng)治療后痊愈。否認(rèn)高血壓病、糖尿病、心臟病等病史。否認(rèn)藥物食物過(guò)敏史。入院查體：T 36.5 ℃，P 82次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清楚，言語(yǔ)流利，對(duì)答切題。口唇無(wú)發(fā)紺，頸靜脈無(wú)充盈，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕啰音。HR 82次·min-1，節(jié)律整齊，無(wú)雜音。腹平軟，無(wú)壓痛。雙下肢無(wú)浮腫。輔助檢查：血常規(guī)示：WBC 10.42×109·L-1，N% 83.30%，RBC 5.38×1012·L-1。胸部X線片（正位）：雙肺下葉支氣管擴(kuò)張伴感染。入院診斷：支氣管擴(kuò)張伴咯血、肺部感染。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后給予注射用頭孢唑肟鈉（2.0 g，q 12 h，ivgtt）抗感染、注射用鹽酸溴己新（4 mg，bid，ivgtt）祛痰、酚磺乙胺注射液（300 mg，bid，ivgtt）及云南白藥膠囊（0.5 g，tid）止血治療。入院當(dāng)天咯血2次，每次量約 120 mL。血生化示：Na+143.5 mmol·L-1，Cl-106.9 mmol·L-1，K+4.1 mmol·L-1。肝腎功能、甲狀腺功能正常，血清皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素在正常范圍內(nèi)，拒絕行肺CT檢查。于入院第2日加用垂體后葉注射液持續(xù)靜脈泵入（6 U·h-1），當(dāng)日累計(jì)用量36 U?；颊呖┭?次，每次量約30 mL，呈暗紅色。入院第3日、第4日垂體后葉素日累計(jì)用量分別為36 U、18 U，患者咯少量暗紅色血塊，用藥后出現(xiàn)惡心、呃逆，伴嘔吐，精神、飲食較差，給予鹽酸甲氧氯普胺注射液（1 mL，st，im）對(duì)癥處理。入院第5日患者無(wú)咯血，垂體后葉素日累計(jì)用量為18 U，但患者突然出現(xiàn)幻覺(jué)、幻聽(tīng)，伴明顯煩躁，略帶報(bào)復(fù)心理。當(dāng)日復(fù)查血生化示：Na+116.7 mmol·L-1，Cl-82.5 mmol·L-1，K+3.3 mmol·L-1。給予艾司唑侖片1 mg，患者持續(xù)煩躁，整夜未眠。藥師考慮存在垂體后葉素誘發(fā)低鈉血癥、精神異?？赡埽一颊呖┭鸦究刂?、垂體后葉素已減量2 d，建議停用垂體后葉注射液、糾正低鈉血癥。醫(yī)生采納建議，于入院第6日停用垂體后葉注射液，并在藥師建議下給予3% NaCl注射液持續(xù)靜脈滴注（30 mL·h-1）10 h、枸櫞酸鉀口服溶液（10 mL，tid）補(bǔ)鉀。入院第7日患者情緒正常，幻覺(jué)、幻聽(tīng)消失，無(wú)咯血，大小便正常。復(fù)查血生化：Na+125.2 mmol·L-1、Cl-86.10 mmol·L-1，K+3.9 mmol·L-1，藥師建議停用3%氯化鈉注射液、枸櫞酸鉀口服溶液，將在用液體溶媒更換為0.9% NaCl注射液（液體總量為850 mL），醫(yī)師予以采納。入院第8日，患者無(wú)明顯不適，血生化示血鈉恢復(fù)至正常范圍（Na+136.3 mmol·L-1），繼續(xù)完成剩余補(bǔ)鈉量。此后患者精神狀態(tài)良好，咳嗽咳痰明顯減輕，無(wú)咯血，復(fù)查血常規(guī)在正常范圍，于入院第9日停用注射用鹽酸溴己新、酚磺乙胺注射液、云南白藥膠囊，入院第10日停用注射用頭孢唑肟鈉，出院。告知患者注意增強(qiáng)體質(zhì)，避免感冒，擇期完善肺CT檢查以明確肺部情況。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 止血治療方案評(píng)價(jià)

《中國(guó)成人支氣管擴(kuò)張癥診斷與治療專家共識(shí)》[3]指出：咯血是支擴(kuò)（尤其是結(jié)核性支擴(kuò)）最常見(jiàn)的并發(fā)癥，常由于氣道炎癥反應(yīng)加劇和（或）血管畸形引起。大咯血是支擴(kuò)致命的并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致窒息。通常規(guī)定24 h內(nèi)咯血超過(guò)500 mL（或一次咯血量超過(guò)100 mL）為大量咯血，100 ～ 500 mL為中等量咯血，小于10 mL為小量咯血[4]。鑒于大咯血的定義存在爭(zhēng)議，臨床醫(yī)師認(rèn)為存在短期大量出血的情況均可按照大咯血來(lái)處理[3]。

常用止血藥物包括垂體后葉素、纖維蛋白溶解藥物（氨基己酸或氨甲苯酸）、增加毛細(xì)血管抵抗力和血小板功能的藥物（酚磺乙胺或卡絡(luò)磺鈉）、凝血酶（巴曲酶）等。其中垂體后葉素是治療大咯血的首選藥物[3-4]，說(shuō)明書(shū)推薦用于呼吸道或消化道出血的給藥劑量為一次6 ～ 12 U?！犊┭\治專家共識(shí)》[4]推薦：垂體后葉素5 ～ 10 U加入到25%葡萄糖注射液20 ～ 40 mL，緩慢靜脈注射，繼之以10 ～ 20 U加入到5%葡萄糖注射液250 ～ 500 mL中，直至咯血停止后1 ～ 2 d停用。用藥期間需要嚴(yán)格掌握劑量和滴速，并嚴(yán)密觀察患者有無(wú)頭痛、面色蒼白、出虛汗、心悸、胸悶、腹痛、便意、血壓升高等不良反應(yīng)。伴冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭及妊娠婦女應(yīng)慎用或禁用。有研究[1]建議垂體后葉注射液靜脈泵入速度不超過(guò)2 U·h-1。

該患者入院前咯整口鮮血，量最多約150 mL，入院后給予酚磺乙胺注射液、云南白藥膠囊，仍咯血2次，每次咯血量均大于100 mL，遂于入院第2日加用垂體后葉注射液持續(xù)靜脈泵入強(qiáng)化止血。本例患者為大量咯血、止血效果不佳，既往體健，無(wú)垂體后葉素使用禁忌，藥物調(diào)整符合專家共識(shí)推薦。繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者咯血量逐漸減少，提示治療有效。但患者起始用藥劑量（6 U·h-1）偏大，至入院第5日垂體后葉素累計(jì)用量達(dá)108 U，相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)密切關(guān)注。

3.2 垂體后葉素致重度低鈉血癥、精神異常的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

垂體后葉素的主要成分為精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）和催產(chǎn)素，止血的有效成分為AVP，現(xiàn)有三種已知的受體（V1a，V1b和V2）在細(xì)胞膜上結(jié)合AVP。AVP作用于血管平滑肌及血小板的V1a起到止血作用[5]。V2受體在血管內(nèi)皮細(xì)胞以及腎遠(yuǎn)端小管和集合管的細(xì)胞中表達(dá)，該受體激活可促進(jìn)水的重吸收[6]。由于AVP與V2受體的親和力大于V1受體，故只有在遠(yuǎn)超出抗利尿作用劑量下，AVP才能發(fā)揮止血作用，同時(shí)增加腎小管對(duì)水分的重吸收，產(chǎn)生抗利尿作用，但不影響尿鈉排出，從而導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥。但早期垂體后葉注射液說(shuō)明書(shū)中無(wú)低鈉血癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)提示[7]。

近年來(lái)，垂體后葉素相關(guān)低鈉血癥的報(bào)道逐年增多[2,8-9]，發(fā)生率約為34% ～ 84%[2,5]，主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)，多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭痛、淡漠、譫妄、煩躁等[7,10]。電解質(zhì)紊亂通常發(fā)生在使用垂體后葉素的2 ～ 5 d[8]，血鈉＜ 125 mmol·L-1時(shí)產(chǎn)生臨床癥狀，表現(xiàn)為意識(shí)障礙、精神錯(cuò)亂，幻覺(jué)、妄想等，血鈉＜ 115 mmol·L-1時(shí)可產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀，如病理反射、肢體癱瘓、昏迷甚至死亡[5,10]。低鈉血癥的發(fā)生率、嚴(yán)重程度與垂體后葉素的用藥劑量和療程呈正相關(guān)[5,7]：垂體后葉素用量達(dá)24 U，即可出現(xiàn)低鈉血癥，達(dá)96 U時(shí)低鈉血癥發(fā)生率升至81.7%[11]。

該患者既往體健，入院時(shí)血鈉水平正常，加用垂體后葉注射液第2 ～ 3天出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道不適，第4日復(fù)查血生化示Na+116.7 mmol·L-1，為重度低鈉血癥[12]，同時(shí)出現(xiàn)幻覺(jué)、幻聽(tīng)、煩躁等精神癥狀，與垂體后葉素使用存在時(shí)間相關(guān)性，且其臨床表現(xiàn)符合垂體后葉素致低鈉血癥、精神異常相關(guān)報(bào)道，停用垂體后葉注射液、給予補(bǔ)鈉治療后患者血鈉恢復(fù)正常，惡心、嘔吐及相關(guān)精神癥狀消失，諾氏不良反應(yīng)評(píng)分[13]為5分，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。分析該患者垂體后葉素累計(jì)用量達(dá)108 U，且用藥過(guò)程中因疾病及藥物原因?qū)е率秤睢⑦M(jìn)食減少，鈉攝入不足但排出增多，可能是其出現(xiàn)重度低鈉血癥、精神異常的原因。

3.3 垂體后葉素致重度低鈉血癥、精神異常的處理

垂體后葉素致低鈉血癥的治療關(guān)鍵在于停藥、控制入水量及補(bǔ)鈉治療。由于垂體后葉素會(huì)抑制AVP合成與釋放，如果突然停藥可能使尿量增加，因此須經(jīng)過(guò)1 ～ 3 d的減量過(guò)程；同時(shí)限制入水量在800 ～1500 mL·d-1；必要時(shí)可給予3%高滲NaCl注射液。但應(yīng)注意，糾正低鈉血癥速度過(guò)快或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用垂體后葉素均可導(dǎo)致腦脫水和腦損害，甚至發(fā)生滲透性脫髓鞘綜合征[7]。

補(bǔ)鈉治療一般可使用0.9% NaCl注射液、3%NaCl注射液及10% NaCl注射液，并根據(jù)患者的血鈉情況、體重、性別等因素評(píng)估、計(jì)算患者補(bǔ)鈉量：補(bǔ)鈉總量（mmol）=[目標(biāo)血鈉值（130 mmol·L-1）-病人血Na+（mmol·L-1）]×體重（kg）× 0.6（女性×0.5），糾正時(shí)間T（h）≥（130 - 實(shí)測(cè)值）/0.5[1]。最初24 h予應(yīng)補(bǔ)總量的1/3 ～ 1/2，后根據(jù)患者血鈉、血壓、神志等情況在24 ～ 48 h內(nèi)酌情補(bǔ)充剩余量[5]。建議在第1個(gè)24 h內(nèi)血鈉升高不超過(guò)10 mmol·L-1，隨后每24 h血鈉升高＜ 8 mmol·L-1，直到達(dá)到目標(biāo)值[12]。

該患者于入院第3天出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適癥狀，入院第5天出現(xiàn)幻覺(jué)、幻聽(tīng)、煩躁等，血生化示Na+顯著降低（116.7 mmol·L-1）。藥師分析患者已使用垂體后葉注射液4 d（后2 d已減量），咯血基本控制，但出現(xiàn)低鈉血癥、精神異常表現(xiàn)，遂建議停用垂體后葉注射液、給予3% NaCl注射液補(bǔ)鈉治療，醫(yī)生采納建議。藥師依據(jù)患者血鈉水平，計(jì)算其補(bǔ)鈉總量為518.7 mmol；糾正時(shí)間應(yīng)不少于27 h。同時(shí)計(jì)算3% NaCl注射液中鈉濃度為513 mmol·L-1，其補(bǔ)液總量為1011 mL；最大輸注速率為37 mL·h-1?；谏鲜鲇?jì)算結(jié)果，藥師協(xié)助醫(yī)生制定并實(shí)施補(bǔ)鈉治療方案：補(bǔ)鈉治療第1日，3% NaCl注射液30 mL·h-1輸注10 h，補(bǔ)鈉量接近總需求量的1/3。第2日復(fù)查血Na+125.2 mmol·L-1，停用3% NaCl注射液，在審核配伍適宜性后將所有在用藥物溶媒調(diào)整為0.9% NaCl注射液（Na+濃度154 mmol·L-1），計(jì)算液體總量850 mL·d-1，日補(bǔ)鈉總量為130.9 mmol。第3日繼續(xù)使用0.9%NaCl注射液，達(dá)到剩余補(bǔ)鈉量。復(fù)查血Na+136.3 mmol·L-1，恢復(fù)至正常范圍?；颊哐獕浩椒€(wěn)，大小便正常，未出現(xiàn)吞咽困難、構(gòu)音障礙等[14-15]，精神狀態(tài)逐漸恢復(fù)正常。

4 討論

垂體后葉素止血起效快，是臨床中廣泛應(yīng)用于咯血治療并效果顯著的藥物。筆者查閱3家企業(yè)的藥品說(shuō)明書(shū)（天津生物化學(xué)、上海上藥第一生化、上海禾豐），發(fā)現(xiàn)均已變更為2020年5月27日更新版，在【不良反應(yīng)】、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下均增加了發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)警示，提示垂體后葉素致低鈉血癥正在被臨床關(guān)注和重視，但對(duì)于每日用藥量仍無(wú)明確推薦。本案例中，臨床藥師在全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)中協(xié)助醫(yī)師及時(shí)識(shí)別、處理垂體后葉素誘發(fā)的重度低鈉血癥、精神異常，患者病情控制出院，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良后果，提示在臨床用藥過(guò)程中，應(yīng)密切關(guān)注垂體后葉素劑量及用藥時(shí)長(zhǎng)，定期監(jiān)測(cè)血鈉、血鉀等電解質(zhì)水平，保障臨床用藥安全。