王學(xué)鍔 張妞

(1.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710100；2.閻良區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 閻良 710089)

美羅培南(meropenem)是一種β內(nèi)酰胺廣譜抗生素，屬于碳青霉烯類亞群，常用于重癥患者的嚴重細菌感染，如重癥肺炎、并發(fā)腹腔內(nèi)感染、并發(fā)皮膚和軟組織感染、膿毒癥等[1-2]。與肥胖相關(guān)的生理變化:如脂肪組織及體液的增加，血容量和心排血量的增加，腎功能和肝功能的降低，局部血流量、蛋白結(jié)合和藥物代謝的改變，均可影響藥物藥代動力學(xué)[3-5]。因此，肥胖重癥感染患者若使用給藥劑量方案可能導(dǎo)致藥物血藥濃度不足或過高，進而導(dǎo)致抗感染療效不佳或發(fā)生多種不良反應(yīng)。本研究通過對肥胖重癥感染患者美羅培南血藥濃度檢測及PK/PD的研究，評估肥胖重癥感染患者美羅培南具體的給藥方案，望為臨床準(zhǔn)確用藥提供參考。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年10月至2020年10月我院收治的100例重癥感染患者為研究對象，根據(jù)患者肥胖程度分為肥胖組(體質(zhì)指數(shù)≥28 kg/m2)58人， 對照組(18.5 kg/m2≤體質(zhì)指數(shù)<24 kg/m2)42人。納入標(biāo)準(zhǔn)：1：符合肺部感染、腹腔感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2：美羅培南使用時間大于72 h且測定其血藥濃度；3：患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1：年齡小于18周歲；2：合并心、肝、腎等嚴重系統(tǒng)性疾病者；3：合并分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；4：合并精神病、自身免疫性疾病者；5：美羅培南藥物過敏者。兩組年齡、性別、PACHE II評分、SOFA 評分、感染情況等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 采用0.9%氯化鈉注射液100 mL將1.0 g 美羅培南(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)溶解后，泵入患者體內(nèi)，初始劑量為1 g q8h，靜滴3 h，之后根據(jù)肌酐清除率進行劑量調(diào)整。在第二天給藥前和靜滴結(jié)束后抽取患者靜脈血3 mL，3000 r/min1離心10 min，取血漿于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆谩２捎酶咝б合嗌V法(HPLC法)測定兩組美羅培南的血藥濃度。將第二天給藥前獲得的美羅培南谷濃度Cmin和靜滴結(jié)束后獲得的峰濃度Cmax，采用WinNonlin5.2 軟件(Pharsight Corporation，USA)計算藥代動力學(xué)參數(shù)。本研究將100%T>4MIC(給藥間隔時間內(nèi)美羅培南濃度一直大于4 倍MIC值)，即Cmin/MIC≥4 作為靶目標(biāo)，得出超MIC 值時PK/PD的達標(biāo)情況。根據(jù)美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會CLSI 制定的《抗微生物藥物敏感實驗標(biāo)準(zhǔn)文件(2017 版)》，美羅培南的藥敏試驗標(biāo)準(zhǔn)為：MIC≤2.0 μg/mL1為敏感，4.0 μg/mL1為中介，≥8.0 μg/mL1為耐藥。故將Cmin≥8 2.0 μg/mL1作為PK/PD靶目標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1兩組藥代動力學(xué)參數(shù)比較 肥胖組藥代動力學(xué)參數(shù)AUC、T1/2、Cmax值顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，CR和Vd值明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組藥代動力學(xué)參數(shù)比較

2.2兩組美羅培南PK/PD結(jié)果比較 本次研究共獲得美羅培南谷濃度數(shù)據(jù)100例，其中肥胖組58 例，對照組42例。按100%T>4MIC，即Cmin/MIC>4 作為靶目標(biāo)，兩組的達標(biāo)率分別為33(56.89%)和39(92.86%)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。單因素分析影響PK/PD達標(biāo)率的相關(guān)因素表明，年齡、性別、肌酐清除率、APACHEⅡ評分、SOFA評分、機械通氣治療差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而肥胖和是否接受CRRT 治療差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 單因素分析影響PK/PD達標(biāo)率的相關(guān)因素(%)

2.3影響PK/PD達標(biāo)率的Logistic回歸分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果將體質(zhì)指數(shù)和是否使用CRRT納入影響因素分析，經(jīng)多因素Logistic回歸分析影響PK/PD達標(biāo)率的相關(guān)因素表明：體質(zhì)指數(shù)≥28 kg/m2主要的危險因素，而使用CRRT是保護因素。見表4。

表4 Logistic回歸分析影響PK/PD達標(biāo)率的危險因素

3 討 論

目前，隨著對重癥感染生理病理知識的提高，診斷方法的進步、抗生素治療、術(shù)后護理和外科技術(shù)的發(fā)展，患者預(yù)后得到了明顯的改善。但仍有相當(dāng)數(shù)量的患者發(fā)展為嚴重的腹腔內(nèi)感染和晚期膿毒性[6]。該類患者常伴隨炎癥反應(yīng)失控的紊亂狀態(tài)，病情發(fā)展迅速，是導(dǎo)致ICU中死亡的主要原因。抗生素是目前治療肺部感染、腹腔內(nèi)感染等的主要方法[7-8]。但有研究表明[9]，重癥感染患者病理生理常發(fā)生明顯的改變，并導(dǎo)致抗生素PK/PD發(fā)生變化，如增加藥物分布容量(V)和減少藥物的總清除率(CL)等[10]。

本研究通過比較兩組藥代動力學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)，肥胖組藥代動力學(xué)參數(shù)AUC、T1/2、Cmax值顯著低于對照組，CR和Vd值明顯高于對照組，由此可見，肥胖重癥感染患者藥代動力學(xué)發(fā)生了明顯的改變。本次研究將100%T>4MIC，即Cmin/MIC≥4作為靶目標(biāo)，其中MIC的敏感值是根據(jù)《抗微生物藥物敏感實驗標(biāo)準(zhǔn)文件(2017版)》中美羅培南對銅綠假單胞菌的敏感折點MIC=2 μg/mL1計算所得。本研究共獲得美羅培南谷濃度數(shù)據(jù)100例，其中肥胖組58 例，對照組42例。按100%T>4MIC，即Cmin/MIC>4 作為靶目標(biāo)，兩組的達標(biāo)率分別為33(56.89%)和39(92.86%)，差異顯著。此外，經(jīng)多因素Logistic回歸分析影響PK/PD達標(biāo)率的相關(guān)因素表明：體質(zhì)指數(shù)≥28 kg/m2是主要的危險因素，而使用CRRT是保護因素。證實了肥胖可進一步影響藥物的藥代動力學(xué)，降低PK/PD達標(biāo)率。CRRT是一種重要的危重癥護理治療，被廣泛應(yīng)用于重癥急性腎損傷合并血流動力學(xué)不穩(wěn)定和多器官功能障礙的危重患者的治療中。增加CRRT治療與改善危重患者的生存有關(guān)，并可有效控制機體代謝紊亂和血容量。但CRRT治療如何影響肥胖重癥感染患者藥動學(xué)改變的具體作用機制仍需要深入研究。

綜上所述，肥胖重癥感染患者美羅培南藥代動力學(xué)發(fā)生改變，PK/PD達標(biāo)率明顯降低。此類患者可能需要提高美羅培南的劑量。但如何根據(jù)患者體重調(diào)整合適的用藥劑量，仍然是今后研究的重點難點。