郭婧雅，張萍，趙雨菡，李夢杰，黃昆侖，2，3*，仝濤，2，3*

1.中國農(nóng)業(yè)大學食品科學與營養(yǎng)工程學院，精準營養(yǎng)與食品質(zhì)量重點實驗室，教育部功能乳品重點實驗室，北京 100083；

2.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部轉(zhuǎn)基因生物安全評價重點實驗室（食品安全），北京 100083；

3.食品質(zhì)量與安全北京實驗室，北京100083

骨骼肌是人體氨基酸和蛋白質(zhì)的主要貯存、代謝場所，約占人體總重的40%［1］，其質(zhì)量和功能的完整性對于維持肌肉骨骼系統(tǒng)的正常功能和代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要［2］。骨骼肌的質(zhì)量主要取決于蛋白質(zhì)合成/分解代謝之間的平衡［3］：當合成/分解代謝穩(wěn)態(tài)失衡時，即分解代謝增強或合成代謝減弱，機體蛋白質(zhì)丟失表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量開始下降，骨骼肌質(zhì)量進一步下降則可能導(dǎo)致骨骼肌萎縮［4］。骨骼肌萎縮的其他癥狀還包括肌纖維收縮和肌肉力量下降等［5］，其中，肌纖維直徑的減少或喪失是骨骼肌萎縮最顯著的組織病理學特征［6］。

骨骼肌萎縮是一種世界性的慢性進行性肌肉疾病。根據(jù)患病方式不同，骨骼肌萎縮可分為原發(fā)型肌萎縮和繼發(fā)型肌萎縮：前者主要是由于先天性或遺傳因素導(dǎo)致；后者則是由于骨骼肌的生長、代謝過程受機體內(nèi)多種病理因素如癌癥惡病質(zhì)［7］、糖尿?。?］、慢性腎病［9］和肥胖［10］等刺激導(dǎo)致［11］。近年來，肥胖及其相關(guān)疾病已經(jīng)迅速成為世界公共衛(wèi)生的嚴峻挑戰(zhàn)之一。肥胖是機體能量攝入和能量消耗慢性不平衡導(dǎo)致的代謝型疾病，表現(xiàn)為超重、體內(nèi)脂肪過度沉積等［12］。近年來，中國肥胖人群數(shù)量居高不下，2020年一項覆蓋中國31個省的橫斷面研究表明，約33.3%的成年（≥18歲）中國人處于肥胖狀態(tài)［13］。此外，肥胖狀況也日趨低齡化，《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告》顯示6～17歲的兒童青少年超重肥胖率接近20%，6歲以下的兒童達到10%。肥胖人群特別是兒童期肥胖數(shù)量的激增，將直接增加成年期的慢性疾病發(fā)病風險［14］。研究表明肥胖和飽和脂肪酸是誘導(dǎo)骨骼肌萎縮發(fā)展的獨立危險因素［15］。在肥胖的發(fā)展進程中，由于營養(yǎng)過剩和全身炎癥反應(yīng)易引發(fā)骨骼肌萎縮；另一方面，由于骨骼肌萎縮，患者運動機能下降，進一步加重了肥胖癥狀，從而形成代謝紊亂的惡性循環(huán)，嚴重阻礙了機體的正常生理進程。

骨骼肌萎縮患者肌肉力量下降，機體運動能力受限，身體機能恢復(fù)能力受損，給患者和社會造成嚴重的經(jīng)濟負擔。當前針對肥胖誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮的治療策略包括體育鍛煉、營養(yǎng)補充、藥物治療等。然而，這些方法只能一定程度緩解病癥。目前為止，仍缺乏針對防治肥胖誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的安全有效措施。但部分食品/天然產(chǎn)物中存在的植物化學物如葛根素［16］和芹菜素［17］等已被證明能夠緩解肥胖誘導(dǎo)的肌萎縮癥狀，且從食品/天然產(chǎn)物中分離的植物化學物具有來源廣、種類多、安全性高等諸多優(yōu)勢。然而，由于這些物質(zhì)的作用靶點尚不清晰，限制了其進一步的開發(fā)、應(yīng)用，因此，充分了解肥胖誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮的發(fā)病機制，對尋找緩解/治療肥胖誘導(dǎo)的肌萎縮靶點和進一步開發(fā)利用天然植物化學物具有重要意義。

1 泛素蛋白酶系統(tǒng)

泛素蛋白酶系統(tǒng)（ubiquitin proteasome system，UPS）是真核生物細胞內(nèi)主要的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)。UPS激活過程是一個ATP依賴、多蛋白參與的多步驟反應(yīng)，通常需要泛素（1種含76個氨基酸的短肽）和3種泛素化酶（泛素活化酶E1、泛素結(jié)合酶E2和泛素連接酶E3）的協(xié)同作用來實現(xiàn)。蛋白質(zhì)底物在上述3種泛素化酶的協(xié)作下，被泛素分子鏈（泛素分子相互連接形成的一條線性分子鏈）共價附著，進一步被機體內(nèi)的26S蛋白酶體識別和降解，與此同時，泛素被釋放并繼續(xù)循環(huán)使用［18］。在一系列酶促級聯(lián)反應(yīng)中，泛素連接酶E3參與結(jié)合靶蛋白并催化泛素連接底物，這是泛素化過程的限速步驟，因此泛素連接酶E3被認為是泛素化激活反應(yīng)途徑的關(guān)鍵酶［19］。

UPS過度激活是已知的骨骼肌萎縮的重要機制之一。研究表明，肥胖伴隨著較高的蛋白泛素化水平。Abrigo等［20］發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)C57BL/10小鼠肌肉力量下降，橫腹肌肌纖維直徑減小，橫腹肌內(nèi)泛素化蛋白水平顯著上升。Bollinger等［21］發(fā)現(xiàn)在饑餓期間嚴重肥胖人群（BMI：39.0～57.3）的原代骨骼肌細胞中UPS流增加了4%。進一步表明肥胖人群中骨骼肌萎縮信號增強可能與UPS過度激活有關(guān)。同時，該研究顯示肥胖人群骨骼肌細胞中蛋白質(zhì)降解能力提高與蛋白酶體活性和泛素連接酶E3活性增強有關(guān)，而與蛋白酶體含量變化無關(guān)。因此，靶向降低UPS系統(tǒng)蛋白酶體活性而非含量，可能是合成治療肌萎縮藥物的方向之一。

2 自噬溶酶體系統(tǒng)

自噬溶酶體系統(tǒng)是一種廣泛存在于真核細胞內(nèi)的蛋白降解途徑之一［22］。自噬溶酶體系統(tǒng)包括巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬，其中巨自噬被認為是自噬介導(dǎo)肌肉萎縮的重要組分之一［6］。巨自噬是通過自噬泡來包裹部分胞質(zhì)和細胞內(nèi)需降解的蛋白質(zhì)等形成自噬體，自噬體可與溶酶體融合形成自噬溶酶體；自噬溶酶體可降解其所包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)細胞穩(wěn)態(tài)［23］。

研究普遍認為，自噬穩(wěn)態(tài)失調(diào)與骨骼肌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成/分解代謝穩(wěn)態(tài)存在著密切的關(guān)聯(lián)：自噬過度激活會加重分解代謝狀態(tài)下骨骼肌質(zhì)量損失［24］，引起線粒體碎片化并促進肌肉萎縮［25］；自噬不足則導(dǎo)致細胞器或錯誤折疊的蛋白質(zhì)低效去除，誘發(fā)肌萎縮［26］。但關(guān)于肥胖誘導(dǎo)的肌萎縮與自噬的關(guān)聯(lián)存在一定爭議。

近年來有證據(jù)表明，在肥胖狀態(tài)下，保持適度自噬水平是維持骨骼肌穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)。Fan等［27］提出高脂飲食誘導(dǎo)的SD（sprague dawley）肥胖大鼠在接受50 mg·kg-1CQ（chloroquine，自噬抑制劑）兩周后，腓腸肌中肌肉力量（握力）、質(zhì)量和肌纖維長度等相關(guān)參數(shù)均顯著降低；此外，體外試驗也顯示CQ作用加劇了棕櫚酸誘導(dǎo)的C2C12成肌細胞肌管萎縮，且雷帕霉素（自噬激動劑）處理可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。這說明一定的自噬激活在體內(nèi)和體外試驗中均能對肥胖引起的肌肉萎縮具有保護作用。

研究表明在高脂飲食誘導(dǎo)的SD大鼠比目魚肌中，骨骼肌萎縮與自噬系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)也存在差異。Cho等［28］表明該模型中自噬相關(guān)蛋白如Beclin-1蛋白、p62蛋白、微管相關(guān)蛋白輕鏈3和溶酶體相關(guān)膜蛋白2等的含量與對照組相比均無顯著差異，認為肥胖不影響SD大鼠比目魚肌的自噬水平。Campbell等［29］發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)蛋白如Beclin-1蛋白、Atg7蛋白含量沒有變化，但Atg12-5蛋白和p62蛋白水平卻顯著增加。該結(jié)果說明不同的自噬相關(guān)蛋白表達水平也存在差異，提示肥胖對SD大鼠比目魚肌自噬系統(tǒng)具有一定影響，這種影響可能指向一個自噬能力增加但自噬流不變的系統(tǒng)，即某些參與自噬的相關(guān)蛋白水平增加，但這種水平?jīng)]有達到自噬流變化的程度［30］。

上述針對SD肥胖大鼠骨骼肌的實驗結(jié)果表明：肥胖狀態(tài)下，不同肌肉組織類型中（腓腸肌和比目魚?。┑淖允勺饔檬谴嬖诓町惖模@可能與肌肉中肌纖維的種類不同有關(guān)；同一組織類型如比目魚肌中，自噬作用也有差異，考慮到自噬是一個高度的動態(tài)過程［31］，這種矛盾一定程度上可能與自噬檢測方法存在差異有關(guān)。

3 胰島素/IGF1-PI3K-Akt

肌萎縮過程中胰島素/胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor 1，IGF1）-磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵樞紐是Akt，Akt可激活雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），刺激蛋白質(zhì)合成；或抑制叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O（forkhead box O，F(xiàn)oxO）家族來阻止蛋白水解。通過干擾上述過程可影響蛋白質(zhì)合成/分解穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降并進一步引起骨骼肌萎縮。

3.1 mTOR

mTOR是哺乳動物雷帕霉素的靶蛋白，是一種進化上保守的蛋白質(zhì)，屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶［32］。mTOR可參與p70核糖體S6蛋白激酶（p70 ribosomal S6 protein kinase，p70S6K）和4E結(jié)合蛋白1（4E binding protein 1，4E-BP1）調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的過程。mTOR參與激活p70S6K使S6蛋白磷酸化，激活5-TOPmRNA蛋白翻譯起始；4E-BP1在被mTOR磷酸化后，釋放被抑制的真核生物翻譯起始因子4E，激活蛋白翻譯起始［33］。mTOR以平行、獨立的方式調(diào)節(jié)p70S6K和4E-BP1的磷酸化過程，促進機體蛋白合成［34］。此外，近年來的研究表明，mTOR也能通過激活翻譯起始因子2B來增強蛋白質(zhì)合成［35］。因此，抑制mTOR活性引起骨骼肌蛋白質(zhì)合成受阻是誘發(fā)骨骼肌萎縮的重要機制之一。

在蛋白合成代謝調(diào)節(jié)過程中，mTOR能感受細胞環(huán)境和上游信號分子的變化并做出響應(yīng)，其中經(jīng)典的mTOR激活途徑為胰島素/IGF1-PI3KAkt。研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠股直肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運子4水平、IGF1受體磷酸化水平、Akt磷酸化水平和p70S6K磷酸化水平均顯著降低，表明高脂飲食喂養(yǎng)下胰島素/IGF1-Akt信號通路被抑制，導(dǎo)致下游p70S6K參與的蛋白質(zhì)合成減少，誘導(dǎo)骨骼肌萎縮發(fā)生，該過程很可能與mTOR密 切 相 關(guān)［36］。Lee等［37］研 究 表 明 高 脂 喂 養(yǎng) 下C57BL/6N小鼠肌肉質(zhì)量、肌肉力量（握力）均顯著下降，腓腸肌中PI3K磷酸化水平、Akt磷酸化水平和mTOR磷酸化水平均下降，蛋白合成代謝受阻；而接受4周全麥谷物補充后（補充前后飼料總能量和脂肪組成比例保持一致）可激活高脂誘導(dǎo)肥胖小鼠體內(nèi)的PI3K-Akt途徑，上調(diào)mTOR磷酸化水平，改善肥胖引起的肌肉萎縮。除了胰島素/IGF1-PI3K-Akt激活途徑，mTOR也可以被其他物質(zhì)直接激活，如氨基酸已被證明可通過抑制TSC復(fù)合體亞基1/TSC復(fù)合體亞基2或通過激活Ras相關(guān)小分子G蛋白Rheb來上調(diào)mTOR［38］，磷脂酸可通過直接結(jié)合mTOR來激活蛋白質(zhì)合成信號［39］。因此，調(diào)控胰島素信號通路或下游mTOR是探索緩解肥胖誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的方向之一。

3.2 FoxO

叉頭盒（forkhead box，F(xiàn)ox）家族是一類DNA結(jié)合區(qū)具有翼狀螺旋結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，根據(jù)DNA結(jié)合區(qū)的同源性，已在不同種屬中證實了100多種Fox家族成員，分屬A～Q共17個亞族，其中FoxO轉(zhuǎn)錄因子是肌萎縮過程中分解代謝反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。FoxO家族相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化過程被抑制后，導(dǎo)致FoxO轉(zhuǎn)錄因子易位到細胞核，促進肌萎縮相關(guān)基因表達上升，如FoxO1可增加兩種肌萎縮相關(guān)基因即肌肉萎縮盒F基因（muscle atrophy F-box protein，MAFbx/atrogin-1）和肌肉環(huán)狀指基因1（muscle-specific ring finger protein 1，MuRF-1）轉(zhuǎn)錄激活，進而導(dǎo)致肌萎縮發(fā)展［40］。Cheng等［41］發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠的腓腸肌表現(xiàn)出PI3K水平、Akt磷酸化水平和FoxO1磷酸化水平顯著下降，同時FoxO1水平顯著上升，認為在肥胖小鼠骨骼肌中可通過抑制Akt信號傳導(dǎo)來促進FoxO1激活，進一步導(dǎo)致骨骼肌萎縮；而紫草酸鎂B可抑制FoxO1表達以緩解肌萎縮。此外，一項研究表明FoxO3轉(zhuǎn)錄上調(diào)也可能與肌萎縮相關(guān)，高脂喂養(yǎng)SD大鼠比目魚肌中FoxO3水平上調(diào)，atrogin-1/MAFbx轉(zhuǎn)錄活性增強，進一步導(dǎo)致肌萎縮［42］。但在肥胖狀態(tài)下，上述FoxO1和FoxO3是否具有協(xié)同作用，以及其他FoxO轉(zhuǎn)錄家族成員如FoxO4是否也積極參與這一過程尚不清楚，仍需進一步探索。

綜上所述，胰島素/IGF1-PI3K-Akt信號通路下游包括mTOR和FoxO家族，前者可通過激活p70S6K和4E-BP1來刺激蛋白質(zhì)合成，后者可通過增加MAFbx/atrogin-1和MuRF-1轉(zhuǎn)錄激活來誘導(dǎo)蛋白水解。因此，精細化調(diào)控胰島素/IGF1-PI3K-Akt信號通路響應(yīng)過程，可能是探索緩解肥胖誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮的途徑之一。

4 肌肉生長抑制素

肌肉生長抑制素（myostatin）是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族（transforming growth factor-β，TGF-β）的一員，也稱為生長分化因子8。它是一種由肌細胞產(chǎn)生和釋放的蛋白質(zhì)，特異表達于胚胎期以及成體的骨骼肌，是骨骼肌生長的有效負調(diào)節(jié)劑［43］。肌肉生長抑制素可使Ⅱ型絲氨酸/蘇氨酸激酶受體ActRⅡB活化并與其結(jié)合，激活活化素受體樣激酶4和活化素受體樣激酶5，導(dǎo)致Smad2/3的磷酸化［44］?；罨腟mad蛋白在肌生長抑制素易位到細胞核時作為肌肉生長抑制素信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵細胞內(nèi)介質(zhì)，并通過與DNA和其他核因子的相互作用激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少進而引起骨骼肌萎縮［45］。此外，一種線粒體衍生肽MOTS-c被認為能通過減少肌肉生長抑制素的表達來減少高脂飲食誘導(dǎo)的肌肉萎縮信號傳導(dǎo)［46］。

高脂喂養(yǎng)下C57BL/6小鼠腓腸肌中肌肉生長抑制素mRNA水平、Smad2和Smad3磷酸化水平均顯著上升，且肌肉質(zhì)量下降，但通過肌肉生長抑制素抑制劑干預(yù)后上述現(xiàn)象均有顯著改善［47］。此外，在28名嚴重肥胖人體內(nèi)，Amord等［48］發(fā)現(xiàn)血清中肌肉生長抑制素水平顯著升高，且與HOMA穩(wěn)態(tài)模型中胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，推測肌肉生長抑制素與胰島素抵抗存在相關(guān)性，并建議進一步評估其作為治療肥胖誘導(dǎo)的肌萎縮等代謝并發(fā)癥的藥理學靶點。Tanaka等［49］認為在肥胖性高胰島素血癥患者中，肌肉生長抑制素對骨骼肌生長的抑制作用更高，并形成惡性循環(huán)，加劇了肥胖患者的肌肉萎縮和能量代謝紊亂。綜上所述，肌肉生長抑制素作為骨骼肌質(zhì)量的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，不僅可以單獨導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少進而引起骨骼肌萎縮，而且在肥胖狀態(tài)下，可能與其他肌萎縮誘導(dǎo)因子之間具有復(fù)雜的協(xié)同效果。

5 白細胞介素-6

白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）簡稱白介素6，是最重要的促炎因子之一。早期研究中IL-6已被認為與骨骼肌萎縮有關(guān)，在大鼠或小鼠中高劑量或長期施用IL-6會導(dǎo)致骨骼肌中蛋白質(zhì)降解增加［50］。此外，IL-6也被報道可對IGF1軸產(chǎn)生干擾，如轉(zhuǎn)基因IL-6小鼠模型中觀察到IGF1水平顯著降低，細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白3的mRNA表達增強［51］，細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白3可促進UPS系統(tǒng)激活增加蛋白分解效應(yīng)［52］。

近年來，研究提出IL-6也可能通過Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3信號通路（Janus kinase/signal transducer and activator of tran-scriptions 3，JAK/STAT3）發(fā)揮作用，即IL-6與IL-6R結(jié)合形成IL-6/IL-6R/gp130復(fù)合物，激活JAK蛋白，磷酸化轉(zhuǎn)錄因子STAT3，STAT3易位到細胞核中影響肌萎縮相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄［53］。Pellegrinelli等［54］發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪細胞與人成肌細胞3D共培養(yǎng)后環(huán)境中促炎水平增強，其中IL-6含量顯著上升，同時高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中也發(fā)現(xiàn)了該現(xiàn)象，提示促炎因子IL-6可能是肥胖誘導(dǎo)的肌萎縮驅(qū)動因素。Andrich等［55-56］發(fā)現(xiàn)對Wistar大鼠進行14 d高脂喂養(yǎng)后，比目魚肌比力（每單位肌肉組織產(chǎn)生的力）明顯下降，之后對比目魚肌中IL-1B、IL-18、IL-33和IL-6含量進行測定，結(jié)果顯示只有IL-6水平顯著上升，而其他白細胞介素無顯著變化。上述研究結(jié)果表明在肥胖狀態(tài)下，IL-6相比其他白細胞介素可能具有特異的促肌萎縮作用。

6 腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）是一種主要由巨噬細胞和單核細胞分泌的促炎細胞因子。肥胖狀態(tài)下脂肪組織產(chǎn)生TNF-α，其被轉(zhuǎn)運到骨骼肌并激活核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號傳導(dǎo)，正常情況下，NF-κB和核因子κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）形成復(fù)合物存在于細胞質(zhì)中，但當TNF-α被轉(zhuǎn)運且誘導(dǎo)IκB激酶（IκB kinase，IKK）活化后，IKK可觸發(fā)IκB的磷酸化，NF-κB被釋放易位到細胞核中刺激萎縮相關(guān)基因（如MAFbx/MuRF-1）的表達，觸發(fā)UPS系統(tǒng)導(dǎo)致骨骼肌退化［57］。此外，TNF-α也能通過c-Jun氨基末端激酶信號途徑，抑制胰島素受體激活，是胰島素/IGF1-Akt途徑的潛在抑制劑［10］。研究表明TNF-α可激活NF-κB和c-Jun氨基末端激酶1，誘導(dǎo)C2C12細胞中肌萎縮相關(guān)基因的表達和胰島素抵抗［58］。此外，高脂喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠骨骼肌中IκB、NF-κB磷酸化水平上升，可能是骨骼肌中飽和脂肪酸激活炎癥小體NLRP3后加劇了上述磷酸化過程，促進肌萎縮發(fā)生［59］。綜上所述，在肥胖狀態(tài)下，機體產(chǎn)生的TNF-α可能通過激活UPS或抑制胰島素/IGF1-Akt等多種途徑誘導(dǎo)骨骼肌萎縮發(fā)生。肥胖誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮過程涉及的信號分子通路見表1。

表1 肥胖誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮過程涉及的信號分子/通路Table 1 Signaling molecules/pathways involved in obesityinduced skeletal muscle atrophy

7 異位脂質(zhì)沉積

正常骨骼肌中只有少量脂滴存在，而肥胖狀態(tài)下由于游離脂肪酸產(chǎn)生過多，超過了組織的氧化能力，造成骨骼肌等非脂肪組織發(fā)生脂質(zhì)堆積，即異位脂質(zhì)沉積。骨骼肌中脂肪沉積部位主要發(fā)生在骨骼肌纖維間和骨骼肌細胞內(nèi)［62］。研究表明高脂飲食喂養(yǎng)下C57BL/6J小鼠股直肌肌肉質(zhì)量、與肌萎縮相關(guān)基因atrogin-1/MAFbx和MuRF-1表達顯著下降，油紅O染色顯示其骨骼肌出現(xiàn)明顯異位脂質(zhì)沉積；此外，磷酸化蛋白質(zhì)組學分析顯示高脂喂養(yǎng)小鼠的骨骼肌中與炎癥相關(guān)的磷酸化蛋白（包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶RIO3等）顯著表達［36］。高脂喂養(yǎng)巴馬迷你豬也具有異位脂質(zhì)沉積特征，表現(xiàn)為大量脂肪儲存于骨骼肌中；且肌肉質(zhì)量、肌纖維面積（背長肌、股四頭肌、腓腸肌和比目魚?。╋@著下降，其中脂肪組織分泌的11β-羥色胺脫氫酶1型可將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇能夠促進骨骼肌中肌生成抑制素合成，進而促進肌萎縮發(fā)展；此外，通過DNA微陣列測定背長肌基因表達譜后，結(jié)果表明差異表達基因主要集中在炎癥、氧化應(yīng)激等［63］方面。Verpoorten等［64］發(fā)現(xiàn)脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白CD36缺陷小鼠在高脂飲食狀態(tài)下，也伴隨骨骼?。ü伤念^?。┊愇恢|(zhì)沉積，認為骨骼肌異位脂質(zhì)沉積浸潤可能導(dǎo)致衛(wèi)星細胞活化能力受損，骨骼肌再生能力減弱，進一步引起骨骼肌萎縮，且提出CD36是異位脂質(zhì)沉積引起肌萎縮的關(guān)鍵靶點之一。截至目前，異位脂質(zhì)沉積引起肌萎縮機制尚不明晰，但可能與脂質(zhì)和骨骼肌存在串擾（crosstalk）有關(guān)：脂質(zhì)能夠以自分泌或旁分泌的方式分泌各種脂肪因子，它們不僅能夠引起炎癥，而且可能通過影響衛(wèi)星細胞干擾骨骼肌穩(wěn)態(tài)。

8 線粒體功能障礙

近年來，研究表明線粒體功能障礙與骨骼肌萎縮存在關(guān)聯(lián)。高脂喂養(yǎng)C57BL/6小鼠表現(xiàn)出骨骼肌萎縮癥狀，主要為腓腸肌中線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ/Ⅱ水平、檸檬酸合酶活性和氧化磷酸化相關(guān)蛋白mRNA水平顯著下降，說明線粒體電子傳遞鏈活性和氧化能力均降低。此外，高脂喂養(yǎng)也影響了線粒體生物發(fā)生，例如高脂喂養(yǎng)C57BL/6小鼠腓腸肌中線粒體形態(tài)較小且聚集程度下降，同時線粒體生物發(fā)生相關(guān)基因如過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A和細胞色素C水平顯著下降［17］。有研究者認為這種關(guān)聯(lián)可能與線粒體內(nèi)過量活性氧的產(chǎn)生有關(guān)，活性氧水平過高可導(dǎo)致與骨骼肌功能受損相關(guān)的氧化應(yīng)激水平升高，加速肌肉質(zhì)量損失［65］。此外，也有人認為這與線粒體可能在觸發(fā)分解代謝信號方面有重要作用有關(guān)［66-67］。因此，仍需更多研究來探究線粒體功能障礙與肥胖誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮間的關(guān)聯(lián)。

9 展望

隨著全球肥胖問題日趨嚴重，肥胖誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的發(fā)病率也逐年攀升，已成為公共衛(wèi)生安全的重要挑戰(zhàn)之一。一方面，由于目前缺少緩解/治療該疾病的高效靶向藥物，因此充分了解其發(fā)病機制刻不容緩。另一方面，食品/天然產(chǎn)物中存在的植物化學物不僅具有來源廣泛、種類繁多、安全性高等諸多優(yōu)勢，且部分物質(zhì)已被證明具有緩解肥胖誘導(dǎo)的肌萎縮癥狀的潛在效力，但仍存在作用靶點不清晰等問題。因此，本文系統(tǒng)總結(jié)和討論了肥胖誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的主要影響機制，包括泛素蛋白酶系統(tǒng)、自噬溶酶體系統(tǒng)和胰島素/IGF1-PI3K-Akt信號通路等。上述諸多影響機制除了可單獨發(fā)揮作用外，也呈網(wǎng)絡(luò)狀相互交錯、互相影響，共同調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白質(zhì)的合成/分解穩(wěn)態(tài)。因此，在已有研究基礎(chǔ)上，應(yīng)更注重探索骨骼肌蛋白質(zhì)合成/分解調(diào)控的精細化機制。同時，應(yīng)積極開發(fā)食品/天然產(chǎn)物的候選化合物研究，驗證有效性并評價其安全性，并推動臨床應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化。