徐猛 王子文 謝敘 張林娜

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科，2麻醉科（江蘇 徐州 221000）

膿毒癥相關(guān)性腦?。⊿AE）是一種由炎癥因子 引發(fā)的伴隨膿毒癥的急性彌漫性腦功能障礙[1]，SAE導(dǎo)致患者ICU停留時間和住院時間延長，增加患者病死率[2]。右美托咪定（DEX）能抑制膿毒癥患者釋放去甲腎上腺素，調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答，減輕免疫應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，改善患者認知功能和生存質(zhì)量，對SAE患者具有腦保護作用[3-7]。一項動物實驗表明，DEX能改善感染性休克大鼠免疫功能及病死率，且效果與DEX劑量正相關(guān)[8]。本課題組前期研究結(jié)果表明DEX能改善SAE患者炎癥反應(yīng)及腦損傷[9]。但對于SAE患者使用何種劑量鎮(zhèn)靜為適宜鮮見相關(guān)報道。因此，本文旨在探討不同劑量DEX對SAE患者的炎癥反應(yīng)、免疫功能及腦功能的影響，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年4-12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腹腔感染手術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU行機械通氣的SAE患者60例（男33例，女27例），年齡18～70歲，根據(jù)隨機數(shù)表法分為3組：（L組）DEX 0.2 μg/（kg·h），（M組）DEX 0.4 μg/（kg·h），（H組）DEX 0.6 μg/（kg·h），每組20例。SAE患者的診斷根據(jù)《第三版膿毒癥與感染性休克定義國際共識》[10]：當膿毒癥患者出現(xiàn)腦功能障礙并排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、缺血缺氧性腦損傷、水和電解質(zhì)平衡紊亂等原因引起的神經(jīng)功能障礙以及使用鎮(zhèn)靜藥物等影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的患者。排除標準：妊娠期、哺乳期者；心動過緩患者；肝功能不全（Child分類大于A級）；腎功能不全患者；原發(fā)性免疫功能障礙者；入組前接受免疫抑制治療者；惡性腫瘤患者。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（批準號：XFYF2022-KL274-01），所有鎮(zhèn)靜及治療方案獲得患者家屬的知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法3組患者均給予DEX負荷劑量1.0 μg/kg，靜脈泵注時間＞ 10 min，后分別予 0.2、0.4、0.6 μg/（kg·h）維持劑量持續(xù)鎮(zhèn)靜維持 72 h，機械通氣過程中，每隔1小時采用RASS評分評價鎮(zhèn)靜程度，同時予瑞芬太尼0.25～2 μg/（kg·min）鎮(zhèn)痛治療，通過調(diào)整瑞芬太尼用量將患者維持淺鎮(zhèn)靜狀態(tài)，RASS評分在-2 ～ +1分[10]，最終使3組患者達到相同的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜程度。

1.3 觀察指標在治療期間記錄患者格拉斯哥評分（GCS）、急性生理和慢性健康評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評分（SOFA）；分別在用藥前（T0）、用藥后 12 h（T1）、24 h（T2）、72 h（T3）時間點經(jīng)橈動脈、頸內(nèi)靜脈采集血樣行血氣分析，測定患者各時間點頸內(nèi)靜脈血氧飽和度（SjvO2），計算動脈和頸內(nèi)靜脈血氧含量差（Da-jvO2）、腦氧攝取率（CERO2）水平，并用酶聯(lián)吸附法測定各時間點IL-6、TNF-α和S100β水平，以及淋巴細胞亞群水平（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），并記錄3組患者心動過緩、低血壓發(fā)生率、ICU住院時間及病死率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的進一步行兩兩比較采用Bonferroni法。計數(shù)資料采用例（%）表示，采用χ2分析進行整體χ2檢驗，再進一步兩兩比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較3組患者性別、年齡、GCS、APACHEⅡ、SOFA評分均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data general data of patients in 3 groups ±s

表1 3組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data general data of patients in 3 groups ±s

分組L組M組H組F/χ2值P值例數(shù)20 20 20男/女10/10 11/9 12/8 0.193 0.825年齡（歲）59.25±9.85 61.70±10.72 59.30±10.05 0.377 0.688 GCS評分（分）10.20±0.83 10.30±0.80 10.25±0.91 0.069 0.933 APACHEⅡ評分（分）21.35±3.18 20.95±3.17 20.60±3.41 0.148 0.863 SOFA評（分）8.85±1.53 8.55±1.57 8.70±1.42 0.198 0.821

2.2 3組患者治療前后炎癥因子水平比較用藥前3組患者IL-6、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后12 h，H組患者IL-6、TNF-α明顯低于L組；用藥后24 h，H組患者IL-6、TNF-α均明顯低于L組及M組；用藥后72 h的IL-6、TNF-α比較，H組＜M組＜L組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab.2 Comparison of levels of inflammatory factors before and after treatment in 3 groups ±s，ng/L

表2 3組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab.2 Comparison of levels of inflammatory factors before and after treatment in 3 groups ±s，ng/L

注：與L組比較，aP＜0.05；與M組比較，bP＜0.05

指標IL-6時間TNF-α T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 L組（n=20）472.31±40.92 406.62±36.29 324.69±32.71 282.23±24.52 21.70±2.15 15.55±1.21 11.56±0.97 8.63±0.71 M組（n=20）477.92±43.46 386.66±30.13 305.12±30.23 250.36±21.95a 21.38±2.11 14.81±1.29 10.98±0.93 7.99±0.73a H組（n=20）475.99±45.32 370.01±34.01a 287.38±24.82ab 207.40±15.84ab 21.02±2.68 14.74±1.09a 10.48±0.89ab 7.37±0.66ab F值0.124 4.988 8.039 63.452 0.449 6.875 6.755 16.177 P值0.901 0.010 0.008＜0.001 0.641 0.002 0.002＜0.001

2.3 3組患者治療前后免疫功能水平比較用藥前3組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在用藥后12 h，H組患者CD4+/CD8+水平明顯高于L組，CD8+低于L組；在用藥后24及72 h，H組患者CD4+及CD4+/CD8+水平均明顯高于L組及M組，CD8+低于L組及M組；在用藥后72 h，M組患者CD4+及CD4+/CD8+水平高于L組，CD8+明顯低于L組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者治療前后免疫功能指標水平比較Tab.3 Comparison of levels of oxidative stress factors before and after treatment in 3 groups ±s

表3 3組患者治療前后免疫功能指標水平比較Tab.3 Comparison of levels of oxidative stress factors before and after treatment in 3 groups ±s

注：與L組比較，aP＜0.05；與M組比較，bP＜0.05

指標CD40+（%）時間CD80+（%）CD40+/CD80+T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 L組（n=20）32.16±3.69 25.54±3.17 19.37±2.44 23.45±2.53 26.55±2.82 27.12±4.76 22.38±2.94 27.80±2.37 1.21±0.11 0.98±0.10 0.88±0.15 0.85±0.11 M組（n=20）31.94±3.63 25.67±3.70 20.81±2.67 24.41±2.65a 26.45±3.46 25.08±4.71 21.68±1.98 26.12±2.67a 1.22±0.12 1.04±0.12 0.97±0.18 0.94±0.14a H組（n=20）31.08±3.94 26.24±3.15 22.62±2.64ab 27.73±3.22ab 26.33±2.82 23.41±4.12a 20.11±0.89ab 23.91±2.78ab 1.18±0.10 1.12±0.13a 1.13±0.15ab 1.21±0.23ab F值0.462 0.242 7.949 12.694 0.026 2.278 4.549 15.917 0.633 7.040 12.384 26.122 P值0.632 0.786＜0.001＜0.001 0.974 0.021 0.015＜0.001 0.535 0.002＜0.001＜0.001

2.4 3組患者治療前后腦氧指標及S100β水平比較在用藥前及用藥后12 h，3組患者SjvO2、Da-jvO2、CERO2及S100β均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在用藥后24及72 h，H組患者SjvO2明顯高于L組及M組，Da-jvO2、CERO2明顯低于L組及M組，同時用藥后72 h，H組S100β明顯低于另外兩組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 3組患者不同時間點腦氧代謝指標及S100β比較Tab.4 Comparison of levels of oxygen-brain metabolism and S100β before and after treatment in 3 groups ±s

表4 3組患者不同時間點腦氧代謝指標及S100β比較Tab.4 Comparison of levels of oxygen-brain metabolism and S100β before and after treatment in 3 groups ±s

注：與L組比較，aP＜0.05；與M組比較，bP＜0.05

指標SjvO2（%）時間Da-jvO2（mL/L）CERO2（%）S100β（μg/L）T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 L組（n=20）55.50±3.05 58.19±3.13 60.25±3.24 66.18±3.54 61.65±4.79 59.04±3.66 58.02±4.03 48.53±3.62 41.11±2.39 37.78±2.79 36.08±2.17 33.1±1.80 7.51±0.75 6.57±0.62 5.41±0.55 4.88±0.47 M組（n=20）56.19±3.33 60.13±3.33 60.96±3.41 68.13±3.32 62.02±4.59 57.99±3.58 57.56±4.34 47.81±2.95 41.56±2.60 36.91±2.62 35.54±2.22 32.46±1.77 7.57±0.71 6.43±0.58 5.23±0.48 4.73±0.45 H組（n=20）56.26±2.58 60.31±3.71 63.33±3.62ab 70.44±3.55ab 62.57±4.18 57.16±2.82 54.86±3.81ab 45.22±0.66ab 41.57±2.50 36.42±2.55 33.71±2.12ab 30.49±1.60ab 7.52±0.78 6.38±0.60 4.91±0.44 3.77±0.32ab F值1.023 2.399 4.438 7.566 0.205 1.549 3.501 5.991 0.294 1.343 6.561 12.455 0.041 0.571 3.476 39.159 P值0.366 0.099 0.016 0.001 0.815 0.221 0.037 0.004 0.747 0.269 0.003＜0.001 0.959 0.568 0.038＜0.001

2.5 3組患者預(yù)后比較L組患者1例心動過緩，2例低血壓，死亡3例；M組組患者2例心動過緩，2例低血壓，死亡2例；H組4例心動過緩，3例低血壓，死亡3例，3組患者間不良反應(yīng)發(fā)生率及病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者ICU住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3組患者不良反應(yīng)、ICU停留時間及預(yù)后比較Tab.5 Comparison of side effects,length of stay in the ICU and prognosisin in 3 groups ±s

表5 3組患者不良反應(yīng)、ICU停留時間及預(yù)后比較Tab.5 Comparison of side effects,length of stay in the ICU and prognosisin in 3 groups ±s

分組L組M組H組F/χ2值P值例數(shù)20 20 20心動過緩1/20（5%）2/20（10%）4/20（20%）1.094 0.299低血壓2/20（10%）2/20（10%）3/20（15%）0.235 0.629死亡3/20（15%）2/20（10%）3/20（15%）0.8235 0.629 ICU停留時間（d）13.60±2.79 13.09±2.64 13.35±2.61 0.789 0.649

3 討論

DEX是一種選擇性α2-腎上腺素能激動劑，其藥理學(xué)性質(zhì)不同于γ-氨基丁酸受體激動劑，無呼吸抑制作用，能減少SAE患者機械通氣時間、ICU停留時間，可能通過抗氧化、抗炎和抗凋亡，減輕應(yīng)激反應(yīng)，改善血腦屏障的通透性，減輕神經(jīng)損傷[3-7，11-15]，近年廣泛應(yīng)用于ICU的鎮(zhèn)靜治療。臨床研究表明，抑制膿毒癥患者炎癥反應(yīng)與DEX劑量呈正相關(guān)[15]，然而目前臨床上鮮有不同劑量DEX對SAE患者影響的相關(guān)報道，因此筆者研究了不同劑量DEX用于SAE患者鎮(zhèn)靜的效果及安全性，以確定適宜的劑量范圍。

膿毒癥患者NF-κB信號通路激活，損傷血管內(nèi)皮細胞導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，炎癥因子透過血腦屏障引起神經(jīng)炎癥，引起神經(jīng)功能損傷，DEX可通過抑制NF-κB降低膿毒癥患者的IL-6及TNF-α釋放發(fā)揮抗炎作用[15]。本研究結(jié)果顯示，H組患者治療后24、48 h的IL-6及TNF-α水平明顯低于其他兩組，提示較高劑量DEX在減輕可明顯減輕SAE患者全身炎癥反應(yīng)，有助于延緩SAE患者病情進展。膿毒癥患者存在明顯的免疫-炎癥調(diào)節(jié)偶聯(lián)反應(yīng)，且兩者之間相互影響而導(dǎo)致病情加重，免疫功能抑制是膿毒癥患者常見的病理生理變化，而T淋巴細胞是機體是影響免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細胞[16-17]，膿毒癥患者免疫抑制主要表現(xiàn)為CD8+比例升高而CD4+比例下降，CD4+/CD8+比值下降[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，在鎮(zhèn)靜后24及72 h，H組患者CD4+、CD4+/CD8+表達明顯高于L組及M組，CD8+明顯低于其他兩組，表明DEX維持在0.6 μg/（kg·h）提高患者免疫功能作用最明顯，這可能與DEX在減輕炎癥損傷同時，改善免疫-炎癥調(diào)節(jié)偶聯(lián)反應(yīng)，炎癥反應(yīng)減輕后免疫功能也得到一定改善。

S100β是神經(jīng)系統(tǒng)損傷的敏感和特異性標志物，且含量與其神經(jīng)元損害及血腦屏障損傷程度密切相關(guān)，SAE患者神經(jīng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)細胞和血腦屏障的破壞，神經(jīng)細胞中S100β蛋白釋放入血液中濃度升高[19-20]。膿毒癥患者低灌注狀態(tài)導(dǎo)致腦缺血缺氧，氧供需失衡，SjvO2是大腦氧供需平衡的重要指標，Da-jvO2和CERO2則是反映腦血流和氧代謝匹配關(guān)系的指標，腦缺血缺氧機代謝失衡表現(xiàn)為SjvO2下降，Da-jvO2和CERO2增加[21-22]。本研究結(jié)果顯示，3組患者治療前S100β、CERO2和Da-jvO2水平顯著上升，SjvO2顯著降低，表明SAE患者存在血腦屏障損傷及腦氧代謝失衡，經(jīng)治療后24、72 h，H組患者腦氧指標改善明顯優(yōu)于L組及M組，同時在治療后72 h，H組患者血漿中S100β水平明顯低于其他兩組，表明DEX維持在0.6 μg/（kg·h）能很好地促進腦氧代謝平衡，從而改善腦微循環(huán)障礙，減輕神經(jīng)損傷，這也提示DEX用于SAE患者治療效果存在劑量相關(guān)性，劑量過低可能達不到一定的起效濃度。

綜上所述，DEX以0.6 μg/（kg·h）劑量維持能夠減輕SAE患者炎癥反應(yīng)，改善免疫抑制，維持腦氧代謝平衡，減輕神經(jīng)損傷，起到良好鎮(zhèn)靜效果，且其效果與維持劑量呈正相關(guān)。筆者考慮到更高劑量DEX可能存在安全問題，因此未設(shè)計超過0.6 μg/（kg·h）的觀察組，這是本研究不足之處，有待下一步研究。后續(xù)研究將進一步利用分子動力學(xué)模擬方法，研究DEX對IL-6、TNF-α的作用位點和作用方式，在生物分子水平上研究DEX減輕炎癥反應(yīng)的機制。