湯詩怡 賴梅菁 邱美茜 詹麗璇

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所（廣州 510260）

慢性腦缺血又稱慢性腦低灌注，是一組因持續(xù)的腦血流灌注減少所致的慢性腦功能障礙綜合征，是導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙的主要原因之一[1]。近年來，研究表明，慢性腦缺血導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙與突觸異常丟失有關(guān)[2]。突觸是神經(jīng)元之間信息傳遞的關(guān)鍵組件，是組成神經(jīng)回路、產(chǎn)生認(rèn)知記憶的基礎(chǔ)[3]。研究證實(shí)，在正常大腦發(fā)育過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)選擇性地吞噬部分多余的神經(jīng)聯(lián)系，使保留下來的功能性突觸相互連接，形成精確的神經(jīng)環(huán)路，這種小膠質(zhì)細(xì)胞選擇性消除突觸的現(xiàn)象被稱為突觸修剪[4]。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能受損或異常激活時(shí)，突觸修剪異常，導(dǎo)致突觸的異常堆積或過度丟失，從而誘發(fā)或加重神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變[5]。已有報(bào)道證實(shí)，在慢性腦缺血中，認(rèn)知功能的下降除了與神經(jīng)元受損引起的突觸丟失有關(guān)以外，小膠質(zhì)細(xì)胞通過多種分子機(jī)制介導(dǎo)的異常突觸修剪也發(fā)揮重要作用[5-7]。本文將就小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸修剪在慢性腦缺血中的作用及其分子機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 慢性腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的異常突觸修剪

突觸是神經(jīng)元之間進(jìn)行信息傳遞的重要結(jié)構(gòu)。大腦在發(fā)育過程中，會(huì)產(chǎn)生受損或多余的突觸，這些突觸的選擇性清除或修剪，有利于成年大腦塑造成熟的神經(jīng)環(huán)路[4]。其中，小膠質(zhì)細(xì)胞在突觸修剪中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)固有的免疫細(xì)胞，也是抵御中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要防線。小膠質(zhì)細(xì)胞不僅可分泌炎癥因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，也能通過吞噬作用參與腦缺血后的神經(jīng)損傷與修復(fù)[9]。一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞可通過選擇性地吞噬受損的或不成熟的突觸，維持突觸及神經(jīng)環(huán)路的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)神經(jīng)回路的發(fā)展[4]，該過程也被稱為突觸修剪，另一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞也可吞噬應(yīng)激狀態(tài)下存活的神經(jīng)元和突觸，導(dǎo)致缺血性腦損傷和神經(jīng)功能缺損[9]，該過程屬于異常的突觸修剪。此外，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸減少，突觸修剪異常，會(huì)造成突觸異常堆積，從而使神經(jīng)回路細(xì)化持續(xù)的缺陷。

目前，關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞異常吞噬突觸的現(xiàn)象已經(jīng)在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究中得到證實(shí)，例如阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）和癲癇等。在AD早期，β-淀粉樣（amyloid beta，Aβ）斑塊尚未沉積于突觸時(shí)，補(bǔ)體組分蛋白1q（complement component 1q，C1q）可定位于突觸上，刺激小膠質(zhì)細(xì)胞過度吞噬正常的突觸，使AD早期即出現(xiàn)突觸丟失[10]。在疾病后期，大量Aβ斑塊沉積于突觸上，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，使小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸過度吞噬和清除，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[11]。SELLGREN 等[12]發(fā)現(xiàn)，在SCZ患者皮層中，小膠質(zhì)細(xì)胞過度吞噬興奮性突觸，導(dǎo)致興奮性突觸和抑制性突觸比例失衡，從而引起認(rèn)知功能障礙和思維障礙。類似地，在癲癇患者中，小膠質(zhì)細(xì)胞過度吞噬抑制性突觸，造成興奮性突觸和抑制性突觸比例失衡，從而誘發(fā)癲癇[13]。然而，目前尚無直接證據(jù)表明慢性腦缺血后突觸的損傷或丟失與小膠質(zhì)細(xì)胞的異常修剪相關(guān)。有研究者使用經(jīng)典的雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性兩血管閉塞（2-vessel occlusion，2-VO）制備大鼠慢性腦缺血模型，發(fā)現(xiàn)在雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎后2周，海馬CA1區(qū)和前額葉皮層活化的小膠質(zhì)細(xì)胞向突觸聚集，突觸素（synaptophysin，SYN）和突觸后致密蛋白-95（postsynaptic density protein 95，PSD-95）的表達(dá)降低，樹突棘的密度明顯減少[14-15]。SHI等[9]也發(fā)現(xiàn)，在小鼠一側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞后第14天，在皮層缺血中心區(qū)周圍形成的膠質(zhì)瘢痕中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，均可檢測(cè)到SYN和PSD-95等突觸成分，該現(xiàn)象在小膠質(zhì)細(xì)胞中尤顯著。當(dāng)抑制吞噬相關(guān)受體后，小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能受抑制，小鼠的腦損傷減輕，神經(jīng)功能缺損改善。

突觸異常丟失在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期階段即可出現(xiàn)，且隨著臨床癥狀的進(jìn)展而增加。但目前尚不清楚突觸丟失是否會(huì)觸發(fā)其他病理過程的發(fā)生發(fā)展，抑或只是對(duì)神經(jīng)元損傷的潛在反應(yīng)。盡管如此，突觸異常丟失是許多神經(jīng)損傷中的常見事件，與AD和其他疾病的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。因此提示腦缺血后海馬區(qū)和前額葉突觸的丟失可能與小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的異常吞噬有關(guān)，即過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可吞噬突觸，導(dǎo)致突觸異常丟失，引起認(rèn)知功能下降。目前，關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸修剪在慢性腦缺血中的作用及分子機(jī)制的相關(guān)研究較少。與AD、PD、SCZ和癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相比，突觸修剪在慢性腦缺血中除了發(fā)生的腦區(qū)不同以外，相關(guān)的分子機(jī)制也可能不同。

2 慢性腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的異常突觸修剪的分子機(jī)制

小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸由多種分子機(jī)制介導(dǎo)，其過程大致可分為3步。首先，受損的突觸釋放C1q、補(bǔ)體3（complement 3，C3）和趨化因子 C-X3-C-基序配體 1（C-X3-C motif chemokine ligand 1，CX3CL1）等“找到我”信號(hào)，分別作用于小膠質(zhì)細(xì)胞上的補(bǔ)體受體3（complement receptor 3，CR3）和C-X3-C-基序受體1（C-X3-C motif chemokine receptor 1，CX3CR1）等[16-19]，使小膠質(zhì)細(xì)胞被募集到突觸周圍。繼而，小膠質(zhì)細(xì)胞受體和突觸上的配體之間形成吞噬小體，該過程主要由“吃我”信號(hào)介導(dǎo)，例如磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）/髓系細(xì)胞2表達(dá)觸發(fā)受體（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）和多重表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域蛋白10（multiple EGF like domains 10，MEGF10）、Mer酪氨酸激酶受體（tyrosine-protein kinase Mer，MERTK）等。相反地，突觸還可釋放“不要吃我”信號(hào)，如CD47和CD200，分別作用于小膠質(zhì)細(xì)胞的CD47受體SIRPα和CD200R，對(duì)抗“吃我”信號(hào)，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的吞噬。最后，突觸被小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬后消化分解。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞也可以通過分泌相關(guān)的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（Interleukin-33，IL）-33和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β等協(xié)同調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸[20]。

2.1 “找到我”信號(hào)

2.1.1 C1q/C3-C3R補(bǔ)體途徑作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，是目前在小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸修剪的分子調(diào)節(jié)機(jī)制中研究較多的途徑。C1q和C3是補(bǔ)體途徑中重要的組成成分，C3通過補(bǔ)體經(jīng)典途徑和替代途徑裂解成C3a聚集在突觸表面，向吞噬細(xì)胞提供定位信號(hào)以供吞噬降解[16，19，21]。在大鼠視網(wǎng)膜發(fā)育模型中，C1q也可作為“找到我”信號(hào)，定位并標(biāo)記在需要修剪的突觸，供小膠質(zhì)細(xì)胞上的C3R識(shí)別，進(jìn)而介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的吞噬和修剪，完善視覺通路[22]。有研究表明，腦低灌注可誘導(dǎo)大鼠前額葉和海馬齒狀回的補(bǔ)體途徑激活，這兩個(gè)腦區(qū)C1q的表達(dá)顯著增加，且小膠質(zhì)細(xì)胞被激活、吞噬功能增強(qiáng)，進(jìn)而加重了慢性腦缺血后的炎癥和神經(jīng)變性[14]。在大鼠2-VO后2～4周，紋狀體中粘附和吞噬髓磷脂的反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，且伴隨著補(bǔ)體C3及其受體C3aR的表達(dá)上調(diào)。給予C3aR拮抗劑SB290157后，慢性腦缺血大鼠紋狀體中黏附于髓磷脂的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著減少，白質(zhì)損傷減輕，認(rèn)知功能障礙改善[23]。上述研究表明，慢性腦缺血可能通過激活C1q/C3-C3R途徑，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的過度吞噬，加重腦白質(zhì)損傷。

2.1.2 CX3CL1/CX3CR1CX3CL1又稱Fractalkine，屬于趨化因子CX3CL1家族成員之一，在海馬神經(jīng)元中高表達(dá)[24]，其受體CX3CR1則主要在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。CX3CL1作為可溶性的“找到我”信號(hào)，定位于突觸，趨化小膠質(zhì)細(xì)胞向突觸周圍聚集，進(jìn)而被小膠質(zhì)細(xì)胞膜受體CX3CR1識(shí)別，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸，參與突觸修剪過程[24，26]。當(dāng)敲除cx3cr1基因后，慢性腦缺血小鼠海馬CA1區(qū)和齒狀回激活的小膠質(zhì)細(xì)胞向突觸趨化和聚集減少，海馬CA1區(qū)的SYN和PSD-95表達(dá)較野生型大鼠增多，腦白質(zhì)損傷和認(rèn)知障礙減輕[25-27]，表明敲除cx3cr1基因可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的過度吞噬，阻止突觸的丟失。

雖然在動(dòng)物或離體研究中，通過抑制上述“找到我”信號(hào)，可減少小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的異常吞噬，但目前在慢性腦缺血患者中，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸的直接證據(jù)尚未得到證實(shí)，且仍未發(fā)現(xiàn)有明確的藥物可通過抑制“找到我”信號(hào)，阻止小膠質(zhì)細(xì)胞向突觸靠近，減少異常的突觸吞噬。有研究者在體外實(shí)驗(yàn)中使用米諾環(huán)素抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和增殖，能減少小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的吞噬[45]。米諾環(huán)素作為一種半合成的腦滲透性四環(huán)素抗生素，能否改善慢性腦缺血后的認(rèn)知功能障礙，值得進(jìn)一步的研究。

2.2 “吃我”信號(hào)：PS/TREM2“吃我”即吞噬信號(hào)的識(shí)別，是小膠質(zhì)細(xì)胞受體與凋亡細(xì)胞膜配體之間形成吞噬小體。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞檢測(cè)到突觸表面暴露的“吃我”信號(hào)時(shí)，即迅速識(shí)別并吞噬這些突觸。在這一過程中，PS/TREM2是大多數(shù)研究的關(guān)注點(diǎn)。

在細(xì)胞凋亡發(fā)生的早期，PS作為細(xì)胞凋亡早期的標(biāo)記物，可從受損突觸的局部質(zhì)膜內(nèi)側(cè)轉(zhuǎn)至細(xì)胞膜的表面，作為“吃我”信號(hào)被小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬受體識(shí)別[28-29]，促使小膠質(zhì)細(xì)胞靶向吞噬突觸。表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞中的吞噬受體眾多，其中最受關(guān)注的是TREM2。TREM2是免疫球蛋白超家族的一種I型跨膜受體，作為“損傷感受器”，被暴露的PS直接識(shí)別，介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸[30]。SCOTT-HEWITT 等[29]發(fā)現(xiàn)，在海馬神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)中，無論是降低小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2表達(dá)，還是使用膜聯(lián)蛋白V阻斷暴露的PS，均可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)海馬突觸的吞噬，防止突觸的過度丟失。此外，在AD模型小鼠中，病理性的Aβ聚集在突觸上，誘發(fā)TREM2識(shí)別突觸上暴露的PS，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的過度吞噬[29]。慢性腦缺血后相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元凋亡增多，受損神經(jīng)元的突觸可能也出現(xiàn)PS暴露，然而，降低TREM2的表達(dá)或阻斷暴露的PS是否能保護(hù)突觸免受小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬，目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。值得思考的是，當(dāng)阻斷所有暴露的PS時(shí)，是否會(huì)影響凋亡細(xì)胞的正常清除，從而減弱小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)內(nèi)環(huán)境的監(jiān)視作用，加重慢性腦缺血的白質(zhì)損傷。

2.3 “不要吃我”信號(hào)：CD47-SIRPα和CD200/CD200R為了完成吞噬，小膠質(zhì)細(xì)胞不僅要識(shí)別突觸上的“吃我”信號(hào)，可能還需抑制突觸表面的“不要吃我”信號(hào)，如CD47和CD200等[31]。神經(jīng)細(xì)胞膜上的CD47信號(hào)通過其表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞上的受體SIRPα，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的吞噬，而缺乏這兩種蛋白的小鼠則表現(xiàn)出過度的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬，導(dǎo)致背外側(cè)膝狀體突觸的丟失[32]。除CD47-SIRPα外，CD200/CD200R途徑是目前研究小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)突觸修剪的另一種“不要吃我”信號(hào)。CD200表達(dá)于神經(jīng)元表面，CD200R則由小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)[33]。在與存在Aβ斑塊的野生型小鼠相比，cd200基因敲除小鼠吞噬Aβ蛋白的能力增加[34]。通過表達(dá)這些“不要吃我”的信號(hào)，神經(jīng)元可阻止小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)學(xué)習(xí)和記憶有貢獻(xiàn)的突觸的吞噬。然而，目前關(guān)于“不要吃我”信號(hào)在慢性腦缺血中的研究仍然缺乏，所以CD47-SIRPα和CD200/CD200R信號(hào)是否參與調(diào)控慢性腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的修剪，值得進(jìn)一步的研究。

2.4 星形膠質(zhì)細(xì)胞協(xié)同作用星形膠質(zhì)細(xì)胞為神經(jīng)元的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)支持，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中參與突觸修剪。它不僅可以作為吞噬細(xì)胞，通過兩種表達(dá)于其表面的吞噬受體MEGF10和MERTK介導(dǎo)神經(jīng)突觸的修剪，還可通過釋放IL-33和TGF-β等細(xì)胞因子，參與小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸修剪，在腦的正常發(fā)育和病理過程中都起著重要作用。

研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞上的MEGF10和MERTK吞噬受體通過識(shí)別靶標(biāo)碎片發(fā)出的PS等“吃我信號(hào)”來啟動(dòng)吞噬過程。當(dāng)敲除megf10或mertk基因使星形膠質(zhì)細(xì)胞MEGF10或MERTK表達(dá)降低時(shí)，小鼠因突觸修剪缺陷，而表現(xiàn)視覺通路發(fā)育障礙。有研究還顯示，在急性腦卒中后的亞急性期，梗死區(qū)周圍的膠質(zhì)瘢痕處，MEGF10和MERTK蛋白表達(dá)升高，星形膠質(zhì)細(xì)胞過度吞噬突觸，阻礙了突觸再生和神經(jīng)修復(fù)[9]。

IL-33是IL-1家族細(xì)胞因子之一，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，進(jìn)而與表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞的受體白介素1受體樣蛋白1（interleukin 1 receptor like 1，IL1RL1）結(jié)合，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的吞噬，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程。IL-33也表達(dá)于成年海馬的神經(jīng)細(xì)胞中，并以一種神經(jīng)元活動(dòng)依賴的方式調(diào)節(jié)海馬突觸修剪。當(dāng)沉默IL-33或IL1RL1后，神經(jīng)連接會(huì)因突觸吞噬降低而發(fā)生整合障礙[35]。同樣地，在AD小鼠模型中，當(dāng)降低IL-33的表達(dá)或敲除il1rl1基因時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的吞噬受抑制，最終導(dǎo)致過量的突觸堆積[36]。

TGF-β對(duì)維持小膠質(zhì)細(xì)胞的靜息狀態(tài)至關(guān)重要。TGF-β包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三種亞型。不同亞型的TGF-β在突觸修剪中發(fā)揮不同的作用。研究表明，在Aβ寡聚體誘導(dǎo)的AD小鼠模型中，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的TGF-β1能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度吞噬導(dǎo)致的海馬CA1區(qū)突觸丟失。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)增加培養(yǎng)基中的TGF-β2和TGF-β3，會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)元PSD95的表達(dá)減少[37]。其中，TGF-β3還可誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元C1q的表達(dá)上調(diào)，后者通過與小膠質(zhì)細(xì)胞上的CR3來介導(dǎo)突觸修剪。上述研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞修剪突觸的過程中，可通過分泌不同亞型的TGF-β，發(fā)揮不同的作用。其中，TGF-β1具有保護(hù)突觸的作用，而TGF-β2和TGF-β3則可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的修剪。

總之，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-33和TGF-β能作為細(xì)胞因子參與小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸修剪，但在慢性腦缺血中鮮有報(bào)道。抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的這些細(xì)胞因子，可能為減輕慢性腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞的異常吞噬提供可能性。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的通訊在多大程度上調(diào)節(jié)不同病理情況下的突觸修剪，也將是未來研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。

3 總結(jié)與展望

吞噬信號(hào)在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的吞噬作用，阻斷這些信號(hào)傳導(dǎo)可能阻止小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的過度吞噬而產(chǎn)生有益結(jié)果?，F(xiàn)有證據(jù)表明，補(bǔ)體C3/C1q/C3R和趨化因子CX3CL1/CX3CR1信號(hào)通路等可能參與慢性腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸修剪，但這些信號(hào)通路介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的修剪在慢性腦缺血進(jìn)展過程的各階段發(fā)揮的作用以及其對(duì)疾病的發(fā)展產(chǎn)生的長(zhǎng)期作用等問題仍懸而未決。STOKHOLM等通過正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（Positron Emission Computed Tomography，PET）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在早期的帕金森病患者，黑質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞大量激活，紋狀體多巴胺能神經(jīng)投射功能降低[38]。鑒于慢性腦缺血與AD和多發(fā)性硬化等疾病的部分病理改變相似，能否通過PET檢測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸作為慢性腦缺血患者早期診斷的手段之一，值得進(jìn)一步的研究。此外，米諾環(huán)素或補(bǔ)體抑制劑等針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的研究與臨床實(shí)驗(yàn)，可能為慢性腦缺血患者突觸損傷引起的認(rèn)知功能障礙的早期治療提供新理論。