許寶明,王欣輝,王 娜,張 恒,2**

(1.青島科技大學(xué) 海洋科學(xué)與生物工程學(xué)院,山東 青島 266042;2.廣東省綠色化學(xué)產(chǎn)品技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 510641)

橡膠硫化促進(jìn)劑2,2′-二硫化二苯并噻唑(DM),是一種良好的中速硫化促進(jìn)劑,也是目前應(yīng)用廣泛的硫化促進(jìn)劑之一,除應(yīng)用于橡膠行業(yè),還用作醫(yī)藥中間體。

在工業(yè)領(lǐng)域中,DM作為噻唑類硫化促進(jìn)劑可以使橡膠快速硫化,其性能優(yōu)良,擁有如硫化曲線平坦、硫化臨界溫度較高、在橡膠中易分散等諸多優(yōu)點(diǎn),通常與秋蘭姆類、二硫代氨酸鹽類、硅膠類、胍類促進(jìn)劑并用。

在現(xiàn)代醫(yī)藥領(lǐng)域中,DM作為一種新型醫(yī)藥中間體,廣泛應(yīng)用于苯并噻唑-2-基(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)硫代乙酸酯(AE活性酯)、頭孢類抗生素等產(chǎn)品的生產(chǎn)過程。AE活性酯是生產(chǎn)第三代頭孢抗生素頭孢曲松鈉、頭孢他美、頭孢噻肟等的重要原料;此外,DM還可以替代2-硫醇基嘧啶(PyS)合成β-內(nèi)酰胺。β-內(nèi)酰胺類抗生素具有高效、低毒、廣譜等優(yōu)點(diǎn),是國(guó)內(nèi)外抗生素的主流品種。

醫(yī)藥級(jí)DM的行業(yè)要求是熔點(diǎn)大于180℃,純度大于99%[1]。目前國(guó)內(nèi)外制取醫(yī)藥級(jí)DM的方法主要是兩種,一種是通過氧化劑氧化2-巰基苯并噻唑(M)或M鈉鹽生成高純度DM,另一種是通過精制粗DM提純得到醫(yī)藥級(jí)DM。

1 醫(yī)藥級(jí)DM的生產(chǎn)方法

醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)成為影響專用化學(xué)藥品發(fā)展速度的一個(gè)重要因素,是當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)的重要發(fā)展方向[2]。而促進(jìn)劑DM作為重要的醫(yī)藥中間體原料,其合成過程的研究顯得極為關(guān)鍵,目前的工藝較為傳統(tǒng),清潔、綠色的工藝研究是其主要研究發(fā)展方向之一。

醫(yī)藥級(jí)DM的合成主要是以M為原料,使用氧化劑氧化制得。所需氧化劑既能用于生產(chǎn)高安全標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)藥中間體,又符合當(dāng)前綠色環(huán)保主題。生產(chǎn)醫(yī)藥級(jí)DM常用的氧化劑有過氧化氫、氧氣、亞硝酸鈉。

1.1 傳統(tǒng)生產(chǎn)工業(yè)級(jí)DM的方式

目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)工業(yè)級(jí)DM的方式主要是亞硝酸鈉氧化法、氯氣氧化法和次氯酸鈉氧化法。亞硝酸鈉在工業(yè)上的應(yīng)用最多,使用亞硝酸鈉氧化法生產(chǎn)的DM產(chǎn)率較高,產(chǎn)品質(zhì)量較好,但生產(chǎn)過程中會(huì)產(chǎn)生NO、NO2等致癌氣體,進(jìn)行工藝改進(jìn)后可以用于生產(chǎn)醫(yī)藥級(jí)DM;使用氯氣氧化法生產(chǎn)的DM產(chǎn)率高、質(zhì)量好,但氯氣毒性較大,與空氣混合后容易發(fā)生爆炸,生產(chǎn)過程具有較強(qiáng)的危險(xiǎn)性,且運(yùn)輸和儲(chǔ)存成本較高,拜耳公司在1988年公開的專利[3]中使用氯氣/氧氣混合氣體氧化M-Na鹽溶液制備出熔點(diǎn)168~177.8℃的DM產(chǎn)品,但考慮到產(chǎn)品質(zhì)量以及生產(chǎn)難度,目前該方法尚未應(yīng)用于生產(chǎn)醫(yī)藥級(jí)DM;次氯酸鈉氧化法的設(shè)備簡(jiǎn)單,生產(chǎn)過程較為安全,但生產(chǎn)過程中會(huì)產(chǎn)生大量廢水,并且對(duì)生產(chǎn)設(shè)備具有腐蝕性。葉芳?jí)m等[4]在催化劑存在的條件下使用次氯酸鈉氧化促進(jìn)劑M的銨鹽得到熔點(diǎn)176℃的DM產(chǎn)品,但尚未有使用該方法生產(chǎn)醫(yī)藥級(jí)DM的工藝路線。

原料M的純度對(duì)于產(chǎn)物DM的質(zhì)量具有較大影響,工業(yè)M中夾雜著苯并噻唑、二苯硫脲、苯胺基苯并噻唑、樹脂狀焦油等雜質(zhì),為獲得高品質(zhì)的DM,一般需要先將原料M進(jìn)行精制提純。DM純品的熔點(diǎn)為186℃,現(xiàn)行工藝所生產(chǎn)的DM初熔點(diǎn)基本穩(wěn)定在約172℃,純度約95%[5],其中,雜質(zhì)的主要成分為促進(jìn)劑M,M毒性較小但對(duì)于人體的皮膚和呼吸道存在一定的損害性,這種產(chǎn)品質(zhì)量無法達(dá)到藥用級(jí)別,需進(jìn)行工藝改進(jìn)或者進(jìn)行進(jìn)一步純化。

1.2 過氧化氫作為氧化劑制備醫(yī)藥級(jí)DM

過氧化氫作為一種強(qiáng)氧化劑,在一般情況下會(huì)分解生成CO2和H2O,綠色無污染,常用于制備醫(yī)藥級(jí)DM,其反應(yīng)原理見圖1。

圖1 過氧化氫作為氧化劑的氧化原理

該反應(yīng)屬自由基反應(yīng)機(jī)理,通常不能完全反應(yīng)[6],因此反應(yīng)過程中需要加入催化劑。

1935年,專利US2024567[7]報(bào)道了一種在酸性環(huán)境下,在醇類溶劑中使用過氧化氫氧化MNa鹽制取DM的方法,但該方法制得的DM產(chǎn)品熔點(diǎn)較低;1984年,專利US4463178A[8]公開了使用水溶性胺類的溶液作為氧化介質(zhì),使用過氧化氫作為氧化生產(chǎn)DM的方法,該方法優(yōu)點(diǎn)為反應(yīng)的副產(chǎn)物是水和再生胺,不是無機(jī)鹽溶液,降低了生產(chǎn)和處理成本,生產(chǎn)過程不使用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿,生產(chǎn)過程較為安全。方雪山[9]在無溶劑水相條件下,使用過氧化氫氧化M制備DM,該方法優(yōu)點(diǎn)是原料成本較低。但以上3種方法均不能生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)藥級(jí)DM,經(jīng)過國(guó)內(nèi)不斷改進(jìn)創(chuàng)新,一批新的符合要求的工藝被應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)當(dāng)中。

林立[10]采用異丙醇作為溶劑,以三乙基芐基氯化銨作為催化劑,利用過氧化氫氧化M制取醫(yī)藥級(jí)DM。劉方政[11]同樣使用過氧化氫和異丙醇制備DM,該方法所得DM產(chǎn)品純度大于99%,能夠滿足新頭孢類藥物的生產(chǎn)。以上工藝路線中,異丙醇可回收利用,生產(chǎn)過程環(huán)保低毒、對(duì)環(huán)境友好,但催化劑三乙基芐基氯化銨的成本較高。

劉振強(qiáng)[12]提供了一種一鍋法制備精品DM的方法,該方法使用醇類溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇)和水作為混合溶劑,制備了純度大于99%,熔點(diǎn)高于180℃的醫(yī)藥級(jí)DM。在反應(yīng)過程中,加入還原劑、吸附劑和分散劑,去除了有色物質(zhì)和不溶物質(zhì),得到的DM產(chǎn)品為白色粉末狀,為DM在其他領(lǐng)域的應(yīng)用提供了可能。

鄭曉迪[13]采用乙醇和水作為混合溶劑,開發(fā)了一條直接將粗M一步氧化成醫(yī)藥級(jí)DM的工藝路線。該實(shí)驗(yàn)探究了反應(yīng)溫度、加料時(shí)間、反應(yīng)時(shí)間以及反應(yīng)物的量對(duì)收率、初熔點(diǎn)和堆積密度的影響,實(shí)驗(yàn)所得DM產(chǎn)品熔點(diǎn)大于182℃。之后,鄭曉迪[2]又以四氫呋喃(THF)作為溶劑,所得DM產(chǎn)品初熔點(diǎn)高于182℃,產(chǎn)品純度為98%。

楊蘭[14-15]在四氫吡喃(THO)有機(jī)溶劑的屏蔽下氧化M制得醫(yī)藥級(jí)DM,得到了純度大于99%,熔點(diǎn)高于182℃的產(chǎn)品。該實(shí)驗(yàn)在反應(yīng)過程中加入表面活性劑,使得M在溶液中的分散更均勻,強(qiáng)化了固、液相之間的傳質(zhì);加入分子篩增大了M與氧化劑過氧化氫分子的接觸幾率,同時(shí)可以吸收反應(yīng)中生成的水。加入以上兩助劑均能提高實(shí)驗(yàn)的收率。

周明財(cái)[16]發(fā)明了一種先將工業(yè)級(jí)M精制為醫(yī)藥級(jí)M,再將醫(yī)藥級(jí)M氧化制成醫(yī)藥級(jí)DM的方法,實(shí)驗(yàn)選用異丙醇和乙酸乙酯作為混合溶劑,使用七水硫酸亞鐵作為催化劑,所制得的醫(yī)藥級(jí)DM熔點(diǎn)高于180℃。

1.3 氧氣作為氧化劑制備醫(yī)藥級(jí)DM

氧氣的來源廣泛、成本低,且綠色無污染,以氧氣或含有氧氣的氣體作為氧化劑,轉(zhuǎn)化率和選擇性隨著氧氣壓力或分壓的增加而增大[17]。以粗M為原料,以氨水為溶劑提供堿性環(huán)境使其生成M銨鹽溶液,省略了M的精制過程,大大節(jié)省了生產(chǎn)的成本,同時(shí)生產(chǎn)過程中廢水排放量大幅減少,符合綠色化工的要求,其反應(yīng)原理見圖2。

圖2 氧氣作為氧化劑的氧化原理

國(guó)外報(bào)道了在CsF-Celite存在的情況下,以氧氣氧化制備DM的方法,但由于CsF-Celite很難用于生產(chǎn)且所用溶劑毒性較大不利于大規(guī)模生產(chǎn)[18]。專利DE2355897[19]描述了一種使用氯化鐵作為催化劑、使用氧氣氧化M的方法,但該方法需要使用大量催化劑才能達(dá)到令人滿意的反應(yīng)速率,且在反應(yīng)過程中鐵易生成堿式鹽沉淀,進(jìn)而嚴(yán)重污染DM產(chǎn)物。專利US3654297[20]中使用酞菁硫酸鈷、二磺酸鹽、三磺酸鹽、四磺酸鹽或其混合物作為催化劑,使用氧氣氧化法制備DM,但催化劑價(jià)格昂貴,其生產(chǎn)應(yīng)用存在困難。

陳江[17]分別使用了氧氣/一氧化氮?dú)怏w、氧氣/亞硝酸鹽作為氧化體系,同時(shí)對(duì)比了使用雙氧水作為氧化劑的氧化方式,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,使用氧氣/亞硝酸鈉作為氧化劑的效果最好,制取的DM熔點(diǎn)最高,為181~182℃,純度大于99%,符合醫(yī)藥級(jí)DM的標(biāo)準(zhǔn)。

蔣士峰等[21]以低濃度氨水為溶劑、氧氣為氧化劑,添加銅系催化劑進(jìn)行催化,探究了氨水質(zhì)量、氧氣壓力、氧化溫度對(duì)生成物DM熔點(diǎn)的影響。在王琰[22]的發(fā)明中,使用高目數(shù)濾網(wǎng)對(duì)M鈉鹽進(jìn)行過濾,使用醋酸銅進(jìn)行催化。以上2種生產(chǎn)原料對(duì)人毒害較小,較為環(huán)保,但氧氣的氧化性較弱,生產(chǎn)效率較低。

Zengel等[23]將碘化鉀加入到促進(jìn)劑M的環(huán)己烷溶液中,通入臭氧制備DM,該反應(yīng)需要在較低溫度下進(jìn)行,但產(chǎn)品熔點(diǎn)低于醫(yī)藥中間體標(biāo)準(zhǔn)。周浩等[24]公開了一種使用臭氧為氧化劑,氧化M-Na鹽制備醫(yī)藥級(jí)DM的生產(chǎn)方法,所得產(chǎn)品熔點(diǎn)和收率較高。以上2種工藝對(duì)環(huán)境污染較低,但生產(chǎn)效率不高。

1.4 亞硝酸鈉作為氧化劑制備醫(yī)藥級(jí)DM

亞硝酸鈉是目前合成工業(yè)DM中應(yīng)用最廣泛的氧化劑。反應(yīng)需要在酸性條件下,同時(shí)有氧氣的存在,將亞硝酸鈉與M混合后制得DM,其反應(yīng)原理見圖3。

圖3 亞硝酸鈉作為氧化劑的氧化原理

孟東[25-26]探究了一種在氧氣存在的條件下,使用亞硝酸鈉氧化M制取醫(yī)藥級(jí)DM的方法。實(shí)驗(yàn)選擇雜環(huán)類有機(jī)溶劑,反應(yīng)過程中加入稀硫酸創(chuàng)造酸性氛圍,得到的DM熔點(diǎn)184.2℃,純度99.4%。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了液固比、原料M的純度等因素對(duì)于產(chǎn)品DM質(zhì)量存在影響,實(shí)驗(yàn)中使用不同純度、不同液固比所制得DM的熔點(diǎn)相差較大。該工藝效率較高,但需要使用大量無機(jī)酸,產(chǎn)生的廢液量較大。

張維仁[1]、岳姝雅[27]等以四氫呋喃作為溶劑,通過氧化高純度的原料M,得到產(chǎn)品的純度超過99%,熔點(diǎn)高于184℃的醫(yī)藥級(jí)DM。

1.5 醫(yī)藥級(jí)DM合成方法對(duì)比

上述合成方式對(duì)比見表1。

表1 醫(yī)藥級(jí)DM合成方式匯總

目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)醫(yī)藥級(jí)DM的主要方式是使用甲苯精制工業(yè)DM[17]。該方法對(duì)于環(huán)境污染較為嚴(yán)重,隨著人們對(duì)于綠色環(huán)保生產(chǎn)方式的逐漸重視,以及對(duì)合成醫(yī)藥級(jí)DM的深入研究,目前較為適宜的生產(chǎn)方式是使用醇類為溶劑、H2O2為氧化劑。其中,以異丙醇作溶劑、以H2O2作氧化劑氧化精M來生產(chǎn)醫(yī)藥級(jí)DM的工藝路線已經(jīng)在工廠中投入使用,其優(yōu)點(diǎn)在于,異丙醇環(huán)保低毒、價(jià)廉易得,在生產(chǎn)過程中可以回收循環(huán)使用,對(duì)環(huán)境幾乎不造成污染,整個(gè)生產(chǎn)過程無高溫高壓,生產(chǎn)條件安全系數(shù)高,產(chǎn)品質(zhì)量較高且穩(wěn)定,適宜在今后進(jìn)行醫(yī)藥級(jí)DM的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

使用氧氣氧化法生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量好,但生產(chǎn)效率較低,生產(chǎn)時(shí)間較長(zhǎng),且氧氣、臭氧作為氣體,需要在高壓環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng),對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求較高,生產(chǎn)的安全系數(shù)較低;NaNO2是致癌物質(zhì),生產(chǎn)過程危害性較高,生產(chǎn)過程中會(huì)釋放NOx氣體,易對(duì)大氣環(huán)境造成污染,生產(chǎn)需要消耗大量的無機(jī)酸,同時(shí)排出大量廢水,增加了處理成本。以上2種方法不宜應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)醫(yī)藥級(jí)DM。

2 醫(yī)藥級(jí)DM的精制方法

醫(yī)藥級(jí)DM的要求較高,粗品DM中含有大量的樹脂和M,其熔點(diǎn)和純度不足以達(dá)到醫(yī)藥級(jí)中間品的要求,尚需精制提純。目前常使用物理法對(duì)粗DM進(jìn)行精制提純。

2.1 溶劑法

溶劑法是利用DM與樹脂和其他雜質(zhì)在溶劑中的溶解度或分配系數(shù)的不同,使樹脂等作為溶質(zhì)溶解,或被吸附劑吸附。

宋玉葉等[28]分別使用甲苯和四氯乙烯混合溶液、甲苯和苯胺混合溶液以及苯乙烯和汽油混合溶液作為溶劑,通過改變DM的用量以及溶液間的比例進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn),并將所得產(chǎn)品進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,甲苯與四氯乙烯混合使用的精制效果最好,產(chǎn)品熔點(diǎn)為179℃。但4種方法精制后的DM熔點(diǎn)差異較小,精致純度不理想,且熔點(diǎn)均未達(dá)到醫(yī)藥中間體標(biāo)準(zhǔn),因此,該方法有待進(jìn)一步改善。

使用溶劑法精制提純操作簡(jiǎn)便,溶劑可回收循環(huán)使用,但精制效率較低,目前單獨(dú)使用溶劑的方法難以獲得高純度DM。因此,常選擇適宜溶劑使用重結(jié)晶法精制DM。

2.2 重結(jié)晶法

重結(jié)晶的原理是利用固體混合物的溶解度在不同溶劑種類和溶液溫度中存在差異,一般來講,固體有機(jī)物的溶解度隨著溫度的升高而增大,重結(jié)晶的方法就是利用固體有機(jī)物的這一特性。在特定溶劑中,逐漸升溫使得固體有機(jī)物全部溶解達(dá)到飽和,隨后降溫冷卻,有機(jī)物在溶劑中的溶解度降低,溶液達(dá)到過飽和,有機(jī)物逐漸從溶液中結(jié)晶析出,隨后過濾得到所需物質(zhì)。由于雜質(zhì)與被提純物的溶解度不同,利用重結(jié)晶的方法,可除去粗產(chǎn)品中的全部或大量雜質(zhì)。若一次重結(jié)晶效果不明顯,可重復(fù)進(jìn)行多次重結(jié)晶提純操作,以達(dá)到待提取物純度要求。

選擇合適的溶劑,既要滿足溶劑不與DM發(fā)生反應(yīng),又要滿足DM與雜質(zhì)在溶劑中的溶解度存在較大差異,保證DM結(jié)晶后的晶體易與溶液分離。在不同溫度下,粗產(chǎn)品中DM與樹脂等雜質(zhì)在溶劑中的溶解度不同,加熱溶液使夾雜雜質(zhì)的粗產(chǎn)品全部溶解后,降低溫度使DM結(jié)晶析出。作為精制提純有機(jī)化合物最常用的方法之一,重結(jié)晶具有高效的特點(diǎn)。

宋玉葉[29]分別選擇了甲苯和二甲苯作為溶劑,使用2種溶劑分別進(jìn)行多次重結(jié)晶操作,所得DM的熔點(diǎn)均能夠達(dá)到醫(yī)藥中間體的標(biāo)準(zhǔn),但綜合考慮成本、收率以及實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)便性,選擇二甲苯為溶劑進(jìn)一步研究。在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中,探究了產(chǎn)物的熔點(diǎn)和收率與溶劑的量、反應(yīng)時(shí)間的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,DM的熔點(diǎn)會(huì)隨著溶劑量的增加而增大,當(dāng)m(DM)∶V(溶劑)＝1∶8 g/m L時(shí),DM的熔點(diǎn)與收率較為理想;在理想溶劑添加量的條件下,DM的熔點(diǎn)和收率隨著時(shí)間的增加會(huì)達(dá)到最大值隨后減小。

目前國(guó)內(nèi)精制DM常使用甲苯作為溶劑,但甲苯對(duì)人體毒害作用較大,容易對(duì)人體皮膚、黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟造成損害,且甲苯易燃易爆,生產(chǎn)過程中存在較高的危險(xiǎn)系數(shù)。因此,徐承秋等[30]以工業(yè)級(jí)二硫化二苯并噻唑?yàn)樵?四氯乙烯為溶劑,在溶解釜中加入活性炭吸附不溶物質(zhì)。該工藝優(yōu)點(diǎn)在于避免了向空中排放污染物質(zhì)的問題,產(chǎn)品質(zhì)量更高,但高濃度的四氯乙烯對(duì)人體有刺激作用,生產(chǎn)過程中存在危險(xiǎn)。

王志強(qiáng)等[31]提供了一種使用重結(jié)晶與吸附劑協(xié)同精制提純的方法,該實(shí)驗(yàn)首先使用一定比例的乙酸乙酯和乙醇作為混合溶劑,在攪拌狀態(tài)下加熱溶液使DM粗產(chǎn)品完全溶解,使用活性炭作為吸附劑,采用抽濾的方式分離活性炭,降溫使DM結(jié)晶析出,最后真空抽濾得到精制提純后的DM晶體。所得產(chǎn)品DM初熔點(diǎn)高于180℃,純度高于99%,符合醫(yī)藥中間體的標(biāo)準(zhǔn)。該方法收率較高,且對(duì)環(huán)境危害較小,是較為理想的精制提純DM粗產(chǎn)品的方法。

王琰[32]使用異丙醇、正己醇、仲己醇等醇類作為溶劑,使用工業(yè)級(jí)DM為原料精制出醫(yī)藥級(jí)DM產(chǎn)品。該工藝對(duì)環(huán)境污染較小,其創(chuàng)新點(diǎn)在于使用了大于75μm的濾網(wǎng)過濾掉不溶物質(zhì)。

楊曉玲[33]以丙酮作為溶劑,首先將粗M氧化生成粗DM,隨后使用重結(jié)晶的方法將DM粗產(chǎn)品精制提純。精制后的DM產(chǎn)品符合國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)GB/T 11408—2013,但低于醫(yī)藥中間體標(biāo)準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)條件有待改進(jìn)。

2.3 醫(yī)藥級(jí)DM精制方法對(duì)比

上述精制方式對(duì)比見表2。

表2 醫(yī)藥級(jí)DM精制溶劑匯總

目前廠家普遍采用甲苯作為溶劑精制獲取醫(yī)藥級(jí)DM,加熱溶解后,冷卻結(jié)晶,收率約為95%[26],甲苯的沸點(diǎn)較低,精制結(jié)束后易回收。但甲苯對(duì)DM的溶解度較小,生產(chǎn)過程需要使用大量的甲苯,生產(chǎn)成本較高,且甲苯易燃易爆、對(duì)身體有毒害作用,生產(chǎn)過程中的危險(xiǎn)性較大。使用四氯乙烯精制DM的產(chǎn)品質(zhì)量較甲苯有所提高,但由于高濃度四氯乙烯具有較強(qiáng)的麻醉和刺激特性,生產(chǎn)過程中存在潛在危害,且產(chǎn)品DM中會(huì)攜帶氯離子,增加藥物的過敏性。

3 結(jié)束語(yǔ)

傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝有大量的廢氣、廢液產(chǎn)生,對(duì)環(huán)境危害大,處理成本高,在未來將被逐步淘汰。應(yīng)用綠色清潔的DM生產(chǎn)工藝具有重要的戰(zhàn)略意義,相對(duì)來說,H2O2氧化法設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、生產(chǎn)安全、生產(chǎn)過程低毒低污染,醇類和酯類溶劑能夠更加綠色、高效、安全生產(chǎn)出醫(yī)藥級(jí)DM,憑借自身優(yōu)勢(shì),這些生產(chǎn)工藝或?qū)⒊蔀榻鼛啄甑陌l(fā)展趨勢(shì)。

未來幾年,在探索更為環(huán)保、高效的綠色氧化劑和溶劑的同時(shí),可將現(xiàn)存工藝進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)、糅合。為追求更高精度的醫(yī)藥級(jí)DM產(chǎn)品,研發(fā)“M精制—醫(yī)藥級(jí)DM合成—更高純度DM精制”三位一體的生產(chǎn)工藝路線,采用連續(xù)法生產(chǎn),加快產(chǎn)品生產(chǎn)效率,提高產(chǎn)品質(zhì)量,進(jìn)一步推進(jìn)醫(yī)藥級(jí)DM生產(chǎn)行業(yè)快速發(fā)展。