蔣琬姿，徐昳文，王依文，朱肖誠，龔穎蕓，周紅文，付真真

遺傳資源

一例基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致糖原累積癥V型的診斷和基因檢測分析

蔣琬姿，徐昳文，王依文，朱肖誠，龔穎蕓，周紅文，付真真

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210029

糖原累積癥V型是一種由肌糖原磷酸化酶(muscle glycogen phosphorylase，PYGM)缺陷引起的常染色體隱性遺傳疾病，其臨床特征為運動不耐受、再振作現(xiàn)象和血清肌酸激酶水平增高。本文報道了1例中國糖原累積癥V型年輕男性患者，運動后雙下肢無力、血肌酸激酶升高、肌肉磁共振可見下肢近端后群肌輕度脂肪浸潤，基因檢測結(jié)果顯示先證者具有復(fù)合雜合型致病突變，分別為來自母親的c.308T>C (p.L103P)變異和來自父親的c.260_261delCT (p.S87Ffs*23)變異，其中前者為新發(fā)突變。本研究豐富了致病基因突變譜，有助于提高臨床醫(yī)生對糖原累積癥V型的認識，并為該疾病的進一步遺傳學(xué)研究提供參考。

糖原累積癥V型；McArdle??；PYGM；罕見病

糖原累積癥V型(glycogen storage disease type V, GSDV)，又被稱為McArdle病，是一種常染色體隱性遺傳病[1]，發(fā)病率約1/100,000～140,000[2]。1951年，英國McArdle醫(yī)生最早發(fā)現(xiàn)一位30歲男性患者，他在運動后(包括咀嚼時)出現(xiàn)肌肉疼痛，劇烈運動后還出現(xiàn)無力和僵硬，但運動后血液中的乳酸沒有增加，休息幾分鐘后癥狀可消失，McArdle醫(yī)生推測該病的病因可能是運動后肌糖原無法分解，導(dǎo)致乳酸生成受損[3]。糖原磷酸化酶(glycogen phos-phorylase，PYG)是催化糖原分解的限速酶，可促使細胞內(nèi)糖原生成1-磷酸葡萄糖(glucose-1-phosphate, G1P)單體[4]。Schmid和Mahler等[5]于1959年確定了GSDV是由位于人染色體11q13上的肌糖原磷酸化酶(muscle glycogen phos-phor-ylase,)基因突變引起該酶的功能缺失而導(dǎo)致的糖原分解障礙。

該病多發(fā)于15歲之前的兒童或青少年，也可在50歲后發(fā)病，男性多于女性[6]?；颊弑憩F(xiàn)為對運動不耐受、肌肉痙攣、疲勞和無力。在部分患者中，運動后可出現(xiàn)肌酸激酶急劇升高和橫紋肌溶解伴肌紅蛋白尿，嚴重的肌紅蛋白尿可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。在許多McArdle病患者中觀察到以下現(xiàn)象[6～8]：在運動5 min左右患者出現(xiàn)肌痛、疲勞，經(jīng)過短暫休息幾分鐘或減慢運動后，癥狀突然消失且對運動的耐受性有所提高，這種現(xiàn)象被定義為再振作現(xiàn)象(second wind phenomenon)，又稱繼減現(xiàn)象。在患者成年后，隨著脂肪的替代，肌肉持續(xù)無力和萎縮[9]。McArdle病大部分患者病情較輕，不會影響患者壽命[10]，但病情較重者可能因肌紅蛋白尿而導(dǎo)致腎功能衰竭、出現(xiàn)全身性肌無力甚至進行性呼吸衰竭危及生命[10]。束臂運動試驗比較患者運動前后血乳酸水平可輔助診斷GSDV，正常人運動后血乳酸水平往往增高，患者因為缺乏PYGM，肌糖原不能分解，運動后血乳酸不升高。本文主要報道了1例McArdle病年輕男性患者，基因檢測分析發(fā)現(xiàn)其具有基因復(fù)合雜合突變，分別為來自母親的c.308T>C (p.L103P)變異和來自父親的c.260_261delCT (p.S87Ffs*23)變異，其中前者為新發(fā)突變。本研究豐富了致病基因突變譜，為該疾病的遺傳學(xué)研究提供了新的臨床資源，同時也有助于糖原累積癥V型的早期診斷和加深臨床醫(yī)生對基因的了解。

1 對象與方法

1.1 對象及臨床資料收集

患者，男，23歲，因“運動后雙下肢無力伴酸痛20年”于2019年至我院就診，收集患者的病史、體格檢查、實驗室檢查、影像學(xué)檢查等臨床資料。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及其父母均知情同意。

1.2 全外顯子測序及家系驗證

患者及其父母留取2 mL全血并委托北京金準基因科技有限公司進行DNA基因組提取，通過目標區(qū)域捕獲技術(shù)對富集的基因利用高通量測序儀對患者進行全外顯子測序分析，測序完成后利用BWA軟件將過濾后的序列比對到NCBI數(shù)據(jù)庫人類基因組參考序列(hg19)上，隨后使用北京金準基因科技有限公司自有的本地數(shù)據(jù)庫和分析軟件進行進一步注釋和篩選。對患者父母進行了針對所檢出變異位點的Sanger測序以驗證全外顯子測序所發(fā)現(xiàn)的基因變異并確認變異位點的父母來源。

1.3 新突變位點致病性預(yù)測與蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測

使用Polyphen2、SIFT、Mutation Taster等工具對位點的致病性進行預(yù)測；利用DNAMAN軟件(Lynnon Biosoft)對不同物種的基因突變位點進行保守性分析。使用AlphaFold(https://alphafold. ebi.ac.uk)和SWISSMODEL蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模工具(https://swissmodel.expasy.org)預(yù)測PYGM蛋白的二級結(jié)構(gòu)。同時，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(American College of Medical Genetics, ACMG)遺傳變異分類標準將檢測到的變異分類為“致病”、“可能致病”和“意義不明確”。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者的臨床表現(xiàn)

患者，男，23歲，因“運動后雙下肢無力伴酸痛20年”于2019年至我院就診，患者剖腹產(chǎn)出生，出生時體重及先天性反射正常，母乳喂養(yǎng)，從小食欲一般，比女生跑步慢，體育成績不佳，跑步350 m后感雙下肢無力酸痛，休息3～5 min即癥狀消失，可繼續(xù)運動；起跳正常，立定跳遠尚可，做仰臥起坐5個之后腹部酸脹抽痛明顯，休息后好轉(zhuǎn)。隨著年齡增長，患者癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，病程中未出現(xiàn)醬油尿，父母非近親婚配，家族中無類似患者。查體：身高：161 cm，體重：70 kg，四肢無肌肉萎縮和肥大，肌力肌張力正常，Martinuzzi指數(shù)[11]分級為I級(表1)。生化全套分析：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶70.0 ↑ U/L(正常參考值：9～50 U/L)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶61.6 ↑ U/L (正常參考值：15～40 U/L)，乳酸脫氫酶236 U/L (正常參考值：140～271 U/L)，肌酸激酶5036 ↑ U/L (正常參考值：0～171 U/L)，尿酸503 ↑ μmol/L (正常參考值：208～428 U/L)，血清肌鈣蛋白I陰性，高敏肌鈣蛋白T 32.96 ↑ ng/L(正常參考值：0～14 ng/L)，肌酸激酶同工酶53.3 ↑ U/L (正常參考值：0～25 U/L)，肌紅蛋白151 ↑ μg/L(正常參考值：0～46 μg/L)，血常規(guī)、血脂、血糖、免疫五項、抗核抗體、抗ENA抗體、心電圖、超聲心動圖、肝膽胰脾雙腎輸尿管及甲狀腺彩超、頭顱MRI平掃及肌電圖均未見明顯異常，下肢近端肌肉MRI可見大腿后群部分輕度脂肪浸潤(圖1)。

表1 Martinuzzi指數(shù)評估McArdle病嚴重程度

2.2 基因檢測結(jié)果分析

全外顯子組測序報告顯示該患者為c.260_261delCT(p.S87Ffs*23)及c.308T>C(p.L103P)復(fù)合雜合突變，Sanger測序進一步確認了上述突變，前者為已知突變位點(來自父親)，后者為新發(fā)突變位點(來自母親)(圖2A)，可診斷為GSDV。

該患者為復(fù)合雜合突變，第一個來源于父親的突變位點為c.260_261delCT(p.S87Ffs*23)，260～261位CT堿基缺失突變導(dǎo)致氨基酸移碼突變并在23位后終止，僅有1例病例報道；第二個來源于母親的突變位點為c.308T>C(p.L103P)，308位T堿基突變?yōu)镃堿基導(dǎo)致編碼氨基酸由亮氨酸變?yōu)楦彼?，在Clinvar(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar)，LOVD數(shù)據(jù)庫(https://databases.lovd.nl/shared/genes)，gnomAD (http://gnomad.broadinstitute.org/about)，1000 Genomes(http://browser.1000genomes.org/)檢索中均未見報道。經(jīng)過生物信息學(xué)預(yù)測c.260_ 261delCT (p.S87Ffs*23)能夠改變PYGM蛋白的二級結(jié)構(gòu)，但c.308T>C (p.L103P)似乎對PYGM蛋白的二級結(jié)構(gòu)影響不大(圖2B)。該患者基因兩個突變位點氨基酸在不同物種中高度保守(圖2C)。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(American College of Medical Genetics, ACMG)制定的序列變異解讀標準和指南判定c.260_261delCT (p.S87Ffs*23)變異為可能致病突變，c.308T>C (p.L103P)變異為意義不明確突變，但依據(jù)SIFT (http://sift.jcvi.org/)、Polyphen2 (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2)及Mutation Taster (http://www.mutationtaster.org/)等蛋白損傷預(yù)測軟件評估c.308T>C (p.L103P)突變極有可能致病(表2)。

圖1 患者下肢肌肉可見近端后群肌肉輕度脂肪浸潤

A：肌肉磁共振T1序列圖；B：肌肉磁共振T1-FS序列圖。

圖2 患者及患者父母的基因檢測結(jié)果分析

A：基因復(fù)合雜合突變，c.260_261delCT (p.S87Ffs*23)，c.308T>C (p.L103P)，前者來自父親，后者來自母親。B：PYGM蛋白二級結(jié)構(gòu)預(yù)測。黑色箭頭指向的紅色位置表示PYGM p.L103P 氨基酸突變位置。C：基因p.S87位點及p.L103位點基因突變位點保守性分析。

3 討論

該患者從小存在運動不耐受，包括跑步慢、肌肉疲勞、肌痛等，但當(dāng)患者休息幾分鐘或減少運動強度后，便會出現(xiàn)再振作現(xiàn)象，能夠在癥狀改善的情況下繼續(xù)進行運動，但目前未出現(xiàn)“醬油色尿”(肌紅蛋白尿)發(fā)作。患者運動后血清肌酸激酶急劇升高，肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白及尿酸均升高，符合典型GSDV臨床表現(xiàn)，同時在基因檢測上明確了基因突變，因此該患者可明確診斷為GSDV。

GSDV也稱為McArdle病，是肌糖原病中最常見的一類疾病[12]。McArdle病可以通過基因檢測發(fā)現(xiàn)最常見的突變或肌肉活檢或分子遺傳學(xué)檢測做出診斷[13]。在Clinvar檢索共有802個已知突變位點，在西班牙等歐美國家人群中最普遍的突變是p.R50X、p.W798R和p.G205S，約占所有突變的61%，其中p.R50X是最普遍的[14]。有研究發(fā)現(xiàn)基因單核苷酸多態(tài)位點突變也與肌肉有氧運動能力有關(guān)。rs490980位點不同基因型的運動員有氧運動能力差異明顯，CC型顯著低于TT型和TC型，由此推測rs490980位點多態(tài)性可能對mRNA的表達有一定影響，從而影響了代謝過程[15]。而我國GSDV病例報道很少，已有的文獻報道見表3。

表2 PYGM基因未報道新突變位點致病性預(yù)測

肌肉收縮所需的能量由三磷酸腺苷(ATP)提供，而糖酵解是肌肉產(chǎn)生ATP的必需來源。但是，在McArdle病中，肌糖原磷酸化酶缺乏會導(dǎo)致糖原分解受阻，并導(dǎo)致ATP生成減少同時抑制三羧酸循環(huán)。因此，用于骨骼肌收縮的ATP不足，導(dǎo)致運動不耐受、運動中肌肉疼痛、痙攣、乏力和肌酸激酶升高[25]。在McArdle病中，高尿酸血癥及痛風(fēng)的報道較少[26]，而該患者出現(xiàn)了高尿酸血癥，有研究認為，由于糖原分解代謝障礙，患者加劇了ATP消耗，兩個二磷酸二腺苷(ADP)分子可以結(jié)合，通過腺苷酸激酶再生ATP以嘗試跟上ATP需求，反應(yīng)中將產(chǎn)生副產(chǎn)物單磷酸腺苷(AMP)，并通過AMP脫氨酶代謝產(chǎn)生肌苷單磷酸酯(IMP)和氨(NH3)。IMP通過黃嘌呤氧化酶代謝為肌苷，然后代謝為次黃嘌呤及黃嘌呤，經(jīng)黃嘌呤氧化酶催化將次黃嘌呤和黃嘌呤還原為尿酸，因此McArdle病中出現(xiàn)高尿酸血癥可能為肌源性高尿酸血癥(圖3)[27]。

GSDV尚無特定的治療方法，目前該疾病的主要治療方案是對癥支持治療并避免劇烈運動，因此早期診斷對促進生活方式的改變很重要。

飲食上，有研究表明GSDV患者運動前攝入葡萄糖可提高運動耐力，并可預(yù)防運動引起的橫紋肌溶解[28]。Andersen等[29]在隨機交叉研究設(shè)計中比較了富含碳水化合物(20%脂肪、15%蛋白質(zhì)和65%碳水化合物)和富含蛋白質(zhì)(55%蛋白質(zhì)，30%碳水化合物和15%脂肪)組成的飲食，通過進行自行車騎行試驗，發(fā)現(xiàn)富含碳水化合物的飲食使患者平均最大攝氧量、心率顯著下降。2017年，第211屆ENMC國際研討會對McArdle病建議患者每日攝入10%～15%的蛋白質(zhì)，<35%的脂肪和>50%的碳水化合物[14]。

圖3 GSDV發(fā)病機制及其導(dǎo)致高尿酸血癥表型的可能機制

Fig. 3 The pathogenesis of GSDV and its possible mechanism leading to hyperuricemia

定期的有氧運動(結(jié)合運動前的碳水化合物攝入)有助于葡萄糖氧化轉(zhuǎn)變?yōu)檫\動的替代能源(例如脂肪酸)，從而提高運動耐力。Haller等[30]連續(xù)14周對8例患者使用自行車測功機(每周4次，運動強度相當(dāng)于其最大心率的60%～70%，運動時間為30～40 min/次)訓(xùn)練，Matez-Munoz等[31]對9名GSDV患者實施8個月訓(xùn)練(每周步行5次或自行車測功機訓(xùn)練5次，強度和療程持續(xù)時間與Haller研究類似)，研究結(jié)果均顯示有氧運動訓(xùn)練對峰值工作能力、最大有氧運動量、心輸出量的顯著改善。因此適當(dāng)?shù)挠醒踹\動對改善GSDV患者運動耐力是有效的。

維生素B6是參與氨基酸代謝和神經(jīng)遞質(zhì)生物合成的眾多酶的輔因子。肌糖原磷酸化酶也需要維生素B6作為輔因子[32]，對癥應(yīng)用維生素B6(60～ 90 mg/天)可以改善突變型磷酸化酶的活性和骨骼肌的無氧酵解并增強其在患者骨骼肌中的殘留活性[33,34]。在先前McArdle病患者的報告中，補充維生素B6數(shù)周后肌肉疲勞顯著降低[32]。也有研究認為，運動后磷酸肌酸會迅速消耗，補充低劑量肌酸(每天60 mg/kg)可能也是有益的[35]。

綜上所述，本文報道了1例基因突變導(dǎo)致McArdle病以及基因1個新發(fā)突變位點。對于McArdle病等罕見病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很多癥狀難以與其他疾病鑒別，基因檢查能明確診斷，并分析病變基因的來源。本研究豐富了基因突變譜，有助于提高臨床醫(yī)生對McArdle疾病的臨床診治和致病機制的掌握。

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Diagnosis and genetic analysis of a case with glycogen storage disease type V caused by compound heterozygous mutations in thegene

Wanzi Jiang, Yiwen Xu, Yiwen Wang, Xiaocheng Zhu, Yingyun Gong, Hongwen Zhou, Zhenzhen Fu

Glycogen storage disease type V is an autosomal recessive genetic disorder caused by muscle glycogen phosphorylase (PYGM) deficiency, which is characterized by exercise intolerance, second wind phenomena and high level of serum creatine kinase. In this study, we reported a Chinese young man with glycogen storage disease type V, with lower extremity weakness after exercise, increased creatine kinase, and slight fat infiltration in the posterior group of thigh muscle by magnetic resonance imaging (MRI). The proband had complex heterozygousdisease-causing mutations, including c.308T>C (p.L103P) variant transmitted from the mother and c.260_261delCT (p.S87Ffs*23) from the father, of which the former was a novelmutation. This study enriched thepathogenic gene mutation spectrum, contributed to improve clinicians' understanding of glycogen storage disease type V and provided a reference for further genetic study of the disease.

glycogen storage disease type V; McArdle disease; PYGM; rare disease

2022-06-30;

2022-09-07;

2022-09-16

國家重點研發(fā)計劃(編號：2019YFA0802701，2018YFA0506904)，國家自然科學(xué)基金面上項目(編號：82170882)和國家自然科學(xué)基金重大研究計劃培育項目(編號：91854122)資助?[Supported by the National Key Research and Development Program of China (Nos. 2019YFA0802701, 2018YFA0506904), the National Natural Science Foundation of China (No. 82170882) and the Major Research Plan of the National Natural Science Foundation of China (No. 91854122)]

蔣琬姿，在讀博士研究生，專業(yè)方向：肥胖、脂代謝和罕見代謝病。E-mail: 1995jwz@sina.com

付真真，博士，主治醫(yī)師，研究方向：肥胖、脂代謝和罕見代謝病。E-mail: zhenzhen1127@foxmail.com

10.16288/j.yczz.22-223

(責(zé)任編委: 孟卓賢)