編委推薦

Nature Genetics | 基因一維序列的三維基因組構象預測

人類約2 m長的線性基因組如何動態(tài)折疊在微米級的細胞核內并完成各種生物學功能，是一個沒有解決的重要科學問題。遺傳學研究提示染色體的一維序列信息決定了染色體的三維構象。但是，人們對其背后的機理仍然知之甚少。2022年5月12日，發(fā)表了美國得克薩斯大學西南醫(yī)學中心的Jian Zhou教授關于三維基因組架構的深度學習模型(doi:10.1038/s41588-022-01065-4)。他利用深度學習的方法開發(fā)了軟件Orca，實現了通過一維序列預測不同尺度的染色體三維構象(染色體區(qū)室和拓撲結構域等)。Orca使用目前最高分辨率的胚胎干細胞和人類包皮成纖維細胞micro-C實驗數據作為訓練集預測了一系列不同尺度的染色體三維構象，發(fā)現除了CTCF外，不同的細胞存在影響染色體三維構象的特異蛋白。Orca使用敲除黏連蛋白cohesin的人結腸癌細胞Hi-C實驗數據作為訓練集預測染色體區(qū)室的形成(由于形成染色體區(qū)室和拓撲結構域的力具有相互干擾作用，所以敲除cohesin后染色質區(qū)室更明顯)，發(fā)現B區(qū)室可能是染色質區(qū)室的預設狀態(tài)，轉錄起始位點TSS富集在A區(qū)室并起到重要的驅動作用。這項工作是機器學習在三維基因組建模預測中的重要進展?！鐾扑]人：李經緯，吳強

Science | 單細胞Stereo-seq揭示蠑螈腦再生的細胞機制

蠑螈是研究大腦再生的優(yōu)良模型。室管膜膠質細胞(ependymoglial cell，EGC)是蠑螈中樞神經系統(tǒng)中的主要神經膠質細胞，在發(fā)育過程中可產生許多細胞類型。EGC在腦損傷后被激活，是蠑螈腦再生的細胞來源。然而，目前尚不清楚在腦再生過程中EGCs是如何被激活，并重建所丟失的多種細胞類型的。2022年9月2日，發(fā)表了來自華大基因、廣東醫(yī)學科學院費繼鋒課題組及合作團隊題為“Single-cell Stereo-seq reveals induced progenitor cells involved in axolotl brain regeneration”的論文(doi: 10.1126/science.abp9444)。該研究使用Stereo- seq的新方法，以高空間分辨率闡述了蠑螈腦發(fā)育與再生過程中 EGC 的動態(tài)變化和多樣性。發(fā)現了一類發(fā)育相關的EGC (dEGC)，及損傷后再生相關的反應性EGC (reaEGC)。dEGC分化產生神經母細胞(neuroblasts)，reaEGCs通過再生中間EGC (riEGC)，實現神經元的分化，產生端腦發(fā)育與再生的神經細胞類型。與同期發(fā)表的其他關于蠑螈端腦再生的研究一起，該工作還揭示了蠑螈端腦發(fā)育與再生機制的相似性。這些研究成果構建了蠑螈端腦發(fā)育與再生的細胞分化路徑/圖譜，為了解腦發(fā)育、進化及再生機制提供了大量重要信息?！鐾扑]人：林古法

Developmental Cell | Sonic Hedgehog作為觸發(fā)器而不是形態(tài)發(fā)生素特化小鼠所有的指

肢前–后軸的圖式形成是由位于肢芽后部邊緣的極化活性區(qū)(zone of polarizing activity, ZPA)控制的。而ZPA表達的Sonic Hedgehog(Shh)在特化肢的前–后軸，及指的屬性(從大拇指到小指)中起關鍵的作用。多年來，在肢發(fā)育特別是指特化中，Shh是一個肢芽形態(tài)發(fā)生素(Morphogen)的觀點已被廣泛接受。指的屬性首先由其所在肢芽區(qū)域的Shh濃度所決定，然后由其所接觸到的Shh的持續(xù)時間來特化。同時，Shh對維持肢芽細胞的存活至關重要，其功能缺失導致肢芽細胞大量凋亡。而這使得詮釋Shh在指早期特化中的特定作用變得復雜。2022年9月12日，發(fā)表了題為“Sonic hedgehog is not a limb morphogen but acts as a trigger to specify all digits in mice”的研究(doi: 10.1016/ j.devcel.2022.07.016)。該研究通過精準調節(jié)他莫昔芬的給藥時間，在Shh條件性敲除小鼠中剔除促凋亡基因Bax來強化細胞的存活，分析了早期Shh活性對肢發(fā)育的影響。研究發(fā)現，在剝離了Shh對細胞存活的作用后，短暫的(約2小時)Shh活性即能夠觸發(fā)所有指的特化，形成正常的指圖式。通過遺傳示蹤，該研究還發(fā)現Shh突變小鼠中僅存的第1指，實際來自于后端ZPA前體細胞。因此第1指的特化也依賴于Shh，這打破了之前的認識。但作者認為此依賴性是間接的，Shh可能通過尚待鑒定的下游中繼信號對非ZPA起源的前端指(1～3)進行特化。該研究提出，小鼠指特化中，Shh在空間上不是形態(tài)發(fā)生素，也不能整合前體細胞接受Shh影響的時間。因此，該研究對小鼠肢芽早期特化中Shh的作用機制進行了全新的解釋。■推薦人：林古法

Nature Microbiology | 基于計算分析挖掘抗革蘭氏陰性菌的代謝產物

由于具有限制性的滲透屏障，目前尚缺乏針對革蘭氏陰性菌的有效藥物，使耐藥性革蘭氏陰性菌感染成為臨床上亟需面對的難題。挖掘具有革蘭氏陰性菌抑制活性的新型代謝產物，能夠為治療耐藥性革蘭氏陰性菌感染提供候選藥物。計算分析已應用于活性代謝產物的挖掘，并顯現出強大的活力。近日，美國Northeastern University的Lewis教授課題組與瑞士University of Basel的Hiller教授課題組合作，通過計算分析的方法從線蟲內生細菌中挖掘到一種抗大腸桿菌的化合物Dynobactin A(2022年9月26日發(fā)表, doi: 10.1038/s41564-022-01227-4)。作為線蟲腸道微生物共生菌，對線蟲無毒，因此其產生的代謝產物相對安全。在計算分析的基礎上，通過篩選光桿菌文庫，研究人員發(fā)現一種靶向BamA14蛋白的新型抗生素Dynobactin A。這是通過計算分析結合活性篩選發(fā)現具有抗革蘭氏陰性菌的新結構化合物的一個典型案例?！鐾扑]人：劉鋼

Science Advances | 發(fā)現肥胖是一種“神經發(fā)育障礙”

肥胖是全球廣泛關注的健康問題。最近的全基因組關聯(lián)研究表明肥胖主要是一種神經發(fā)育疾病，在關鍵的個體發(fā)育窗口期受到營養(yǎng)的強烈影響。美國貝勒醫(yī)學院Robert A.Waterland研究團隊認為，早期大腦發(fā)育的分子過程可能是肥胖風險的主要決定因素。該團隊通過研究小鼠大腦的下丘腦弓狀核(hypothalamic arcuate nucleus, ARH)區(qū)域的神經元和神經膠質兩大類腦細胞，發(fā)現產后表觀遺傳成熟具有明顯的細胞類型和性別特異性，且發(fā)生在富含人類體重指數遺傳性的基因組區(qū)域中(2022年9月28日在線發(fā)表，doi: 10.1126/sciadv.abo3991)。ARH在出生后早期經歷了廣泛的表觀遺傳成熟，這一時期對體重調節(jié)的發(fā)育程序非常敏感。研究人員在出生后體重發(fā)育的關鍵窗口關閉前后，對基因表達和DNA甲基化進行了全基因組分析，表明肥胖癥可能是表觀遺傳成熟失調的結果。有趣的是，將小鼠的表觀遺傳數據與篩選肥胖相關基因變異的人類數據進行比較，發(fā)現在小鼠弓形核中靶向表觀遺傳成熟的基因組區(qū)域與體重指數(BMI)相關的人類基因組區(qū)域高度重疊。該研究表明，人類的肥胖風險部分取決于弓形核的表觀遺傳發(fā)育，通過調整個體發(fā)育窗口期營養(yǎng)很可能是阻止肥胖流行的關鍵。■推薦人：何思燕，龔吉紅，陽小飛

Nature | 繪制人類大腦類器官發(fā)育的多組學 圖譜

得益于單細胞組學技術的發(fā)展，近年來科學家們已獲得小鼠和人類發(fā)育中的腦細胞的高分辨率圖譜。但由于發(fā)育早期的腦組織不易獲得，且缺乏系統(tǒng)操縱基因的方法，調節(jié)人腦發(fā)育的具體機制仍然不明，而人腦類器官則為此開辟了新途徑。近日，來自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學院的研究團隊刻畫了人類大腦類器官內的數千個細胞在不同時間節(jié)點的特征，基于基因轉錄水平(基因表達)和基因組可及性(調節(jié)活性)構建了每個細胞的分子指紋(2022年10月5日在線發(fā)表，doi: 10.1038/ s41586-022-05279-8)。該研究采集了來自3個人類iPS細胞系和1個胚胎干細胞系的類器官發(fā)育過程中的單細胞轉錄物組和染色質可及性數據，涵蓋了2個月的發(fā)育過程(11個時間節(jié)點)，包括胚狀體形成、神經外胚層誘導、神經上皮化、神經祖細胞模式和神經發(fā)生。同時開發(fā)了框架程序Pando，用于推斷類器官發(fā)育的整個基因調控網絡。基于此，研究人員建立了大腦類器官發(fā)育的多組學圖譜，揭示了發(fā)育層次和命運決定的關鍵階段，以及每個細胞的分子指紋。此外，利用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術首次證明轉錄因子 GLI3 參與了人類前腦模式的形成。該研究為如何利用類器官系統(tǒng)和單細胞技術重建人類發(fā)育路徑提供了框架?！鐾扑]人：許琪