應(yīng)雙偉，王直滔，胡超

浙江省臺(tái)州醫(yī)院 血液腫瘤內(nèi)科，浙江 臺(tái)州 317000

急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia,APL）是急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）的一種亞型，占同期AML的10%～15%，其特征是出現(xiàn)15和17號(hào)染色體易位后的PML-RARα融合基因，導(dǎo)致髓系分化阻斷和早幼粒細(xì)胞異常增殖[1]。隨著全反式維甲酸（all-trans retinoic acid,ATRA）及三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）的應(yīng)用，治愈率達(dá)80%，在低危組中更高[2]。目前ATRA聯(lián)合ATO已作為治療非高危以及初次復(fù)發(fā)APL的首選治療方案[1]；但此方案，特別是ATO在合并血液透析（hemodialysis,HD）中的應(yīng)用較少[3]?，F(xiàn)筆者報(bào)道1例ATRA聯(lián)合ATO成功治療APL合并HD患者。

1 病例資料

患者，女，54歲，因“發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少1個(gè)月余”于2021年4月14日入住我科。既往IgA腎病、慢性腎病5期，持續(xù)性“血液透析”狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞0.8×109/L，中性粒細(xì)胞0.4×109/L，血紅蛋白91 g/L，血小板82×109/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶37 U/L，總膽紅素11.3 μmol/L，鉀4.64 mmol/L，肌酐442 μmol/L；纖維蛋白原2.3 g/L，D-二聚體8.69 mg/L。骨髓形態(tài)學(xué)示：有核細(xì)胞數(shù)量中等，粒系異常增生，以異常早幼粒細(xì)胞增生為主，占57%，胞漿顆粒豐富，以細(xì)顆粒為主，符合AML-M3b形態(tài)表現(xiàn)。免疫分型示：髓系原始細(xì)胞占77.81%，表型為CD117+CD34-CD38-HLA-DR-CD9+CD123+CD33+CD13+；骨髓PML-RARα融合基因?yàn)槎绦完?yáng)性，PML-RARα/ABL1比例為17.80%；骨髓染色體為正常女性核型；骨髓CEBPA、NPM1、FLT3-ITD/TKD、C-KIT基因均陰性；診斷：APL（低危組），慢性腎病5期，血液透析狀態(tài)。

根據(jù)指南[1]作為中低危組，首選ATRA聯(lián)合ATO雙誘導(dǎo)方案，但目前尚無(wú)針對(duì)APL合并HD的治療共識(shí)。有學(xué)者建議可采用ATRA標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合減量ATO方案進(jìn)行[3]。雖病例數(shù)不多，但整體療效尚可，且安全性良好。此外，也可考慮行ATRA聯(lián)合劑量調(diào)整化療方案。充分告知兩者方案利弊后，患方最終選擇ATRA聯(lián)合ATO方案。前期經(jīng)過(guò)了查閱文獻(xiàn)跟臨床藥師和血透室多學(xué)科討論，在骨髓形態(tài)提示APL后即給予ATRA 25 mg/（m2·d）?；蛎鞔_后，初期制定于血透后予ATO 5 mg/次，每周3次（tiw）的低劑量長(zhǎng)療程給藥方式，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)癥狀體征、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等。使用ATO 6劑（共30 mg）2周后，患者白細(xì)胞最高為11.5×109/L，血紅蛋白最低為50 g/L，血小板水平最低為27×109/L，D-二聚體進(jìn)行性下降，纖維蛋白原持續(xù)正常。期間患者出現(xiàn)發(fā)熱，基礎(chǔ)腎性高血壓，血壓波動(dòng)大，予中斷ATO，繼續(xù)ATRA單藥誘導(dǎo)至3周。2021年5月5日復(fù)查骨髓示：未見異常早幼粒細(xì)胞，流式微小殘留病灶（minimal residual disease,MRD）提示陰性，PML-RARα/ABL 50.69%（考慮分化末期異常細(xì)胞尚未凋亡），延長(zhǎng)ATRA單藥誘導(dǎo)至5周；2021年5月25日復(fù)查骨髓示：基因轉(zhuǎn)陰性，達(dá)到分子學(xué)緩解（molecular remission,MR）。后前往省級(jí)醫(yī)院就診，第1療程鞏固治療給予標(biāo)準(zhǔn)劑量ATRA聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量復(fù)方黃黛片×14 d治療，服藥后血壓波動(dòng)大伴隨消化道癥狀，后未繼續(xù)進(jìn)行；再次就診我院鞏固治療，參考低中危鞏固方案[1]，ATRA標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，ATO 5 g tiw或7.5 g 每周2次（biw），鞏固期間于2021年7月2日、8月18日、11月24日以及2022年1月25日外周血基因均提示陰性?，F(xiàn)已完成ATO 16周給藥（共240 mg），目前隨訪中。

2 討論

ATRA單藥可使80%～90%的新診斷和復(fù)發(fā)APL患者獲得完全緩解（complete remission,CR）[3]，但多數(shù)緩解并不持久。而ATRA聯(lián)合ATO在初治低危APL中的CR率可高達(dá)96%，并獲得更好的持續(xù)緩解[4]。相對(duì)于聯(lián)合化療，ATRA聯(lián)合ATO在治療非高危APL患者中展現(xiàn)出了更好的療效和更低的血液學(xué)毒性[4]。本例為PML-RARa短型基因陽(yáng)性的低危組患者，ATRA聯(lián)合ATO理應(yīng)首選。但該方案在合并HD的APL患者中的應(yīng)用尚未達(dá)成共識(shí)[3]。在查閱相關(guān)文獻(xiàn)及多學(xué)科討論，同時(shí)與患方充分溝通后，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量ATRA聯(lián)合減量ATO方案。

ATRA的藥理作用主要驅(qū)動(dòng)白血病細(xì)胞分化，但不能有效消除導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的白血病起源細(xì)胞（leukemia-initiating cell,LIC），因此單藥難以治愈APL[5]。ATRA經(jīng)肝臟代謝，代謝物經(jīng)尿和糞便排泄[6]。早年曾因可能誘發(fā)嚴(yán)重的高鈣血癥，被視為腎衰竭患者的禁忌證[3]。隨著研究的進(jìn)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在未接受HD的腎功能衰竭患者中，ATRA的血藥濃度并未受到顯著影響[7]，同時(shí)標(biāo)準(zhǔn)劑量ATRA在接受HD患者的應(yīng)用中表現(xiàn)出了良好的安全性[8]。本例患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量ATRA 25 mg/（m2·d），亦表現(xiàn)出良好的安全性。因此，部分學(xué)者認(rèn)為在腎衰竭患者中ATRA劑量調(diào)整可能沒(méi)有必要[3]。相比ATRA，ATO不僅可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡和分化，也可以靶向消除LIC，ATRA與ATO聯(lián)合存在協(xié)同作用，使得絕大多數(shù)APL患者持續(xù)緩解而得到治愈[5]。但ATO的代謝排泄途徑使得在腎功能衰竭患者中使用有一定的局限性。倪建華等[9]在腎功能正常的復(fù)發(fā)APL患者中的研究發(fā)現(xiàn)ATO進(jìn)入人體后由于其在血漿、血紅蛋白、組織中的再分布，在靜滴后2 h才達(dá)到血漿峰濃度，血漿往往不存在蓄積傾向，而組織中的完全清除往往需數(shù)月，存在蓄積傾向。砷劑主要經(jīng)腎臟與胃腸道排泄，但經(jīng)腎臟的排泄較弱較慢，24 h尿砷排泄量為每日給藥量的1%～8%[9]。VAZIRI等[10]研究了HD患者中砷的代謝，結(jié)果顯示HD 4 h的總砷去除量超過(guò)其24 h的尿排泄量。以上研究為ATO的減量及血透后給藥的方式提示了理論依據(jù)。

目前ATO在APL合并HD中的應(yīng)用并不多，多作為ATRA聯(lián)合化療初次誘導(dǎo)失敗后、復(fù)發(fā)或者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的選擇，在已發(fā)表近10例患者中體現(xiàn)出了良好的療效和耐受性。CHUN等[11]報(bào)道了1例在ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)中出現(xiàn)急性腎衰竭后依賴持續(xù)性HD的患者，后續(xù)采取ATO單藥治療，獲得了MR，并進(jìn)行了腎移植術(shù)。FIRKIN等[12]報(bào)道1例初治APL合并HD患者，ATRA 45 mg/（m2·d）聯(lián)合ATO 10 mg tiw×27 d（共110 mg）獲得MR，未行鞏固，無(wú)復(fù)發(fā)生存（relapse free survival,RFS）已達(dá)43個(gè)月。此外，也有初始即給予ATO單藥誘導(dǎo)的報(bào)道，HASHIMOTO等[13]報(bào)道1例初次誘導(dǎo)采取ATO單藥治療的低危APL合并HD患者，方案為ATO 0.1 mg/kg，隔日一次（qod）×4周，達(dá)到血液緩解，繼續(xù)ATO 0.15 mg/kg×2個(gè)月（總劑量357 mg）達(dá)到MR，表明單藥ATO誘導(dǎo)初治患者可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間。本例患者采取標(biāo)準(zhǔn)劑量ATRA聯(lián)合ATO 5 mg tiw或7.5 mg biw，血透后給藥，3周獲得形態(tài)學(xué)緩解，5周復(fù)查達(dá)到MR，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。鞏固階段持續(xù)MR狀態(tài)，目前進(jìn)入隨訪期。而在復(fù)發(fā)患者中，前期多接受過(guò)ATRA的誘導(dǎo)，但并未采取聯(lián)合ATO方案，在復(fù)發(fā)后采取了ATO再誘導(dǎo)。PERREAULT等[14]報(bào)道了1例81歲的APL合并HD患者，前期接受ARTA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的治療，復(fù)發(fā)后予ATO 10 mg，biw或tiw給藥，共47個(gè)劑量后達(dá)到MR，但最終死于顱內(nèi)出血。LEE等[15]報(bào)道了1例接受ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物2療程后達(dá)到MR后失訪，3年后復(fù)發(fā)后采取ATO單藥治療，方案為0.1 mg/kg（tiw），第1周；0.15 mg/kg（tiw），第2～第8周，其中19次給藥時(shí)獲得MR，鞏固方案采取ATO單藥：0.15 mg/kg，tiw×12劑/周期，4周為1周期，共4周期，已隨訪2年持續(xù)保持MR，表明ATO可獲得持續(xù)深度緩解。

以上患者應(yīng)用ATO中均未發(fā)生與其相關(guān)QT間期延長(zhǎng)，目前有研究[14]認(rèn)為砷水平與QT間期變化、房室傳導(dǎo)阻滯程度無(wú)明顯相關(guān)性。雖然上述多數(shù)病例進(jìn)行了血砷水平的監(jiān)測(cè)，但大多醫(yī)院未開展。因此，如果無(wú)法測(cè)量血砷水平，可以通過(guò)監(jiān)測(cè)心電圖、電解質(zhì)等指標(biāo)來(lái)調(diào)整劑量來(lái)避免潛在心臟毒性。本例因腎移植前期體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少，最終確診APL，如APL持續(xù)保持MR，后期是否可考慮行腎移植治療，目前終末期腎病合并白血病患者的腎移植時(shí)間沒(méi)有具體的共識(shí)，根據(jù)其他類型惡性腫瘤的指南，推薦白血病完全緩解后留有2年等待期[11]。但APL因療效特殊性使其有別于其他類型的AML。目前已有初治APL在緩解后7個(gè)月行腎移植的成功案例報(bào)道[11]，但該患者的移植時(shí)機(jī)以及移植相關(guān)評(píng)估仍需進(jìn)一步探討。

ATRA聯(lián)合ATO在APL合并HD的應(yīng)用并未達(dá)成共識(shí)，充分告知的情況下，可考慮標(biāo)準(zhǔn)劑量ATRA聯(lián)合減低劑量、長(zhǎng)間歇ATO給藥方式[3]，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，如有條件檢測(cè)砷的水平，大多數(shù)患者均可耐受，但最佳劑量和鞏固療程數(shù)需進(jìn)一步探索。