王廣燕，劉小艷，于黨波，馬柯

(1.青島市婦女兒童醫(yī)院藥學部，山東 青島 266034； 2.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院藥事部，北京 100026；3.青島大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科重癥監(jiān)護室，山東 青島 266003； 4.山東中醫(yī)藥大學，濟南 250355)

抑郁癥是一種精神情感障礙，主要表現(xiàn)為情緒低落、快感和興趣喪失、疲勞感和精力不濟等，常伴有軀體和認知變化[1]。2008年世界衛(wèi)生組織將重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)列為全球疾病負擔的第三大原因，預計2030年MDD將居全球疾病負擔的首位[2]。目前，關于抑郁癥病理機制的研究較多，主要包括單胺假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸變化、炎癥因子、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生、大腦結構和功能變化、基因、環(huán)境因素、表觀遺傳學等，但目前尚無任何單一模型或機制能夠解釋抑郁癥發(fā)病的所有方面。MDD從根本上說是一種腦部疾病，完全闡明其發(fā)病機制即可及時進行預防，甚至治愈疾病[2]。參與獎賞、情感和決策功能的相關腦區(qū)異常對抑郁癥發(fā)病有重要影響。神經(jīng)環(huán)路異常與抑郁癥的發(fā)生及治療均密切相關，如神經(jīng)發(fā)生的過程由腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等調(diào)節(jié)蛋白控制，抑郁癥患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低，但其水平可通過抗抑郁治療恢復正常[3]。神經(jīng)環(huán)路異常與抑郁癥患者的臨床表現(xiàn)相關?，F(xiàn)就抑郁癥神經(jīng)環(huán)路研究進展予以綜述。

1 神經(jīng)環(huán)路與獎賞

1.1抑郁癥患者的獎賞環(huán)路 獎賞環(huán)路相關的腦區(qū)主要包括中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、前額葉皮質(zhì)、伏隔核、杏仁核、海馬、中腦導水管周圍灰質(zhì)、下丘腦的弓狀核、島葉等。獎賞環(huán)路存在復雜的谷氨酸能、多巴胺能、γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元等神經(jīng)投射[4]。獎賞神經(jīng)環(huán)路異常是快感缺失的主要發(fā)病原因，同時還與動機下降等相關，抑郁癥患者對獎賞反應不敏感，同時也不能適應懲罰反應[4-6]。研究表明，電休克療法可改善嗜睡，與治療后獎賞相關回路和執(zhí)行控制網(wǎng)絡的內(nèi)在神經(jīng)活動改變有關[7]。腦部獎賞環(huán)路存在復雜的神經(jīng)投射，其中中腦-皮質(zhì)-邊緣多巴胺環(huán)路，特別是中腦腹側(cè)被蓋區(qū)至伏隔核的投射是獎賞環(huán)路最重要的回路，而多巴胺能系統(tǒng)可能在其中發(fā)揮重要作用[8]，但具體的分子機制目前尚不清楚。

1.2神經(jīng)環(huán)路異常對獎賞功能的影響 獎賞環(huán)路功能異常是抑郁癥患者發(fā)病與復發(fā)的重要因素。抑郁癥患者獎賞環(huán)路相關腦部結構的體積、功能及相互作用均發(fā)生了相應改變。MDD患者伏隔核、海馬、前扣帶回皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)以及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的體積均減小，同時白質(zhì)的完整性受損[9]。但目前關于杏仁核的研究仍存在爭議，同時其體積與抑郁癥發(fā)病的關系也尚未明確，均有待進一步深入研究明確。

獎賞環(huán)路的功能通常處于低下狀態(tài)，除杏仁核外，其他重要腦區(qū)的功能也普遍降低。一項薈萃分析表明，MDD患者常見的獎賞網(wǎng)絡特征為皮質(zhì)下和邊緣區(qū)活動減少，皮質(zhì)的反應增強，抑郁癥患者的前額葉皮質(zhì)功能降低[10]。MDD患者伏隔核的活性呈降低狀態(tài)，伏隔核中的γ-氨基丁酸能神經(jīng)元損傷與MDD有關；抑郁樣小鼠伏隔核的γ-氨基丁酸能神經(jīng)元功能降低，但可抵抗慢性應激的小鼠伏隔核神經(jīng)元功能維持正常甚至上調(diào)[11]。MDD患者的杏仁核在多種情緒障礙中表現(xiàn)過度活躍，MDD患者對情緒刺激的反應主要體現(xiàn)在杏仁核血流量和葡萄糖利用率均高于健康對照者；MDD患者的杏仁核處于過度激活狀態(tài)，患者死后杏仁核內(nèi)的膠質(zhì)細胞密度較低[12]。應激狀態(tài)下，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進可導致糖皮質(zhì)激素分泌增多并作用于海馬，糖皮質(zhì)激素與相應的受體結合發(fā)生異?？蓪е潞ｑR神經(jīng)元受損與再生障礙，促進抑郁癥發(fā)生發(fā)展[13]。有研究表明，單次大劑量氯胺酮給藥可迅速觸發(fā)中腦邊緣神經(jīng)網(wǎng)絡的持久變化，提高MDD患者的獎賞功能和情緒處理能力[14]。因此，獎賞神經(jīng)環(huán)路功能恢復有利于改善抑郁癥患者持續(xù)情感低落、動機下降、失眠等癥狀。

此外，獎賞相關損害還與異常的皮質(zhì)-紋狀體活動及連接有關。伏隔核與扣帶回皮質(zhì)之間更強的紋狀體功能連接與更好的獎賞學習績效有關[15]。抑郁癥患者獎賞環(huán)路整體功能障礙與不協(xié)調(diào)可導致獎賞環(huán)路的激活減少，而微觀發(fā)病機制和大腦結構改變可能是導致快感缺失的重要原因，抑郁癥患者獎賞環(huán)路異?？赡芤才c自殺風險相關，與抑郁癥的恢復程度及不良預后密切相關，還可能影響患者認知功能[16-17]。目前關于抑郁癥的評估量表較多，如抑郁等級量表、無快感量表等，但目前尚無用于評估獎賞功能相關的量表。因此，未來仍需進一步探討抑郁癥獎賞環(huán)路的具體發(fā)病機制、研究開發(fā)抑郁癥患者獎賞相關損害的相關測量工具，為患者提供個性化的預防和治療策略。

2 神經(jīng)環(huán)路與認知

2.1抑郁癥患者的認知神經(jīng)環(huán)路 認知缺陷是抑郁癥的一個重要易感因素，可導致認知和決策過程出現(xiàn)困難。抑郁癥患者存在獨立于情感障礙之外的認知功能異常，主要表現(xiàn)為記憶力降低、反應遲鈍、注意力不集中、執(zhí)行力降低等，且通常伴隨生物學改變。伴有執(zhí)行障礙的患者抗抑郁藥物治療的療效降低，與抗抑郁治療后患者癥狀緩解不穩(wěn)定且不完全密切相關[18]。認知功能異常涉及的腦區(qū)主要包括前額葉皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、扣帶回前部(中額葉)、海馬、杏仁核、丘腦、邊緣系統(tǒng)、梭狀回等。抑郁癥患者全腦的血流量及代謝降低，但小腦蚓部的血流量及代謝均異常升高[19]；血流量減少、代謝降低同樣還可發(fā)生于額葉前扣帶回腹側(cè)至胼胝體膝部腦區(qū)，且額葉前扣帶回腹側(cè)至胼胝體膝部腦區(qū)的代謝不會隨著抗抑郁治療而發(fā)生變化[20]。因此，恢復抑郁癥患者的認知功能是抗抑郁治療面臨的巨大挑戰(zhàn)。

2.2認知神經(jīng)環(huán)路異常研究 認知主要分為4個領域：執(zhí)行能力、注意力、學習記憶和處理速度[21]。抑郁癥患者認知神經(jīng)環(huán)路的功能與代謝均出現(xiàn)異常。如陳誠等[22]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的認知功能受損與雙側(cè)額中回及雙側(cè)顳上回靜息態(tài)腦鏡像同倫功能連接下降密切相關。當執(zhí)行簡單任務時，抑郁癥患者操作行為的血氧水平依賴信號未出現(xiàn)異常；當任務難度增加時，抑郁癥患者的外側(cè)前額葉皮質(zhì)和前扣帶皮質(zhì)激活增強，表明抑郁癥患者只有在相同的神經(jīng)網(wǎng)絡資源中有更大程度的激活，才能在工作記憶任務中保持與正常人相似的表現(xiàn)水平，因此，在認知控制過程中，抑郁癥患者需要動用更多的腦資源，腦資源缺乏可導致患者認知功能異常[23]。目前用于認知相關腦區(qū)病變的研究方法眾多，包括磁共振成像、遺傳影像學、生化改變、電生理等。

抑郁癥患者的額葉和基底節(jié)的生化代謝均發(fā)生改變，其中膽堿水平改變可能與自殺相關[24]?；坠?jié)病變可導致情緒紊亂、言語障礙以及記憶和注意力降低等認知障礙，而前額葉皮質(zhì)是在抑郁癥患者情緒與認知方面發(fā)揮重要作用的區(qū)域，高頻經(jīng)顱磁刺激MDD患者的背側(cè)前額葉可改善患者注意力不集中，緩解抑郁癥狀[25]。研究發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能障礙患者額葉結構的病理學主要包括白質(zhì)高信號和白質(zhì)完整性降低[26]。面對負向信息，杏仁核的反應增強是抑郁發(fā)病期間負性情感處理偏見的潛在生物標記[27]。海馬的病理損傷被認為是記憶缺陷的基礎，在記憶編碼任務中，MDD和雙相情感障礙患者海馬功能均受損，海馬體積減小是MDD患者最顯著的神經(jīng)病理學表現(xiàn)，而海馬損傷與記憶力下降及情緒異常相關[28]。此外，還有研究表明，與認知正常的受試者相比，MDD患者位于前額紋狀體區(qū)域的雙側(cè)伏隔核網(wǎng)絡的功能連接遭到破壞，且與非特異性認知缺陷和抑郁嚴重程度顯著相關[29]。袁輝和祁吉[30]通過研究首次發(fā)作的抑郁癥患者的功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的扣帶回-前額葉皮質(zhì)-頂葉網(wǎng)絡異常和雙側(cè)前額葉功能失調(diào)是患者認知功能障礙的神經(jīng)環(huán)路基礎。綜上，認知理論可作為抑郁癥發(fā)作持續(xù)時間及嚴重程度的預測因子，認知行為療法可調(diào)節(jié)認知和行為因素，保持注意力、信息處理和記憶的偏差。但目前在認知環(huán)路領域尚缺乏縱向且長期的研究，同時臨床干預認知功能損害的有效性及可行性仍需未來進一步研究驗證。

3 神經(jīng)環(huán)路與情感

3.1抑郁癥患者的情感環(huán)路 抑郁癥患者的情感障礙涉及生物、遺傳、社會、心理等因素，而情感神經(jīng)環(huán)路對于產(chǎn)生適宜的情感活動、保持情緒穩(wěn)定具有重要作用。情感環(huán)路主要定位于邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路[31]。其中，海馬、紋狀體、丘腦、額葉深部白質(zhì)是情感環(huán)路的重要組成部分，在情緒的調(diào)節(jié)和傳導中發(fā)揮重要作用。在情緒的產(chǎn)生過程中，情緒反應發(fā)生在下丘腦，而啟動于杏仁核[32]。腦島、海馬、杏仁核等邊緣皮質(zhì)及皮質(zhì)下的紋狀體等位于情感調(diào)控通路的低階腦區(qū)，在情緒加工及情感體驗中發(fā)揮重要作用[33]；而前額葉位于情感調(diào)控通路的高階腦區(qū)，在認知性調(diào)控中發(fā)揮重要作用[34]?？傊?，情感神經(jīng)環(huán)路異?？赏ㄟ^復雜的調(diào)節(jié)影響抑郁癥患者的情感調(diào)控。

3.2情感神經(jīng)環(huán)路異常的機制 抑郁癥患者的情感環(huán)路可能出現(xiàn)連接異常及情緒加工等負向刺激的傾向。單、雙相抑郁障礙患者均會出現(xiàn)邊緣結構-額葉-紋狀體-丘腦情感環(huán)路異常，其中雙相障礙患者的眶額葉-尾狀核連接減弱，而單相障礙患者的邊緣結構-額葉-丘腦環(huán)路連接出現(xiàn)異常，尤其在島葉、后扣帶、額中回和丘腦等區(qū)域[35]。何宗嶺等[33]研究顯示，抑郁癥患者情感調(diào)控系統(tǒng)內(nèi)部功能連接異常主要涉及前額葉-紋狀體系統(tǒng)、前額葉-邊緣系統(tǒng)及邊緣皮質(zhì)內(nèi)部。此外，抑郁癥患者還會出現(xiàn)自下而上的對負向刺激情緒加工的增強。任務態(tài)下，抑郁癥患者的杏仁核對于負性自傳體記憶表現(xiàn)出高激活，而對于正性自傳體記憶表現(xiàn)低激活[36]；也有研究表明，當出現(xiàn)負向情緒刺激時，腹內(nèi)側(cè)前額葉激活增強，當面對正向情緒刺激時，腹內(nèi)側(cè)前額葉激活減弱[37]。以上研究表明，情感神經(jīng)環(huán)路結構及功能異常均可能是抑郁癥發(fā)生的重要病理機制。

抑郁癥患者可能夸大并傾向關注其所經(jīng)歷的負面事件，產(chǎn)生情感及認知的負性傾向。患者情感調(diào)節(jié)的皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)功能紊亂、前額葉部分亞區(qū)在情緒調(diào)節(jié)過程中局部激活不足均可導致情緒調(diào)控效率降低[38]；皮質(zhì)不能充分抑制負性情感，皮質(zhì)下區(qū)域則出現(xiàn)負性情感的應答異常，對正向信息反應降低[39]。抑郁癥患者的部分腦區(qū)(右側(cè)腹側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)頂上皮質(zhì)等)激活減弱，因此很難抑制前扣帶回皮質(zhì)啄部的高激活狀態(tài)，從而產(chǎn)生注意偏向[40]?；颊吆ｑR正向信息編碼任務中的血氧水平依賴信號減弱，編碼異常導致患者對正向信息不敏感[41]。抑郁癥患者的情感環(huán)路異?？蓪е仑撔郧榫w增強并持續(xù)存在，進而導致患者出現(xiàn)持續(xù)情感低落狀態(tài)。

此外，皮質(zhì)內(nèi)γ-氨基丁酸能傳遞缺失以及前額葉皮質(zhì)中興奮與抑制性傳遞不平衡均可導致壓力相關的精神疾病。抑郁樣大鼠前額葉皮質(zhì)中的γ-氨基丁酸水平降低[42]；抑郁癥患者腦脊液、杏仁核、前扣帶回皮質(zhì)等腦區(qū)中的γ-氨基丁酸水平降低[43]；海馬、前額葉皮質(zhì)及扣帶回皮質(zhì)中的谷氨酸水平降低，但經(jīng)治療后，前額葉皮質(zhì)和扣帶回皮質(zhì)中的谷氨酸水平可恢復至正常水平[44]。抑郁癥可能造成海馬的神經(jīng)可塑性降低，包括神經(jīng)元萎縮、再生減少以及神經(jīng)元凋亡等，同時邊緣系統(tǒng)也會出現(xiàn)相應的神經(jīng)可塑性異常[45]。但壓力可增強突觸可塑性和杏仁核神經(jīng)元的功能，且這種效應與海馬和前額葉皮質(zhì)引起的萎縮不同，長期的壓力可增加杏仁核的樹突棘和突觸連接[46]，導致杏仁核肥大、海馬和前額葉皮質(zhì)萎縮[47]。此外，應激可誘導神經(jīng)生長因子分泌和新生神經(jīng)元減少，而神經(jīng)元減少可導致興奮與抑制網(wǎng)絡不平衡[48]。但興奮性與抑制性神經(jīng)環(huán)路失衡以及神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞相互作用的機制目前均不清楚。此外，有研究表明，抑郁癥可影響神經(jīng)可塑性，且涉及多個腦區(qū)及多種信號通路的相互作用，許多抗抑郁治療方案均與神經(jīng)可塑性有關[49]。綜上，目前關于抑郁癥患者情感通路功能障礙方面的研究主要涉及腦區(qū)功能、連接以及神經(jīng)可塑性等，但尚未形成系統(tǒng)研究，因此，未來深入了解抑郁癥神經(jīng)環(huán)路異常的發(fā)生機制，對于抗抑郁藥物的研發(fā)及防止抑郁癥復發(fā)均具有重要意義。

4 小 結

神經(jīng)環(huán)路異常與抑郁癥核心癥狀密切相關，各神經(jīng)環(huán)路相關功能腦區(qū)的病變錯綜復雜。目前關于神經(jīng)環(huán)路異常與抑郁癥的研究大多處于初級階段，應用于臨床還存在某些局限。此外，關于神經(jīng)環(huán)路異常與抑郁癥還有許多方面有待研究：①關于非神經(jīng)元和炎癥細胞類型在抑郁行為中的作用；②抑郁癥突觸可塑性的區(qū)域特異性改變可能導致與持續(xù)性抑郁表型相關的神經(jīng)回路異常；③抗抑郁機制可能涉及突觸可塑性的調(diào)節(jié)和神經(jīng)回路的調(diào)節(jié)；④抗抑郁藥物無法恢復被損傷的某些腦區(qū)功能等。因此，在加強基礎研究的同時，還應進行藥物開發(fā)與臨床研究，以尋找新的抑郁癥治療靶點。相信隨著神經(jīng)科學、基因組學的發(fā)展以及抑郁癥發(fā)病機制研究的不斷深入，抑郁癥的預防和治療一定會取得新進展。