李子路，李江

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410011)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一類慢性進(jìn)展性惡性疾病，其主要病理特征是肺小動(dòng)脈病變和重構(gòu)，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)和平均肺動(dòng)脈壓力(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)漸進(jìn)性增加，最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡[1]。研究顯示特發(fā)性PAH如不經(jīng)治療，中位生存期僅2.8年[2]。PAH病因繁雜，遺傳和環(huán)境因素相互作用下肺血管發(fā)生內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細(xì)胞增殖等病理變化，血管炎癥和免疫失調(diào)、代謝和線粒體功能異常等多種機(jī)制均參與肺血管的異常收縮和重構(gòu)。因此，PAH復(fù)雜多樣的病理生理機(jī)制決定了PAH的治療應(yīng)該存在多個(gè)靶點(diǎn)途徑[3]。目前肺動(dòng)脈高壓靶向藥物主要針對(duì)PAH致病三大信號(hào)通路，即內(nèi)皮素通路、一氧化氮通路和前列環(huán)素通路，三大治療途徑已有十余種靶向藥物應(yīng)用于臨床，在靶向藥物的治療下，PAH患者的生活質(zhì)量有了明顯改善，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[1，4]。然而，目前PAH還難以治愈，絕大多數(shù)患者在目前的治療下僅能改善右心功能，延緩病情進(jìn)展。PAH的治療仍很艱難，肺移植是終末期唯一的治療手段。2015歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓診療指南(以下簡(jiǎn)稱2015 ESC指南)提出以危險(xiǎn)分層為指導(dǎo)的藥物治療策略，通過單藥或聯(lián)合靶向治療幫助PAH患者達(dá)到并維持低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，盡可能延長(zhǎng)高生活質(zhì)量的無移植生存時(shí)間[1]。大量研究表明，與單藥治療相比，序貫雙聯(lián)治療和初始雙聯(lián)治療明顯改善PAH患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和右心功能，降低臨床事件發(fā)生率，延長(zhǎng)生存期，然而仍有部分患者雙聯(lián)治療效果不佳，遠(yuǎn)期生存率不容樂觀[5-6]。鑒于PAH發(fā)病機(jī)制涉及多條途徑，理論上三聯(lián)治療在改善PAH患者預(yù)后方面更具優(yōu)勢(shì)。筆者回顧近年來聯(lián)合藥物治療PAH的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，重點(diǎn)就三聯(lián)藥物治療PAH的效果和時(shí)機(jī)選擇進(jìn)行綜述。

1 PAH患者危險(xiǎn)分層與靶向藥物治療策略

近20多年來，盡管多個(gè)PAH靶向藥物逐漸被批準(zhǔn)上市，但人們一直在探索有效的藥物治療策略以及合適的藥物聯(lián)合方案。鑒于PAH病因多樣、病理機(jī)制復(fù)雜，需要在初診時(shí)對(duì)病因、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、心功能分級(jí)、活動(dòng)耐量、生化指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖等方面進(jìn)行全面的評(píng)估，PAH作為進(jìn)展性疾病，也需要在隨訪中評(píng)估病情的變化來調(diào)整治療方案。目前PAH患者的治療目標(biāo)為改善癥狀，達(dá)到并維持低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，獲得高生活質(zhì)量的長(zhǎng)期生存。2015ESC指南提出患者應(yīng)在PAH中心進(jìn)行全面評(píng)估，納入癥狀、運(yùn)動(dòng)能力、血清學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)等9項(xiàng)參數(shù)，以1年預(yù)期死亡率將PAH患者分為低危(<5%)、中危(5%～10%)和高危(>10%)，在基線和隨訪中進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估來制定和調(diào)整治療策略，是目前應(yīng)用最廣泛的PAH風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案[1]，該指南建議低中?；颊咂鹗紗嗡幓蚵?lián)合治療，高?；颊咄扑]初始包括靜脈使用前列環(huán)素I2(PGI2)類藥物的聯(lián)合治療，臨床效果不佳時(shí)聯(lián)用其他類靶向藥物，最大程度三聯(lián)治療效果不佳則考慮肺移植[1]。2018年第六屆世界肺高血壓大會(huì)提出基于世界衛(wèi)生組織(WHO)功能分級(jí)(WHO-FC)、6 min步行距離(6 minutes walking distance，6MWD)、N-末端前腦鈉肽(NT-proBNP)/腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)或右房壓(righ atrial pressure，RAP)、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)或混合靜脈血氧飽和度(SvO2)指標(biāo)等4項(xiàng)參數(shù)6個(gè)指標(biāo)的簡(jiǎn)化危險(xiǎn)分層評(píng)估策略，使PAH危險(xiǎn)評(píng)估更為便捷[7]。此次大會(huì)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)早期聯(lián)合治療，除小部分低?；颊呓邮軉嗡幹委?，絕大部分低中?；颊咄扑]初始雙聯(lián)藥物治療，高?；颊咂鹗贾委煱ㄊ褂梦改c外PGI2類的聯(lián)合藥物治療[7]。但真實(shí)世界里，初始雙聯(lián)藥物治療策略并不盡人意。

2 PAH初始雙聯(lián)藥物治療的局限

內(nèi)皮素受體拮抗藥(endothelin receptor antagonist，ERA)聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑(PDE-5i)是目前應(yīng)用最廣泛的雙聯(lián)治療策略，一項(xiàng)單中心回顧性研究納入波生坦或西地那非療效不佳的PAH患者192例，分別聯(lián)合西地那非和波生坦加強(qiáng)治療。結(jié)果顯示，治療3～4個(gè)月后，WHO-FC、6MWD和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均明顯改善，中位隨訪33個(gè)月，總體1，3和5年生存率分別為91%，69%和59%，并且聯(lián)合治療耐受性良好[8]。該研究肯定了ERA和PDE-5i聯(lián)合治療的益處，但短期雙聯(lián)治療后仍有35%患者處于WHO-FC Ⅲ/Ⅳ級(jí)，mPAP高達(dá)57 mmHg，PVR為11 Wood，屬于重度PAH，提示改善運(yùn)動(dòng)能力和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)并不意味著PAH得到完全控制，PAH患者遠(yuǎn)期生存率仍不容樂觀[8]。 AMBITION研究是一項(xiàng)大樣本前瞻性、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，旨在評(píng)估安立生坦和他達(dá)拉非初始雙聯(lián)治療與單藥治療對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響[6]。該研究納入新診斷的WHO-FC Ⅱ/Ⅲ級(jí)PAH患者500例，平均隨訪517 d，結(jié)果顯示，聯(lián)用安立生坦與他達(dá)拉非治療PAH，較分別單用兩藥可顯著降低住院率，治療24周后聯(lián)合治療組NT-proBNP降低、6MWD增加較單藥治療組幅度更大，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。然而，AMBITION研究事后分析顯示，雙聯(lián)治療4個(gè)月后仍有72%的CTD-PAH患者處于中高風(fēng)險(xiǎn)，說明大多數(shù)患者初始雙聯(lián)治療仍不達(dá)標(biāo)，在真實(shí)世界中也觀察到類似的結(jié)果[6，9-10]。過去的雙聯(lián)治療集中于ERA和PDE-5i聯(lián)用，PGI2類藥物因給藥途徑復(fù)雜，而且主要應(yīng)用于重癥PAH患者，因此在中低?；颊咧新?lián)用PGI2類藥物的較少。2015年口服的PGI2類藥物——司來帕格的上市改變這一狀況，低中危PAH患者有了更多的選擇。GRIPHON研究是一項(xiàng)關(guān)于司來帕格的前瞻性隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照試驗(yàn)，1156例患者中WHO-FCⅡ/Ⅲ級(jí)占90%以上，47%患者基線時(shí)接受ERA或PDE-5i單藥治療，結(jié)果顯示，接受司來帕格的患者主要復(fù)合終點(diǎn)(死亡或肺動(dòng)脈高壓相關(guān)并發(fā)癥)的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于安慰劑組[HR=0.60，99%CI(0.46，0.78)，P<0.001]，在基線單藥治療的患者中也觀察到類似的結(jié)果[5，11]。

以上研究表明雙聯(lián)治療在改善癥狀，降低臨床事件和延長(zhǎng)生存期方面相較于單藥治療更具優(yōu)勢(shì)，但真實(shí)世界研究結(jié)果顯示大多數(shù)患者雙聯(lián)藥物治療仍處于中風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，mPAP和PVR仍然遠(yuǎn)高于正常值，提示雙聯(lián)治療并不能真正使多數(shù)PAH患者有效控制在低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別[4，8，10]。進(jìn)一步的處理需要升級(jí)治療，加用第三種靶向藥物或使用足量的藥物。理論上盡早采用三聯(lián)靶向藥物治療，PAH患者可能會(huì)更早達(dá)到低危狀態(tài)以及在更長(zhǎng)生存中獲益，但這需要更多的臨床證據(jù)的支持。

3 三聯(lián)藥物治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

盡管醫(yī)生對(duì)PAH的認(rèn)識(shí)不斷提高，從患者癥狀出現(xiàn)到診斷明確開始靶向藥物治療仍存在延遲，并且PAH進(jìn)展迅速，明確診斷時(shí)許多PAH患者往往已發(fā)展到中高危級(jí)別，因此有必要積極進(jìn)行前期治療以獲得最大的疾病控制。目前PAH有三大靶向藥物治療途徑，這也提示初始三聯(lián)治療可能是更積極的治療策略。日本PAH患者預(yù)后較歐美更好，主要得益于藥物聯(lián)合治療率高?；仡櫺苑治鲲@示日本藥物聯(lián)合治療達(dá)74%(其中雙聯(lián)藥物32%，三聯(lián)藥物42%)，長(zhǎng)期預(yù)后研究顯示，雙聯(lián)治療在5年內(nèi)優(yōu)于單藥治療，但10年生存率并不具備優(yōu)勢(shì)，而三聯(lián)治療在短期控制病情進(jìn)展和延長(zhǎng)無移植生存方面均優(yōu)于雙聯(lián)治療[4]。可見對(duì)于部分中高風(fēng)險(xiǎn)患者，雙聯(lián)治療并不能持續(xù)獲益，盡早開始三聯(lián)治療可能有助于更好的預(yù)后。

3.1序貫三聯(lián)治療 目前尚缺乏雙聯(lián)治療與序貫三聯(lián)治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但從雙聯(lián)治療背景患者升級(jí)治療的回顧性分析中可獲得一些啟示。一項(xiàng)回顧性研究納入接受非腸外PAH靶向治療藥物的特發(fā)性PAH(idiopathic PAH，IPAH)患者50例，該研究中大多為WHO-FCⅢ/Ⅳ級(jí)患者(占86.0%)，研究期間接受靜脈滴注伊洛前列素和優(yōu)化靶向藥物治療，隨訪中雙聯(lián)治療率為44.0%，三聯(lián)治療率為52.0%，結(jié)果顯示三聯(lián)治療組6MWD明顯增加，24.0%患者WHO-FC有改善，5.0%患者惡化，接受靜滴伊洛前列素的患者中有62.0%在1年內(nèi)死亡或接受肺移植，隨訪期間22例(44.0%)患者死亡，14例(28.0%)接受肺移植，提示三聯(lián)治療在PAH晚期療效有限，過晚使用三聯(lián)藥物治療可能是造成這一結(jié)果的原因[12]。OLSSION等[13]進(jìn)行一項(xiàng)評(píng)估接受靜脈滴注曲前列尼爾患者的危險(xiǎn)分層并估測(cè)無移植生存期的回顧性研究，該研究納入PAH患者126例(98%是中高?；颊?，基線時(shí)98%患者有靶向藥物聯(lián)用背景史，雙聯(lián)治療比例達(dá)78%， 隨訪6～12個(gè)月后，僅19%患者病情惡化，低?；颊哒急扔?%增加到19%，5年無移植生存率達(dá)94%，并且隨訪時(shí)未能達(dá)到低風(fēng)險(xiǎn)是無移植生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，提示靜注曲前列尼爾的三聯(lián)靶向藥物治療可以控制疾病進(jìn)展，改善患者的預(yù)后。D'ALTO等[14]開展一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入艾森曼格綜合征(Eisenmenger's syndrome，ES)患者28例，基線時(shí)均接受PDE-5i+ERA雙聯(lián)治療，89%患者處于WHO-FCⅢ/Ⅳ級(jí)，并給予腸外PGI2治療，平均隨訪27個(gè)月后，患者6MWD、NT-proBNP、PVR及CI均明顯改善，1年和2年生存率分別為92%和80%，隨訪期間沒有患者因副作用而停藥，提示雙聯(lián)口服基礎(chǔ)上添加腸外前列腺素類藥物安全有效。GRIPHON研究中有32.5%患者在基線時(shí)接受ERA和PDE-5i雙聯(lián)治療，事后亞組分析顯示，司來帕格降低基線時(shí)雙聯(lián)治療患者主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)37%，這些數(shù)據(jù)提示司來帕格聯(lián)合ERA和PDE-5i可改善WHO-FCⅡ/Ⅲ級(jí)患者長(zhǎng)期預(yù)后[5，11]。綜上所述，重癥/中高危PAH患者早期加用腸外前列環(huán)素(PGI2)類藥物可明顯臨床獲益。相較于傳統(tǒng)PGI2類藥物，序貫加用司來帕格的三聯(lián)治療對(duì)WHO-FC Ⅱ/Ⅲ級(jí)患者更具優(yōu)勢(shì)，在指南中作為ⅠB類推薦[1]。

3.2初始三聯(lián)治療 初始三聯(lián)治療的臨床研究較少，SITBON等[15]研究納入WHO-FC Ⅲ/Ⅳ級(jí)的特發(fā)性/遺傳性PAH患者19例，初始治療采用伊洛前列素、波生坦、西地那非三聯(lián)藥物，4個(gè)月后第一次隨訪，WHO-FC、6MWD、血流動(dòng)力學(xué)均明顯改善，并在后續(xù)隨訪過程中持續(xù)獲益(平均隨訪32個(gè)月)，至最終評(píng)估時(shí)，6MWD進(jìn)一步改善，除1例接受心肺移植外，所有患者均達(dá)到WHO-FC Ⅰ/Ⅱ，3年生存率達(dá)100%，遠(yuǎn)高于法國(guó)方程計(jì)算的預(yù)期值(49%)，初始三聯(lián)藥物治療結(jié)果令人鼓舞。該研究提示重度PAH患者初始三聯(lián)治療可在長(zhǎng)期生存中獲益，對(duì)比KNUDSEN等[12]研究，在改善高危PAH患者癥狀、運(yùn)動(dòng)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)等方面，接受初始三聯(lián)治療相較于序貫三聯(lián)治療可能存在更大優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng)研究納入新診斷的高危IPAH患者21例，接受安立生坦、他達(dá)拉非和皮下曲前列尼爾治療，中位隨訪2年，WHO-FC、6MWD、NT-proBNP、血流動(dòng)力學(xué)均有明顯改善，特別是超聲心動(dòng)圖顯示右房縮小、左室離心指數(shù)降低，右心功能明顯改善，至隨訪截止REVEAL評(píng)分降低，81%患者處于低風(fēng)險(xiǎn)，19%處于中風(fēng)險(xiǎn)，所有患者均存活[16]。該研究表明初始三聯(lián)治療與臨床和血流動(dòng)力學(xué)改善，以及逆轉(zhuǎn)右心重構(gòu)密切相關(guān)，初始三聯(lián)治療幫助高?；颊哐杆龠_(dá)到并維持低危狀態(tài)具有顯著優(yōu)勢(shì)。最近的一項(xiàng)回顧性研究納入接受馬昔騰坦、利奧西呱和司來帕格三聯(lián)治療的PAH患者26例，低中?；颊哒?3.8%，65.4%患者基線時(shí)未進(jìn)行靶向藥物治療，中位隨訪441 d，WHO-FC、6MWD、BNP、血流動(dòng)力學(xué)和超聲心動(dòng)圖右心功能指標(biāo)等明顯改善，17例患者(65.4%)達(dá)到口服三聯(lián)藥物最大劑量， 1年和2年總生存率均為93.3%，該研究表明三聯(lián)口服治療對(duì)低中?；颊呱踔潦遣糠指呶；颊呤且环N有效的治療策略[17]。TRITON研究是一項(xiàng)對(duì)比初始三聯(lián)治療和雙聯(lián)治療有效性和安全性的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，該研究納入WHO-FC Ⅱ/Ⅲ級(jí)患者247例，隨訪26周，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)雙聯(lián)治療相比，初始三聯(lián)治療并未明顯改善主要終點(diǎn)PVR，兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、NT-proBNP水平、6MWD等明顯改善，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)所有疾病進(jìn)展事件和全因死亡評(píng)估，初始三聯(lián)治療相較于初始雙聯(lián)治療均具有明顯改善的趨勢(shì)(3.36%和9.45%)，但結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，所有接受三聯(lián)治療患者和96.9%雙聯(lián)治療組患者發(fā)生不良事件，兩組中均有近30%患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥[18]。該研究并沒有得出令人滿意的結(jié)果，可能是由于患者危險(xiǎn)分層大多屬中危狀態(tài)，臨床數(shù)據(jù)改善相對(duì)不明顯；另外，相對(duì)胃腸外使用PGI2藥物，口服司來帕格藥效較弱，而且隨訪時(shí)間相對(duì)較短，因此可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察和更強(qiáng)的靶向藥物來驗(yàn)證低中危PAH患者初始治療策略與生存率之間的關(guān)系。法國(guó)注冊(cè)研究回顧性分析了初始治療策略與生存率之間的關(guān)系，共納入PAH患者1611例，結(jié)果顯示，基線時(shí)三聯(lián)治療組91%患者≤1項(xiàng)低風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)達(dá)標(biāo)，雙聯(lián)治療組為72%，單藥治療組為57%，中位隨訪5個(gè)月，三聯(lián)治療組有78%患者≥3項(xiàng)低風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)達(dá)標(biāo)，雙聯(lián)治療組為47%，單藥治療組為36%，相較于單藥治療和雙聯(lián)治療，初始三聯(lián)治療組5年生存率最高(91%)，10年生存率三聯(lián)治療組為85%，雙聯(lián)治療組為65%，三聯(lián)治療與較低的死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[19]。該研究證實(shí)三聯(lián)治療有益于使PAH患者達(dá)到并維持低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，延長(zhǎng)生存期，但三聯(lián)治療率不到5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到充分應(yīng)用。初始三聯(lián)治療在重癥PAH兒童中的療效得到證實(shí)，HAARMAN等[20]研究納入PAH患兒21例，中位年齡為4.8歲，初始給予西地那非+他達(dá)那非+依前列醇/曲前列尼爾三聯(lián)治療，隨訪6個(gè)月，結(jié)果表明，初始三聯(lián)治療可顯著改善PAH患兒WHO-FC、6MWD、NT-proBNP和右心功能，特發(fā)性/遺傳性PAH患兒1年、2年和3年的無移植生存率分別為100%，94%和87%。

以上臨床證據(jù)提示，初始三聯(lián)治療特別是聯(lián)用腸外PGI2類藥物可明顯改善中高危PAH患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和逆轉(zhuǎn)右心重構(gòu)，并有利于患者獲得更長(zhǎng)的無移植生存期。對(duì)于低中?；颊?，序貫三聯(lián)治療是目前的治療策略，有助于使雙聯(lián)治療效果不佳的患者獲益，初始三聯(lián)治療在這類患者的長(zhǎng)期益處需要更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

4 初始三聯(lián)藥物治療的可能時(shí)機(jī)和選擇

對(duì)于所有重癥高?；颊?，目前多數(shù)證據(jù)推薦給予包括靜脈給予PGI2類藥物的初始三聯(lián)治療，以盡快控制病情，達(dá)到并維持低危狀態(tài)，盡可能延長(zhǎng)患者的無移植生存期。對(duì)于中?；颊撸碚撋峡梢员M早積極使用三聯(lián)靶向藥物治療，使患者實(shí)現(xiàn)最大程度的臨床獲益，但目前證據(jù)并不充分，需要更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究來證實(shí)。對(duì)于低中?；颊撸壳爸改贤扑]絕大多數(shù)推薦采用初始雙藥聯(lián)合和序貫三藥聯(lián)合治療使患者達(dá)到和維持低危狀態(tài)，然而，低危狀態(tài)只是針對(duì)右心功能狀態(tài)級(jí)別，逆轉(zhuǎn)右心功能只是治療PAH的第一階段，是一個(gè)現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)，它并沒有從根本上最大程度逆轉(zhuǎn)肺血管病的重構(gòu)，不是理想的治療目標(biāo)，真實(shí)世界里許多低?；颊適PAP、PVR仍然很高，隨著時(shí)間的推移患者發(fā)生右心衰竭的風(fēng)險(xiǎn)很高。已知mPAP是預(yù)測(cè)PAH患者生存的強(qiáng)力因素[21]，因此，最大程度的降低mPAP是延長(zhǎng)患者無臨床事件生存時(shí)間的保障，所以第二階段的治療目標(biāo)是從根本上盡可能的逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)，降低mPAP和PVR，因此個(gè)人認(rèn)為，在不考慮經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的情況下，對(duì)于mPAP較高(例如mPAP≥50 mmHg)的PAH患者，盡管患者處于低危狀態(tài)，仍可以采用初始或序貫三聯(lián)靶向藥物治療，甚至聯(lián)用胃腸外PGI2類藥物，最大程度降低mPAP水平以獲得更長(zhǎng)的無移植生存期。PAH是慢性進(jìn)展性的惡性疾病，絕大多數(shù)患者即使三聯(lián)藥物治療也很少能治愈，mPAP難以降至正常，未來不能僅滿足于5年或10年生存率的提高，還必須考慮提高PAH患者20年甚至更長(zhǎng)時(shí)間生存率，因此，初始三聯(lián)治療策略值得在醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下去嘗試，當(dāng)然，這需要有前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的長(zhǎng)期隨訪臨床研究來證實(shí)這種理論。

5 結(jié)束語

近年來PAH靶向藥物進(jìn)展迅速，然而患者遠(yuǎn)期預(yù)后仍不理想，目前所有PAH患者都應(yīng)在?？浦行倪M(jìn)行評(píng)估并執(zhí)行符合危險(xiǎn)分層的靶向藥物治療策略。大量研究表明聯(lián)合治療可延緩疾病進(jìn)展，三聯(lián)治療可改善雙聯(lián)治療未達(dá)標(biāo)的患者的預(yù)后，口服前列環(huán)素受體激動(dòng)劑的批準(zhǔn)使三聯(lián)治療在低中?；颊咧械膽?yīng)用更為便捷，對(duì)于大部分患者來說，盡早開始三聯(lián)治療或許有助于早期達(dá)標(biāo)、最大程度地逆轉(zhuǎn)右心結(jié)構(gòu)功能和肺血管的重構(gòu)，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。然而，目前我國(guó)PAH患者的雙聯(lián)治療都遠(yuǎn)未得到充分利用，許多患者仍無法長(zhǎng)期維持低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。初始三聯(lián)或更多途徑靶向藥物聯(lián)合治療可能是未來的方向，期待更多的新途徑靶向藥物上市，以及更多的靶向藥物進(jìn)入醫(yī)療保險(xiǎn)，從而滿足患者治療的可及性。未來理想目標(biāo)是使PAH患者肺血管右心功能和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常，PAH患者的遠(yuǎn)期生存和生活質(zhì)量接近正常人。