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        “肺-腸軸”的研究進(jìn)展

        2022-11-27 02:10:20張文杰戴岳
        藥學(xué)研究 2022年1期
        關(guān)鍵詞:腸軸菌群氣道

        張文杰,戴岳

        (中國(guó)藥科大學(xué),江蘇 南京 211198)

        局部器官的生理和病理變化會(huì)對(duì)遠(yuǎn)端組織器官產(chǎn)生影響,其中腸道與肺之間的相互影響尤為顯著,然而肺與腸之間并不存在解剖學(xué)上直接的聯(lián)系,意味著兩者可能存在某些非直接的交流途徑,這種現(xiàn)象被稱為“肺-腸軸”。本文綜述腸道與呼吸系統(tǒng)之間的交流途徑,為揭示肺-腸軸的本質(zhì)提供參考。

        1 “肺-腸軸”在疾病中的表現(xiàn)

        臨床研究發(fā)現(xiàn),慢性肺部疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等常常與一些慢性胃腸道疾病如炎癥性腸病(IBD)或腸易激綜合征(IBS)相伴發(fā)生[1]。COPD患者腸道屏障通透性往往會(huì)上升,且發(fā)生IBD的概率比正常人高2~3倍[2],哮喘患者的腸黏膜也常常發(fā)生功能性和結(jié)構(gòu)性改變[3]。另一方面,高達(dá)50%的IBD患者和33%的IBS患者伴隨肺部反應(yīng),包括支氣管炎癥、擴(kuò)張和化膿[4]。以往曾認(rèn)為這些氣道疾病是IBD中腸道的持續(xù)性炎癥繼發(fā)引起的,然而有報(bào)道稱IBD患者在接受了結(jié)腸切除術(shù)后仍然發(fā)生了支氣管與肺部疾病,這提示持續(xù)性的腸道炎癥并不是呼吸道發(fā)生改變的先決條件[5]。

        呼吸道疾病和腸道疾病相關(guān)聯(lián)的現(xiàn)象在動(dòng)物模型中也有所體現(xiàn),盲腸結(jié)扎穿刺造成的膿毒癥模型小鼠的肺泡灌洗液中檢測(cè)出大量來(lái)自腸道的細(xì)菌[6],而氣管內(nèi)滴注銅綠假單胞菌造成的小鼠急性肺炎模型中也發(fā)現(xiàn)了小鼠腸道屏障受損,表現(xiàn)為緊密連接蛋白減少和腸道通透性增加[7]。

        2 微生物群

        2.1 菌群 人類腸道中存在有1014~1015個(gè)微生物,有99%為細(xì)菌,其中數(shù)量最多的是擬桿菌門,其次是厚壁菌門[8-9]。相比于腸道微生物,對(duì)于肺微生物群的研究仍處于初始階段,在過(guò)去很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)下呼吸道都被認(rèn)為是一個(gè)無(wú)菌的環(huán)境,直到基因測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用,肺微生物群才逐漸被人們所認(rèn)識(shí)[10]。肺部疾病患者的腸道會(huì)發(fā)生病變,同時(shí)腸道菌群組成也會(huì)發(fā)生改變。哮喘患者糞便中球桿菌、革蘭陽(yáng)性球菌比例增加,而革蘭陰性桿菌比例降低[11];囊性纖維化患者多伴有腸道慢性炎癥和菌群失衡,其中葡萄球菌、鏈球菌和韋榮球菌豐度升高,擬桿菌、青春雙歧桿菌和普拉梭菌豐度降低[12];肺結(jié)核患者腸道菌群物種多樣性降低,產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群和相關(guān)代謝途徑明顯減少[13]。另外,生命早期的各種細(xì)菌暴露引起的腸道菌群變化也與呼吸道疾病的易感性有關(guān),如剖宮產(chǎn)和嬰兒時(shí)期抗生素的濫用會(huì)永久性降低腸道菌群的多樣性,并改變其中的菌種構(gòu)成,增加哮喘的易感性[14]。值得注意的是,除一些極端情況下(如膿毒癥)可觀察到細(xì)菌從腸道移動(dòng)到肺部[15],在大多數(shù)疾病中并未見(jiàn)微生物在腸道和肺部間直接遷移,即肺與腸的微生物群之間可能并無(wú)直接的相互影響。

        2.2 菌群代謝物

        2.2.1 脂多糖 脂多糖(LPS)是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分,可以刺激上皮細(xì)胞胞膜上的Toll樣受體(TLR)4,激活機(jī)體的先天免疫應(yīng)答。腸道內(nèi)LPS的刺激對(duì)于肺部的免疫應(yīng)答是有益的,經(jīng)抗生素耗竭腸道菌群的小鼠對(duì)流感病毒或大腸桿菌誘導(dǎo)的肺炎的抵抗能力大大下降,但是若在抗生素處理的同時(shí)腸道內(nèi)給予LPS,上述現(xiàn)象將明顯得到改善[16]。在哮喘模型中,胃腸道內(nèi)給予LPS的小鼠在塵螨提取物的刺激下產(chǎn)生TH2反應(yīng)的能力明顯下降,提示LPS對(duì)哮喘具有一定的預(yù)防作用[17]。與之相反的是,氣道內(nèi)LPS的刺激對(duì)于腸道的免疫應(yīng)答具有不利的影響,氣道內(nèi)滴注LPS可在短時(shí)間(24 h)內(nèi)引起盲腸中細(xì)菌數(shù)量顯著增加,甚至先于血液中細(xì)菌數(shù)量的增加[18]。

        2.2.2 短鏈脂肪酸(SCFAs) SCFAs是碳原子數(shù)小于6的脂肪酸,包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸,主要來(lái)源于盲腸和結(jié)腸菌群對(duì)膳食纖維的代謝。盡管肺組織中幾乎無(wú)法檢測(cè)到SCFAs,但腸源性的SCFAs依舊可以引發(fā)對(duì)過(guò)敏性氣道疾病的保護(hù)機(jī)制。飲食中加入SCFAs可降低萬(wàn)古霉素處理后的小鼠循環(huán)中CD4+T細(xì)胞數(shù)量和IgE水平,緩解卵白蛋白誘導(dǎo)的過(guò)敏性肺部炎癥[19]。類似的,小鼠口服丙酸鹽和丁酸鹽可以通過(guò)抑制嗜酸性粒細(xì)胞活力,減弱其遷移,緩解過(guò)敏原誘導(dǎo)的小鼠肺部炎癥[20]。此外,在面對(duì)急性流感病毒感染時(shí),高纖維飲食飼喂的小鼠也表現(xiàn)出更高的存活率,這可能是因?yàn)镾CFAs增強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞的功能。

        3 黏膜免疫

        3.1 肺與腸的結(jié)構(gòu)類似性 盡管腸道和氣道在解剖學(xué)上沒(méi)有直接的聯(lián)系,但從胚胎學(xué)上,二者有共同的起源原腸胚,這使得二者具有相似的上皮結(jié)構(gòu)。腸屏障包括含有各種宿主防御分子的黏液層、柱狀腸上皮細(xì)胞以及含有多種免疫細(xì)胞的固有層[21]。氣道上皮也有相類似的結(jié)構(gòu),其中氣道上皮細(xì)胞處于氣道屏障系統(tǒng)的中心。在富含抗原的管腔一側(cè),它們分泌和調(diào)節(jié)厚黏液層的組成,而在基底側(cè),它們與富含免疫細(xì)胞的固有層相互作用[22]。呼吸道黏膜和消化道黏膜屬于公共黏膜免疫系統(tǒng),作為第一道防御屏障保護(hù)機(jī)體免受外界刺激[23]。當(dāng)受到病原體刺激時(shí),黏膜相關(guān)淋巴組織的微褶皺細(xì)胞可以識(shí)別抗原并將其呈遞給樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs),DCs轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié),進(jìn)而刺激T、B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答。

        3.2 免疫細(xì)胞的遷移 腸黏膜和氣道黏膜的結(jié)構(gòu)和功能存在一定的相似性,腸道相關(guān)淋巴組織(GALT)和鼻咽相關(guān)淋巴組織(NALT)合稱為黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)[24]。這種結(jié)構(gòu)上的相似性,使得腸道和氣道組織中表達(dá)一些共同的歸巢受體,如CCL28、CXCL8和CCR9等,淋巴細(xì)胞可依賴這些受體通過(guò)外周循環(huán)實(shí)現(xiàn)二者間的相互遷移[25-26]。腸道細(xì)菌定植后,可誘導(dǎo)固有層和派伊爾小結(jié)中的B細(xì)胞產(chǎn)生IgA,并通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)遷移到肺部黏膜組織,從而在不同器官之間傳遞免疫信息[27-28]。

        腸道菌群與腸道樹(shù)突細(xì)胞 (CD103+CD11b+DCs)之間的互作,會(huì)誘導(dǎo)腸道的IL-22+ILC3表達(dá)CCR4歸巢受體,介導(dǎo)腸道IL-22+ILC3選擇性地進(jìn)入肺部。肺上皮細(xì)胞表達(dá)的趨化因子CCL17 激活CCR4受體,促進(jìn)IL-22+ILC3進(jìn)入新生小鼠的肺部,上調(diào)肺組織中IL-22水平并抑制病原體的增殖[29]。Mj?sberg等[30]研究證實(shí),2型天然淋巴細(xì)胞(ILC2)可以被IL-25誘導(dǎo),從腸道遷移至肺部參與免疫應(yīng)答,說(shuō)明免疫細(xì)胞的遷移可能導(dǎo)致腸道的炎癥轉(zhuǎn)移至肺部。

        4 神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)

        4.1 內(nèi)分泌系統(tǒng) 肺和腸均具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能,二者分泌的神經(jīng)遞質(zhì)、多肽和細(xì)胞因子等可能發(fā)揮了聯(lián)系肺與大腸的作用。血管活性腸肽(VIP)是一種神經(jīng)遞質(zhì),可由肺和結(jié)腸分泌。VIP對(duì)肺和腸道具有雙重作用,既能使氣道平滑肌擴(kuò)張進(jìn)而刺激呼吸,又能使腸平滑肌舒張,抑制胃腸運(yùn)動(dòng)。另外VIP還具有抗炎作用,靜脈注射VIP可緩解LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷[31]。降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是一種生物活性肽,可由肺內(nèi)感覺(jué)神經(jīng)末梢和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌。除發(fā)揮舒張氣道血管的作用,CGRP還具有促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)的作用[32]。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)是一種調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和形態(tài)發(fā)生的細(xì)胞因子,可由結(jié)腸和肺上皮細(xì)胞分泌。本室前期研究發(fā)現(xiàn),結(jié)腸組織產(chǎn)生的HGF可循環(huán)至肺部,緩解博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化[34]。另一項(xiàng)對(duì)動(dòng)物肺腸病理模型的研究發(fā)現(xiàn),在腸病以及肺腸合病情況下,大腸與肺在活性物質(zhì)表達(dá)上存在特異性。便秘合并哮喘模型的大鼠肺組織中膽囊收縮素八肽(CCK8)和VIP水平明顯降低,CGRP和P物質(zhì)水平顯著升高[35]。對(duì)于急性肺損傷小鼠,刺激右頸迷走神經(jīng)后炎癥狀態(tài)緩解,并使24 h后發(fā)生的急性肺損傷得到改善,但切斷腹部迷走神經(jīng)后上述改善效果消失[36]。

        4.2 細(xì)胞因子 IBD患者血清中各類促炎因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等濃度上升,這些促炎因子可進(jìn)入到其他組織如肺部引起炎癥反應(yīng)[37],IBD患者血清中LPS和肽聚糖A的抗體增多或許能夠支持這一觀點(diǎn)。新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者體內(nèi)往往產(chǎn)生“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,表現(xiàn)為循環(huán)中IL-6、IL-1β、GM-CSF等細(xì)胞因子增加。除導(dǎo)致肺部嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征外,這些增加的細(xì)胞因子還會(huì)改變腸道菌群并破壞腸屏障完整性,繼而引發(fā)腹痛、腹瀉等腸道癥狀[38]。但需要注意的是,目前沒(méi)有研究證實(shí)這些促炎因子的轉(zhuǎn)移具有組織特異性,且目前沒(méi)有一種循環(huán)的促炎因子被確定為引起腸道炎癥過(guò)程中腸外綜合征的原因。實(shí)際上,循環(huán)的炎癥因子并不足以將炎癥從局部黏膜驅(qū)動(dòng)到遠(yuǎn)端器官。因此,循環(huán)中的促炎因子或許并不足以成為“肺-腸軸”交流的一種機(jī)制[39]。

        5 中醫(yī)對(duì)肺與大腸的認(rèn)識(shí)

        “肺與大腸”相表里是中醫(yī)藏象理論中臟腑相關(guān)的核心內(nèi)容之一。中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為肺主氣,司呼吸;肺氣以宣發(fā)肅降為基本運(yùn)行形式。肺在五臟六腑中位置最高,覆蓋諸臟,故有“華蓋”之稱。肺葉嬌嫩,不耐寒熱燥濕諸邪之侵;肺又上通鼻竅,外合皮毛,與自然界息息相通,易受外邪侵襲,故有“嬌臟”之稱。大腸的主要功能是傳導(dǎo)糟粕。飲食在小腸泌別濁清后,清者經(jīng)脾運(yùn)化布散周身,濁者即糟粕下降至大腸排出體外。

        肺氣的肅降可推動(dòng)糟粕下行,有利于大腸的傳導(dǎo)而大腸傳導(dǎo)正常也有助于肺氣宣降。若肺氣失于肅降,津液不能下達(dá),或肺氣推動(dòng)無(wú)力,則可見(jiàn)大便秘結(jié);若大腸實(shí)熱,腑氣不通,則引起肺氣肅降不順,而咳喘胸悶。

        6 臨床應(yīng)用

        基于上述理論,很多研究探究了“肺-腸軸”在疾病治療中的應(yīng)用,為藥物的研究和使用拓展了新的思路?!胺?腸軸”理論在臨床中的應(yīng)用主要包括肺病治腸和腸病治肺兩個(gè)方面。

        6.1 肺病治腸 很多肺部疾病常伴隨著腸道病變?nèi)缒c屏障受損、腸道菌群失衡和腸道排泄不暢等,因此靶向腸道可作為治療肺部疾病的新策略。哮喘患者腸道菌群多樣性下降,產(chǎn)短鏈脂肪酸菌減少,口服補(bǔ)充益生菌和膳食纖維可上調(diào)腸道菌群多樣性和豐度,增加產(chǎn)SCFAs細(xì)菌,顯著緩解哮喘癥狀[40]。COPD患者機(jī)體長(zhǎng)期缺氧狀態(tài)易引起腸道內(nèi)有害菌滋生,腹脹、食欲缺乏、大便不暢,進(jìn)而加重呼吸道癥狀。此時(shí)用宣白承氣湯既能通腑泄熱,增加腸道蠕動(dòng),又能調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫,清除有害菌,從而改善呼吸道癥狀[41]。本室前期研究還發(fā)現(xiàn),口服羥基積雪草苷和小檗堿可促進(jìn)結(jié)腸組織表達(dá)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF),其可以通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)肺部發(fā)揮抗肺纖維化作用[42-43]。

        6.2 腸病治肺 因鮮有直接作用于肺部的藥物,故腸病肺治理論多見(jiàn)于傳統(tǒng)中醫(yī)的宣肺、清肺的藥物。手術(shù)后患者常因耗氣傷血,氣虛無(wú)力而發(fā)生便秘,此時(shí)用經(jīng)典宣肺降逆方桔梗湯可顯著縮短排便間隔,改善排便狀態(tài),提高患者生活質(zhì)量[44]。潰瘍性結(jié)腸炎常伴隨腸外癥狀,其中以呼吸系統(tǒng)損害最為常見(jiàn),中醫(yī)亦認(rèn)為其病位在腸,病在血分,病久及肺。宣肺補(bǔ)肺藥如桔梗、訶子等可減輕潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道炎癥及腹瀉癥狀,修復(fù)肺部損傷,肺腸同治[45-46]。

        7 小結(jié)

        盡管肺部疾病與腸道疾病之間的相互影響現(xiàn)象存在已久,但是目前對(duì)“肺-腸軸”的研究大多仍停留在現(xiàn)象描述的層面,缺少對(duì)于其內(nèi)在機(jī)制的深入研究。已經(jīng)有很多假說(shuō)被提出試圖解釋肺腸軸交流的潛在途徑,但其中大部分缺乏較為有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。另外,目前對(duì)于肺腸軸的研究大多聚焦微生物群,對(duì)于各種肺部和腸道疾病中微生物群變化的研究較多,而關(guān)于微生物群的改變?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)影響宿主從而更進(jìn)一步影響遠(yuǎn)端器官生理活動(dòng)的研究較少,且有關(guān)肺腸之間黏膜免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌的相互溝通和機(jī)制的研究亦有待加強(qiáng)。雖然“肺-腸軸”的內(nèi)在機(jī)制尚待闡明,但其為今后的臨床治療提供了新的思路和方法,目前一些臨床用藥嘗試結(jié)果也表現(xiàn)出一定的效果,今后的研究可以結(jié)合循證醫(yī)學(xué)方法,開(kāi)展更大規(guī)模,設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn),分析歸納用藥規(guī)律,以便更好地指導(dǎo)臨床。

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