房云海（Fang Yun-hai），張心聲（Zhang Xin-sheng），楊仁池（Yang Ren-chi）

（1.山東省血液中心山東省血友病診療中心，濟南，250014；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所），實驗血液學(xué)國家重點實驗室，國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津，300020；1. Shandong Blood Center，Shandong Hemophilia Diagnosis and Treat Center，Ninan 250014，China；2.Hematology Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences（Institute of Hematology，Chinese Academy of Medical Sciences），State Key Laboratory of Experimental Hematology，National Clinical Research Center for Hematological Diseases，Tianjin 300020，China）

1 共識的形成

國際作者團由來自12個國家的作者組成，包括澳大利亞、英國、比利時、法國、德國、西班牙、瑞典、日本、巴西、哥倫比亞、加拿大和美國。作者都是血液學(xué)領(lǐng)域?qū)＜?，在治療兒童和成人血友病B、分子生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)方面具有專長。作者團將系統(tǒng)文獻回顧與臨床經(jīng)驗討論相結(jié)合，為建議的制定提供基礎(chǔ)。這些建議基于已發(fā)表的證據(jù)和臨床經(jīng)驗，結(jié)合已發(fā)表的指南，為常規(guī)臨床實踐中的血友病B治療提供了框架。共識建議最后選定5個主題，選出29條建議。主題包括：因子產(chǎn)品選擇、轉(zhuǎn)換和臨床適應(yīng)癥；特定治療藥物實驗室監(jiān)測注意事項；藥代動力學(xué)（PK）建模、預(yù)測和劑量優(yōu)化；抑制物管理和新藥物的準備；基因治療需做的準備［1］。希望這些建議能補充現(xiàn)有的血友病指南，并可以在不同國家和地區(qū)進行調(diào)整和應(yīng)用。

2 血友病B常規(guī)臨床實踐中的建議

2.1 因子產(chǎn)品選擇、轉(zhuǎn)換和臨床適應(yīng)癥

2.1.1 所有重型血友病B患者和有嚴重出血表型的非重型患者都應(yīng)進行預(yù)防治療，針對這些血友病B患者的預(yù)防治療應(yīng)在關(guān)節(jié)出血開始前盡早開展，并持續(xù)治療。

2.1.2 標準半衰期和長半衰期的FIX制品對于血友病B患者的預(yù)防治療都是有效的。

2.1.3 標準半衰期和長半衰期的FIX制品均可用于出血、手術(shù)和侵入性操作的止血；使用長半衰期制品時，應(yīng)考慮制品對實驗室檢測的特殊要求。

2.1.4 在選擇制品或考慮轉(zhuǎn)換制品時，應(yīng)在當?shù)卦S可和批準狀態(tài)的背景下考慮靜脈通路、依從性、出血表型、生活方式、患者偏好和藥代動力學(xué)參數(shù)。

2.1.5 FIX制品預(yù)防治療的劑量和頻率應(yīng)考慮臨床表型（如出血次數(shù)）和生活方式，而不是僅基于血漿谷濃度。

解讀：目前國內(nèi)已有血漿源FIX產(chǎn)品和基因重組的FIX產(chǎn)品，但也有很多患者還是在用凝血酶原復(fù)合物治療。國內(nèi)現(xiàn)有的FIX產(chǎn)品都是標準半衰期的產(chǎn)品，尚無長半衰期的FIX制品。這個主題中的重點是重型血友病B患者和有嚴重出血表型的非重型患者都應(yīng)進行預(yù)防治療。

預(yù)防治療的目的是把重型的血友病患者日常的凝血因子水平提到1 IU／dL以上，從而減少重型患者的自發(fā)性出血。血友病A的預(yù)防治療中，谷濃度是一個很重要的指標，但對于血友病B患者，谷濃度相對沒有那么重要。預(yù)防治療劑量和頻率應(yīng)考慮臨床表型（如出血次數(shù)）和生活方式，而不是僅基于血漿谷濃度。因為FIX進入患者體內(nèi)后，有部分滲透到血管周圍，當血管內(nèi)FIX水平降到1 IU／dL以下時，血管周圍的FIX在血管受損時仍然能發(fā)揮止血效果［2］。

開始預(yù)防治療的時間，考慮到靜脈通路和依從性，以及患者的臨床表型，并不是越早越好。開始預(yù)防治療的時機應(yīng)為：出現(xiàn)第一次確切的關(guān)節(jié)出血或者有顯著臨床表現(xiàn)的肌肉出血后立即或者短時間內(nèi)開始預(yù)防治療。如果有顱內(nèi)出血，也需要立即開始預(yù)防治療［3］。

2.2 特定治療藥物實驗室監(jiān)測注意事項

2.2.1 實驗室應(yīng)意識到，采用發(fā)色底物法（CSA）和一期法（OSA）在非重型血友病B的診斷檢測中可能存在差異。

2.2.2 對于FIX治療進行監(jiān)測時，實驗室應(yīng)進行對該特定產(chǎn)品的能力驗證（例如使用EQA）并使用經(jīng)過驗證的檢測方法。

2.2.3 CSA在FIX活性評估方面具有更高的精確度和準確度，而不同的OSA檢測方法可能存在差異；然而，CSA可能不適用于重組FIX-白蛋白融合蛋白的常規(guī)監(jiān)測。

2.2.4 臨床醫(yī)生應(yīng)意識到，沒有足夠的證據(jù)證明凝血酶生成試驗或其他整體性凝血功能檢測，可被用于指導(dǎo)血友病B患者的常規(guī)臨床治療。

2.2.5 實驗室和臨床醫(yī)生應(yīng)意識到，當前的FIX基因治療在檢測FIX活性時，CSA的結(jié)果始終低于OSA；尚不清楚哪種檢測方法更適于輔助臨床決策。

解讀：國內(nèi)臨床實驗室檢測FIX的方法基本都是OSA，F(xiàn)IX活性檢測可能會受APTT試劑或?qū)嶒炇覙藴势返挠绊?。盡管CSA在很多地區(qū)是合規(guī)的，但美國食品和藥品管理局（FDA）指定該方法為“僅供研究使用”。國內(nèi)的CSA試劑沒有取得體外診斷試劑的醫(yī)療器械注冊證，也是僅供研究使用。不過對于重型血友病B患者的檢測，CSA和OSA并無太大差異。

基因治療（例如FIX-Padua）后的FIX活性檢測，CSA的結(jié)果低于OSA，不同APTT試劑的OSA檢測結(jié)果也有較大的差異［4］。目前尚不清楚哪種檢測結(jié)果更有意義，需更多的臨床試驗數(shù)據(jù)支持。不同基因治療方法進行效果比較時，要考慮到檢測方法和APTT試劑的差異。

2.3 藥代動力學(xué)（PK）建模、預(yù)測和劑量優(yōu)化

2.3.1 要確定PK分析是否可以指導(dǎo)個體化預(yù)防給藥，臨床醫(yī)生需綜合產(chǎn)品特性、患者表型和關(guān)節(jié)狀態(tài)得出結(jié)論。

2.3.2 應(yīng)進行群體PK分析，分析時需知曉每種特定FIX產(chǎn)品的不同血管外分布比例和最佳采樣時間。

解讀：增量回收率由輸注結(jié)束后1小時內(nèi)所測得的FⅨ的峰值活性（以Cmax表示）計算得出，單位為［IU／dL］／［IU／kg］［5］。不同產(chǎn)品的增量回收率有較大的差異，血漿源的FIX，增量回收率是1.16～1.5；標準半衰期的基因重組FIX，增量回收率是0.73～0.98；長半衰期的FIX，增量回收率是0.92～1.9。

每輸注1 IU／kg體重的FⅧ可使體內(nèi)FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2 IU／dL；每輸注1 IU／kg體重的FⅨ可使體內(nèi)FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1 IU／dL［6］。每公斤體重輸注等量的因子，F(xiàn)IX提升的水平只有FVIII的一半，是因為輸注FIX后，有一部分FIX分布到血管外。不同F(xiàn)IX制品的血管內(nèi)和血管外分布比例不同，這是產(chǎn)品、患者之間的固有差異，不能用于比較產(chǎn)品的優(yōu)劣。

群體PK分析時，應(yīng)根據(jù)FIX產(chǎn)品不同確定回收率和采樣時間。盡管曲線下面積和分布容積沒有被廣泛應(yīng)用于臨床PK分析，作者團強調(diào)了這兩個參數(shù)的重要性。

2.4 抑制物管理和新藥物的準備

2.4.1 重型血友病B患者在確診后應(yīng)進行基因檢測，以確定抑制物產(chǎn)生和／或嚴重過敏反應(yīng)的風(fēng)險。

2.4.2 應(yīng)在所有重型血友病B患者中常規(guī)進行抑制劑篩查；對FIX有過敏反應(yīng)或治療效果不好的患者，需要進行抑制物檢測。

2.4.3 重型血友病B患者的前20個暴露日，應(yīng)在醫(yī)院進行FIX輸注，并密切觀察是否有過敏反應(yīng)。

2.4.4 重型血友病B伴有高反應(yīng)性抑制物的患者和已出現(xiàn)過敏反應(yīng)的患者，止血和手術(shù)期間首選的藥物是重組的活化凝血因子Ⅶ。也可以選擇活化的凝血酶原復(fù)合物（aPCC），但要考慮FIX引起的既往病史和／或過敏反應(yīng)加重的風(fēng)險。

2.4.5 重型血友病B患者應(yīng)通過ITI消除抑制物；但要考慮相對的收益和風(fēng)險；ITI只能在有豐富經(jīng)驗的血友病治療中心開展。

2.4.6 在ITI期間應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)腎病綜合征和／或嚴重過敏反應(yīng)。

2.4.7 對有過敏反應(yīng)的患者，應(yīng)考慮脫敏；重要的是，這些患者可能會出現(xiàn)更嚴重的過敏反應(yīng)，之后的替代治療應(yīng)在醫(yī)院進行，并配備適當?shù)募本葘I(yè)知識和設(shè)備。

2.4.8 消除FIX抑制物的一線治療方案是結(jié)合FIX和免疫抑制劑的ITI方案。

解讀：共識認為血友病B患者治療的前20個暴露日，每三個暴露日檢測一次抑制物；有過敏反應(yīng)或治療效果不好的，需要檢測抑制物。對于抑制物的檢測，我們推薦按照血友病診斷與治療中國專家共識（2017年版）進行常規(guī)篩查［7］：“對于兒童患者，建議在首次接受凝血因子產(chǎn)品后的前20個暴露日每5個暴露日檢測1次，在21～50個暴露日內(nèi)每10個暴露日檢測1次，此后每年至少檢測2次，直至150個暴露日。”

共識中講1.5%～10%的血友病B患者產(chǎn)生了抑制物，說明不同研究之間的差異較大。歐洲針對154名重型血友病B患者的研究發(fā)現(xiàn)，9.3%的患者產(chǎn)生了抑制物［8］。其中有過敏反應(yīng)的患者中28.6%的產(chǎn)生了抑制物。

我們抑制物陽性的患者遠低于國外，可能因為我們主要采用凝血酶原復(fù)合物治療，用量遠低于國外純FIX產(chǎn)品；另外，檢測抑制物的頻率過低。隨著國內(nèi)血漿源FIX產(chǎn)品的上市和使用以及定期開展抑制物檢測，抑制物陽性的患者也會慢慢增多。

總體來講，血友病B產(chǎn)生抑制物的患者人數(shù)較少，故開始ITI的時機和哪種FIX產(chǎn)品的抑制物風(fēng)險更低，都需要更多的大型研究或真實世界數(shù)據(jù)來提供依據(jù)。

2.5 基因治療需做的準備

2.5.1 基于目前采用AAV的血友病B基因治療臨床試驗數(shù)據(jù)，該療法將是未來重型血友病B成年患者的一個治療選擇。

2.5.2 作為知情同意的一部分，患者應(yīng)知曉基因治療后FIX水平和表達持續(xù)時間的不可預(yù)測性。

2.5.3 患者應(yīng)知曉采用AAV的血友病B基因治療作用于肝臟，有肝臟病變的患者可能不適合基因治療；其他潛在肝毒性物質(zhì)（例如藥物使用、酒精）也可能會干擾基因治療患者FIX的表達。

2.5.4 臨床醫(yī)生應(yīng)知曉，基因治療急性期轉(zhuǎn)氨酶水平升高可能表明存在影響FIX表達的免疫反應(yīng)；需密切監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶水平，以確保及時進行免疫抑制治療。

2.5.5 臨床醫(yī)生在選擇基因治療時，應(yīng)考慮AAV血清抗體陽性的地域差異。

2.5.6 進行血友病B基因治療時，應(yīng)建立一個由經(jīng)驗豐富的血友病專家牽頭的綜合關(guān)懷團隊，包括患者、血友病中心工作人員、擴展的多學(xué)科團隊和相關(guān)服務(wù)人員。

2.5.7 患者和醫(yī)務(wù)人員應(yīng)充分了解基因治療給藥后，對預(yù)防性或干預(yù)性免疫抑制的潛在需求，包括治療時間和潛在副作用等。

2.5.8 患者和醫(yī)務(wù)人員應(yīng)意識到安全性和有效性長期隨訪的必要性，包括由血友病中心協(xié)調(diào)評估肝臟狀況和FIX表達水平。

2.5.9 治療中心和所有參與者應(yīng)認識到利用有授權(quán)的登記系統(tǒng)來收集血友病B基因治療安全性和有效性的真實世界數(shù)據(jù)的重要性。

解讀：包括中國在內(nèi)的血友病B基因治療取得了巨大的進步，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）開展了亞洲首個肝臟靶向腺相關(guān)病毒（AAV）血友病B基因治療，研究納入10例血友病B患者，通過一次靜脈注射攜帶有高活性突變體（FIX Padua）基因的AAV載體，實現(xiàn)患者的長期有效治療［9］。但基因治療也有局限性，目前僅用于成年患者，而且要求肝腎功能正常，無肝炎或HIV感染，無抑制物陽性。

基因治療的主要問題是FIX水平和表達持續(xù)時間尚無確切的結(jié)論，所以有必要進行長期隨訪，為此世界血友病聯(lián)盟建立了基因治療的登記系統(tǒng)。

除了上述5個主題，一開始也把“生命不同階段和全球治療目標”列為第6個主題，但檢索到的文獻太廣泛，故未納入該共識建議中討論。該共識希望提供的臨床管理建議能補充現(xiàn)有指南并為血友病B患者提供最佳管理方案。有些領(lǐng)域需要將來的研究提供更強有力的證據(jù)，通過進一步的研究幫助完善指南。

作者貢獻聲明房云海負責(zé)撰寫文章；張心聲、楊仁池負責(zé)修改文章語言；楊仁池監(jiān)督本項研究

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突