李志偉 ， 孟 強， 董 佳， 邵 帥， 佡劍非， 崔 巖

1.武警遼寧省總隊醫(yī)院 急診醫(yī)學科，遼寧 沈陽 110034；2.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110004；3.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，遼寧 沈陽 110016

腦梗死是腦血管發(fā)生狹窄或閉塞后導致血液循環(huán)異常，缺血、缺氧后引發(fā)的腦組織軟化或壞死。腦梗死后容易繼發(fā)血管性認知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶力減退，定向障礙，理解與計算能力下降，精神行為異常，生活質(zhì)量明顯降低等[1]。尋找改善腦梗死后血管性認知功能障礙的特效藥物已成為治療過程中亟需解決的難題。近年來，獲國家知識產(chǎn)權的新藥丁苯酞在改善腦梗死后缺血區(qū)微循環(huán)，減少神經(jīng)功能缺損方面得到廣泛關注[2]。奧拉西坦可促進膽堿能神經(jīng)恢復，發(fā)揮腦細胞保護作用[3]。本研究旨在探討丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦治療腦梗死后血管性認知功能障礙患者的臨床效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取武警遼寧省總隊醫(yī)院、中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院與北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2019年6月至2021年6月收治的106例腦梗死后血管性認知功能障礙患者為研究對象。納入標準：符合《卒中后認知障礙管理專家共識2021》診斷標準[4]；經(jīng)頭顱CT或磁共振等影像學檢查符合急性腦梗死診斷；腦梗死后出現(xiàn)1個以上認知領域功能損害。排除標準：既往存在失語、失認、記憶功能障礙者；相關檢查提示腦出血、腦部腫瘤、腦外傷、代謝性腦病者；合并嚴重肝腎功能不全及惡性腫瘤者。根據(jù)不同治療方案將患者分為A組與B組，每組各53例。A組：男性28例，女性25例；年齡54～78歲，平均年齡(65.26±4.81)歲；體質(zhì)量指數(shù)(23.29±1.65)kg/m2；腦梗死類型：前循環(huán)45例，后循環(huán)8例；高血壓36例；糖尿病12例。B組：男性27例，女性26例；年齡56～77歲，平均年齡(64.97±4.62)歲；體質(zhì)量指數(shù)(22.85±1.83)kg/m2；腦梗死類型：前循環(huán)47例，后循環(huán)6例；高血壓33例；糖尿病10例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予抗血小板、抗凝、調(diào)脂、合理控制血壓、調(diào)整血糖、適當脫水、防治并發(fā)癥等基礎治療。滿足溶栓或取栓治療條件的患者，給予靜脈溶栓或介入取栓治療。A組患者靜脈滴注丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司)，2次/d。給藥間隔時間>6 h，連續(xù)治療14 d。后序貫口服丁苯酞軟膠囊(規(guī)格：0.2 g/粒，石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司)2粒，3次/d，共服用3個月。B組在A組基礎上，給予奧拉西坦膠囊(規(guī)格：0.4 g，石藥集團歐意藥業(yè)有限公司)治療，2粒/次，3次/d，連續(xù)口服3個療程，每個療程20 d，共治療2個月。

1.3 觀察指標及療效評價標準 記錄并比較兩組患者治療前、治療后3個月的簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評分。MMSE、MoCA評分分值越低，表示認知能力越差。NIHSS評分越高，表示神經(jīng)功能缺損越重。采用酶聯(lián)免疫法測定兩組患者治療前、治療后3個月的血清白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平；應用循環(huán)酶法測定兩組患者治療前、治療后3個月的同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平。記錄兩組患者不良反應發(fā)生情況。療效評價標準[5-6]：顯效，患者治療后MMSE評分提升20%以上；有效，患者治療后MMSE評分提升12%～20%；無效，未達上述標準。

總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 A組：顯效20例，有效22例，無效11例。B組：顯效32例，有效18例，無效3例。治療3個月，B組患者臨床總有效率為94.3%(50/53)，高于A組的79.2%(42/53)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后MMSE、MoCA、NIHSS評分比較 治療前，兩組患者的NIHSS、MMSE、MoCA評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后3個月，兩組患者的NIHSS評分較治療前均降低，MMSE、MoCA評分較治療前均升高，且B組NIHSS評分低于A組，MMSE、MoCA評分高于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后MMSE、MoCA及NIHSS評分比較評分/分)

2.3 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平比較 治療前，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后3個月，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平較治療前均降低，且B組均低于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平比較

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 A組：胃腸不適1例，未行特殊處理；皮膚瘙癢1例，經(jīng)減少給藥劑量后癥狀消失。B組：惡心、腹部不適3例，對癥處理后癥狀好轉；睡眠不佳1例，睡前口服右佐匹克隆3 mg后癥狀改善。A組、B組患者不良反應發(fā)生率分別為3.8%(2/53)、7.5%(4/53)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

腦梗死后血管性認知功能障礙是一種因腦部血液循環(huán)障礙引起的認知功能損害綜合征。腦血管發(fā)生狹窄或閉塞性病變引起腦組織灌注不足、缺血、缺氧，發(fā)生腦白質(zhì)損傷，神經(jīng)細胞壞死，線粒體損傷，導致認知功能減退，嚴重影響患者生活質(zhì)量[7]。腦梗死患者多在靜息休息、睡眠中起病，發(fā)病過程相對較緩，多數(shù)患者就診時已錯過最佳靜脈溶栓和介入取栓治療時機。因此，積極尋找促進側支循環(huán)建立，減少神經(jīng)功能缺損，提高認知功能障礙水平的治療藥物為臨床研究的熱點。

近年來，在我國上市應用的創(chuàng)新藥物丁苯酞在改善腦梗死后缺血區(qū)微循環(huán)，抑制神經(jīng)細胞壞死與凋亡，治療腦梗后血管性認知功能障礙等方面受到廣泛關注。丁苯酞通過抑制花生四烯酸代謝，減少生理性致聚劑的形成，達到抗血小板聚集，抗血栓形成的作用。丁苯酞可提高腦血管內(nèi)皮細胞一氧化氮及前列腺素Ⅱ水平，通過調(diào)節(jié)血管張力，有效預防腦血管發(fā)生痙攣。丁苯酞在促進腦缺血區(qū)微血管再生，神經(jīng)細胞修復，抗炎、抗氧化過程中發(fā)揮重要作用，最終改善記憶功能，提高認知水平[8-10]。新一代促智藥奧拉西坦在治療神經(jīng)功能缺失，改善記憶功能，提高智能認知障礙方面具有較好的臨床療效[11-12]。丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦對于改善腦梗死后神經(jīng)功能缺損和提高認知能力方面可發(fā)揮協(xié)同作用。

本研究結果顯示，治療后3個月，B組患者的NIHSS評分低于A組，MMSE、MoCA評分高于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；B組患者臨床總有效率高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這表明，應用丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦治療腦梗死后血管性認知功能障礙，臨床療效較好，患者認知功能障礙及神經(jīng)功能缺損癥狀改善顯著。劉舒等[13]研究發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦聯(lián)合丁苯酞膠囊可有效控制卒中后血管性癡呆患者的癡呆癥狀，恢復患者的認知和神經(jīng)功能，與本研究結果相一致。奧拉西坦與丁苯酞的序貫聯(lián)合應用，通過發(fā)揮協(xié)同作用，提高了患者的認知功能水平。在梗死后的腦缺血區(qū)，腦血管內(nèi)皮細胞損傷，機體的防御反應促使受損部位積聚大量炎癥細胞，釋放hs-CRP、IL-6等炎性因子，加重了腦缺血區(qū)的神經(jīng)損傷[14]。血清hs-CRP、IL-6等炎性因子水平在一定程度上反映了腦梗死后認知功能障礙和神經(jīng)功能缺損的病情發(fā)展趨勢。本研究結果顯示，治療后3個月，B組患者血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平均低于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這提示，丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦可有效抑制腦梗死后炎癥反應進展，減輕對腦組織的氧化應激損傷，從而促進了神經(jīng)功能及認知功能的恢復。既往研究發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平為腦梗死后血管性認知功能障礙的獨立影響因素[15]。血清Hcy水平增高可損傷血管內(nèi)皮細胞，脂質(zhì)通過損傷的內(nèi)皮細胞在血管壁里沉積形成泡沫細胞，在炎癥細胞的參與下形成粥樣硬化，同時，Hcy的過氧化作用使氧自由基產(chǎn)生增多，加重了腦血管的損傷，影響了認知功能[16]。本研究結果顯示，A組、B組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這提示，丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦治療腦梗死后血管性認知功能障礙安全性較好，但仍應注意胃腸不適、睡眠不佳、藥物過敏等不良反應，按照臨床所需合理用藥。

綜上所述，丁苯酞序貫聯(lián)合奧拉西坦治療腦梗死后血管性認知功能障礙療效確切，可下調(diào)炎性因子表達水平，顯著改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀及認知功能，安全性較好。