林梓楠，陳晶

作者單位：哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內科，黑龍江 哈爾濱 150000

內鏡下逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）及相關技術是胰膽管疾病的常規(guī)診療技術，相比外科手術，ERCP及相關技術所造成的創(chuàng)傷小，術后并發(fā)癥也相對較少，因此ERCP及相關技術也逐漸成為了胰膽管疾病中重要的診療方法。但ERCP及相關技術仍存在無法避免的并發(fā)癥，其中最常見也是最嚴重的并發(fā)癥之一為ERCP術后相關性胰腺炎（post endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis，PEP）。雖然我們對PEP的認識不斷完善，內鏡技術不斷進步，內鏡醫(yī)師的水平也在不斷提高，但我國PEP的發(fā)病率仍在5%左右［1］，嚴重的PEP甚至可以導致病人死亡。確定所有存在的PEP危險因素，并依據(jù)危險因素做好風險分級，有助于輔助臨床醫(yī)師個體化評估病人PEP發(fā)病風險，做好PEP的一級預防及早期干預。

1 PEP診斷

PEP的定義于1991年提出后經(jīng)過多次修正，2019年歐洲胃腸內鏡學會（European society of gastrointestinal endoscopy，ESGE）的指南［2］將PEP的定義為病人ERCP術后出現(xiàn)新發(fā)腹痛或原有腹痛加重，伴有術后24 h內血清淀粉酶及/或脂肪酶＞3倍正常值。而PEP的嚴重程度ESGE指南定義為：輕度PEP的特點是無器官衰竭、無胰腺局部并發(fā)癥或全身并發(fā)癥；中度PEP是出現(xiàn)一過性器官衰竭（＜48 h）、局部或全身性并發(fā)癥但不伴持續(xù)性器官衰竭（＞48 h）；而重度PEP的特征是出現(xiàn)持續(xù)性器官衰竭或全身炎癥反應綜合征。PEP須與ERCP術后相關高淀粉酶血癥相鑒別，ERCP術后相關高淀粉酶血癥是指ERCP術后24 h內血清淀粉酶＞3倍正常值，而無腹痛癥狀［2］。

2 危險因素

2.1 病人相關因素相關指南中已經(jīng)指出了一些病人相關PEP危險因素，包括年齡較小，女性，Oddi括約肌功能障礙（Oddi's sphincter dysfunction，SOD），急性、慢性胰腺炎病史以及PEP病史等［1-2］。

2.1.1 病人基本情況性別是影響PEP風險的一項重要因素，研究表明，女性病人發(fā)生PEP的風險性更高，但其原因仍不明確，可能與PEP的一些危險因素在女性中發(fā)生率相對較高有關［3］。年齡也是影響PEP風險的關鍵因素，病人年齡越小，發(fā)生PEP的風險性越大［2］。這一現(xiàn)象可能與年齡增大導致的胰腺萎縮、纖維化及外分泌功能的進行性下降有關。劉飛等［4］研究了高齡（≥75歲）對于PEP發(fā)病率及嚴重程度的影響，其中高齡組PEP發(fā)病率（6.5%）遠低于低齡組（14.4%）。綜上所述，臨床醫(yī)師應警惕年齡較小的女性病人PEP的高發(fā)病風險。

2.1.2 SOD SOD是由于Oddi括約肌收縮異常，肝胰壺腹部流出受阻，膽汁及胰液反流引起膽胰系統(tǒng)病理生理變化的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為不明原因的上腹痛［5］。大量文獻表明，SOD是增加PEP發(fā)病風險的因素，其原因仍未明確［1-2，6-7］。有研究報道，SOD病人PEP的發(fā)病率可達20%以上［8］。SOD診斷的金標準為ERCP下Oddi括約肌測壓（sphincter of oddi manometry，SOM），相關文獻表明SOM可引起SOD病人PEP發(fā)病率增加，其發(fā)病率是無SOD病人的2～3倍［5］。也有文獻報道，在SOD病人當中，非測壓的ERCP及相關技術同樣可導致PEP高發(fā)病風險［6］。因此，對于疑似SOD病人，臨床醫(yī)師應做好病史采集，并通過影像學等非侵入性檢查以明確病情，謹慎評估SOM和非測壓的ERCP及相關技術的必要性［7］。

2.1.3 胰腺炎病史ESGE及我國指南均指出，急性胰腺炎病史和PEP病史可導致病人PEP發(fā)病率增加，臨床醫(yī)師應在術前充分了解病人病史，做好PEP預防［1-2，7］。之前文獻報道，慢性胰腺炎在PEP的發(fā)生發(fā)展中起保護作用，其機制類似于高齡在PEP中的作用，可能是長期慢性炎癥損傷引起的胰腺外分泌功能減低和胰腺萎縮及纖維化所致［1］。但最近Phillip等［9］的研究表明，慢性胰腺炎病史能夠增加PEP發(fā)病風險。因此，無論病人存在何種類型的胰腺炎病史，臨床醫(yī)師都應警惕其PEP高發(fā)病風險。

2.1.4 自身炎癥反應急性、慢性胰腺炎及PEP病史均可增加病人PEP的風險，也有研究證明，患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病人胰腺炎的發(fā)病率要高于正常人［10］。上述情況可能與自身炎癥介質的作用密切相關。有研究顯示，ERCP術后6 h C反應蛋白、胰蛋白酶原-2及血小板活化因子的異常升高可有助于PEP的早期診斷，這說明了炎癥介質在PEP發(fā)生發(fā)展中起到一定的促進作用［11］。王萬朋等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，Th1細胞（CD4+T細胞亞群）可分泌的炎癥介質如干擾素-γ、白細胞介素-2、腫瘤壞死因子-α等，致使胰腺腺泡細胞受損，受損的腺泡細胞釋放炎癥介質再反饋作用于Th1細胞，從而加劇急性胰腺炎的炎癥進展。但仍需要相關研究來進一步證明ERCP術前炎癥介質的變化對于PEP發(fā)病率的影響。

2.2 內鏡醫(yī)師經(jīng)驗與醫(yī)療中心規(guī)模ERCP及相關技術的操作難度較高［7］，因此，內鏡醫(yī)師經(jīng)驗、醫(yī)療中心的規(guī)模對于PEP發(fā)病風險的影響也在逐漸引起重視。內鏡醫(yī)師經(jīng)驗是影響PEP發(fā)病風險的一個重要因素。有文獻報道，經(jīng)驗不足的內鏡醫(yī)師的PEP發(fā)病率為5.6%，而經(jīng)驗豐富的內鏡醫(yī)師發(fā)病率為5.9%，兩者之間差異無統(tǒng)計學意義［13］。但經(jīng)驗豐富的內鏡醫(yī)師所承擔的ERCP及相關技術難度較高，PEP風險也會更高，這一定程度上影響了PEP的發(fā)病率，導致研究結果可能存在偏差。Lee等［14］的研究表明，經(jīng)驗不足的內鏡醫(yī)師的PEP發(fā)病率（12.0%）高于經(jīng)驗豐富者（6.8%），其原因可能是經(jīng)驗不足的內鏡醫(yī)師術中易出現(xiàn)不當操作，從而增加了PEP的發(fā)病率。但醫(yī)療中心的規(guī)模對于PEP發(fā)生的影響不明顯。Keswani等［15］的研究顯示，大規(guī)模醫(yī)療中心和小規(guī)模醫(yī)療中心發(fā)生PEP的風險差別不大。同樣，在Lee等［14］的研究中，大規(guī)模醫(yī)療中心PEP發(fā)生率為9.4%，小規(guī)模醫(yī)療中心PEP發(fā)生率為8.0%，兩者之間差異無統(tǒng)計學意義。但危重病人及PEP發(fā)病風險高的病人均傾向于選擇前往大規(guī)模醫(yī)療中心就診，這在一定程度上會導致大規(guī)模醫(yī)療中心PEP的發(fā)病率上升，導致以上研究結果并不完全可信。

2.3 術中操作因素ERCP術中不當操作也會增加PEP的風險，包括插管困難、導絲進入胰管中輔助插管、胰管內注入造影劑、括約肌預切開術、十二指腸乳頭球囊擴張術、胰管括約肌切開術等，這些是PEP的獨立危險因素［1，7］。

2.3.1 插管困難ESGE指南建議將插管困難定義為嘗試插管多于5次，插管時間＞5 min或2次及以上意外胰管插管［16］。長時間及多次膽道插管會損傷十二指腸乳頭，從而增加病人PEP的發(fā)病風險。Ismail等［16］的研究表明，ERCP操作中出現(xiàn)插管困難的病人PEP的發(fā)病率可達12.7%，遠高于無插管困難者（2.3%）。也有相關文獻報道，PEP的風險會隨著插管次數(shù)及時長的增加而逐漸提高［17］。因此，臨床醫(yī)師應在術前評估病人出現(xiàn)插管困難的可能性，從而及時選擇適當?shù)念A防措施。近期有研究發(fā)現(xiàn)超聲內鏡有助于預測插管困難［18］，但仍需進一步研究來建立預測的標準。

2.3.2 括約肌預切開術傳統(tǒng)認為，乳頭括約肌預切開術是增加病人PEP發(fā)病風險的因素［1-2，7］，然而相關臨床研究表明，預切開術本身并不是增加PEP發(fā)病率的因素，預切開術PEP發(fā)病率提高可能是預切開前多次嘗試插管所致［19］。Tang等［20］的相關研究顯示，相比多次插管失敗后再行乳頭括約肌預切開術，在膽道插管之前的早期預切開術可以降低病人術后PEP的發(fā)病率。因此我們建議內鏡醫(yī)師根據(jù)病人情況，判斷病人是否存在插管困難可能性，從而于膽道插管前早期使用預切開術，并選擇合理術式，以減少PEP的發(fā)生。

2.3.3 乳頭括約肌球囊擴張術內鏡下乳頭括約肌球囊擴張術（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）是一種經(jīng)乳頭治療膽管結石的ERCP相關技術，可以減少術后出血、穿孔及膽道感染等并發(fā)癥［7，21］。但EPBD增加了PEP的發(fā)病率，其機制可能是Oddi氏括約肌擴張不充分所導致的胰管開口水腫［2，7，21］。有薈萃分析表明，EPBD術中乳頭括約肌擴張不足可導致PEP發(fā)生率升高［21］，最近Chou等［22］發(fā)現(xiàn)乳頭擴張時間＜3 min可導致PEP發(fā)病率明顯增加。因此，為了避免PEP的發(fā)生，內鏡醫(yī)師在選用EPBD時應盡量將乳頭開口擴張完全。最近Meng等［23］的研究表明，內鏡乳頭括約肌切開術聯(lián)合EPBD 30 s擴張可降低PEP的發(fā)病率，這也為降低EPBD術后PEP發(fā)病率提供了一個新思路。

2.3.4 造影劑因素造影劑因素也可引起PEP的發(fā)生發(fā)展，造影劑注射期間的注射壓力及滲透壓會損傷導管上皮細胞膜及上皮細胞之間的緊密連接，引起胰管上皮細胞屏障作用減弱，從而導致胰液等物質的回流引發(fā)胰腺炎癥反應［17］。據(jù)報道，造影劑多次注射（≥2次）可明顯增加PEP的發(fā)病風險［24］。同樣，胰管內注入造影劑也能夠增加PEP發(fā)病率［2，7，25］，并影響PEP的嚴重程度。有研究表明，胰管內造影劑殘留與重癥PEP的發(fā)生密切相關［26］。因此，內鏡醫(yī)師應盡量減少術中造影劑的注射頻率，避免胰管內注入造影劑，如在ERCP操作中誤將造影劑注入胰管內應及時采取預防措施。也有研究人員將目光投向了低滲造影劑的研究（目前常用的造影劑均為高滲造影劑）。Ogura等［27］發(fā)現(xiàn)，使用高滲造影劑的病人重度PEP發(fā)病率相比低滲造影劑要更高一些，但兩者之間PEP總發(fā)病率相差不大。目前低滲造影劑仍存在其他諸如價格昂貴等問題，且其對于PEP的預防效果并不明顯，我們目前不推薦內鏡醫(yī)師選用低滲造影劑來降低PEP風險。

2.3.5 導絲進入胰管中輔助插管導絲輔助膽道插管可以降低PEP的風險，是PEP的保護性因素。與造影劑輔助插管相比，導絲輔助膽道插管可以增加插管成功率，降低胰管內注入造影劑的概率，并減少造影劑以及反復插管對十二指腸乳頭造成的損傷［28］。因此，我們推薦內鏡醫(yī)師常規(guī)行導絲輔助膽道插管，以降低病人PEP的風險。然而，導絲進入胰管中輔助插管卻能夠導致PEP發(fā)病率增加［29］。導絲插入胰管的次數(shù)也影響PEP的發(fā)病，有研究報道，導絲插入胰管兩次及以上時PEP的發(fā)病風險出現(xiàn)顯著增加［30］。因此，內鏡醫(yī)師應避免術中將導絲誤插入胰管的情況發(fā)生。Hakuta等［31］的臨床研究表明，導絲進入胰管后行預防性胰管支架置入（prophylactic pancreatic stent placement，PSP）可明顯降低PEP的發(fā)病風險。我們建議內鏡醫(yī)師在導絲插入胰管后常規(guī)應用PSP以防止PEP的發(fā)生。

2.3.6 胰管乳頭括約肌切開術胰管乳頭括約肌切開術是一種應對插管困難的新技術，可以增加術中插管的成功率，但術中對于胰管的操作會導致胰管水腫及堵塞，從而導致PEP發(fā)病率增高［7，17］。同樣，PSP對預防胰管乳頭括約肌切開術后PEP的發(fā)病有很好的預防作用［7］，內鏡醫(yī)師在減少對胰管操作的同時，可對胰管乳頭括約肌切開術的病人行PSP來預防PEP。

3 風險分級

前文中已經(jīng)明確了增加病人PEP發(fā)病風險的因素，而PEP的危險因素具有協(xié)同作用，每增加一個危險因素，PEP的風險就會增加［1-2，17］?；诖擞^點，我們可以根據(jù)危險因素建立預測PEP發(fā)病率的風險分級模型，系統(tǒng)評估每個病人PEP的發(fā)病風險，從而做好PEP的一級預防及早期個體化干預。近年來，PEP風險分級的相關研究逐漸得到相關專家學者的重視。

3.1 風險分級的早期研究早期科研人員嘗試對大樣本量的ERCP及相關技術病例進行回顧性統(tǒng)計分析，篩選出可以評估病人術后PEP發(fā)病的相關危險因素，并根據(jù)統(tǒng)計結果對各項危險因素進行賦值。每項危險因素對應的分值累計相加，根據(jù)不同累計分值對應的PEP發(fā)病率來對PEP的發(fā)病風險進行分級，從而得出PEP的風險分級模型。Jeurnink等［32］提出了一個評估ERCP術后病人早期出院資格標準的風險分級模型。其危險因素包括：括約肌預切開術、SOD、年齡＜60歲、原發(fā)性硬化性膽管炎、女性、胰腺炎病史、胰腺分裂、插管困難。每個危險因素分值為1分，原發(fā)性硬化性膽管炎分值為2分。將病人分為高風險組（總分＞3）或中低風險組（總分≤3）。在此基礎上，可為病人制定術后6 h出院計劃。He等［33］對4 234例ERCP操作進行回顧分析，建立了一個包含5項危險因素的風險分級模型。其中每項危險因素及對應的分值為：女性1分；胰管插管，隱性黃疸及胰腺造影2分；插管困難3分。得分＜6分的病人歸為中、低風險組，得分≥6分的歸為高風險組。萬曉龍［3］回顧分析了740例病人臨床資料，并得出了一項較為簡便的風險分級模型。其中包括女性、高血壓史各計1分；首次進行ERCP、胰腺造影各計2分；術中結石未取盡、插管困難各計3分。分值＞7為高危人群，＜4分為低危人群。

以上風險分級模型均存在其優(yōu)點及不足之處，Jeurnink的風險分級涉及因素較為全面，有助于更加準確地識別病人ERCP術后并發(fā)癥的風險，然而其中很多因素在小規(guī)模醫(yī)療中心難以進行識別及診斷，其適用性也難以得到保障。He的風險分級較為簡單易行，適用性較強，然而相關研究人員并未對其準確度進行全面的前瞻性研究，其準確性及可信度仍未能完全確定。萬曉龍的風險分級所納入的危險因素在臨床中較為容易得到，具有很好的適用性，但建立該風險分級模型時納入的病例數(shù)較少，其準確性仍需進一步的臨床研究進行檢驗。

3.2 風險分級的最新進展及展望近年來，研究人員根據(jù)早期研究建立風險分級模型的方法，建立了一些更為完善的PEP風險分級模型。最近Zheng等［34］在研究中回顧分析了2 383例ERCP術后病人，得出一項較為簡單易行的風險分級模型，其中每項危險因素及對應的分值為：胃大部切除史5.5分、高直接膽紅素（＞7.4 mol/L）-3分、高血漿白蛋白（＞37.6 g/L）1.5分、膽總管結石-1.5分、乳頭開口絨毛型4分、乳頭開口結節(jié)型7.5分、胰腺導絲輔助插管4分、乳頭括約肌預切開術3分，得分≤0的病人是低風險組，得分在1～5之間的為中等風險組，得分＞5則歸為高風險組，并進行了前瞻性的驗證，得出了低、中、高風險組的PEP發(fā)病率分別是6.1%，17.0%以及37.5%。Rodrigues-Pinto等［35］回顧分析了1 991例ERCP操作，篩選出了可以預測PEP發(fā)病率的危險因素。其中術前因素包括：年齡、女性、PEP病史、膽管結石、膽管成像異常、不明原因的胰腺炎、膽源性胰腺炎、擬行壺腹切除術、存在乳頭旁憩室；術后因素包括：年齡、女性、PEP病史、存在乳頭旁憩室、導絲進入胰管、胰管支架置入、壺腹切除術、膽管取石術、未使用吲哚美辛預防PEP。并基于累計危險因素所對應的PEP發(fā)病率開發(fā)了術前及術后預測病人PEP發(fā)病風險的計算機在線應用程序。

Zheng等［34］的研究納入了大量病例，并對風險分級進行了前瞻性驗證，風險分級模型所使用的危險因素臨床診療過程中也較為容易得到，避免了之前相關研究存在的可信度不高及過于復雜的缺點。Rodrigues-Pinto等［35］在建立風險分級模型時并未選擇將危險因素量化為分值，而是創(chuàng)新性地將風險分級模型開發(fā)為在線應用程序，簡化了評估病人PEP風險的流程。該研究建立的風險分級模型可分別于ERCP術前及術后評估PEP發(fā)病風險。術前模型有助于內鏡醫(yī)師在術前警惕高風險病人，術中盡量避免不當操作，做好PEP的一級預防，從而降低PEP的發(fā)病率，術后風險分級可以幫助臨床醫(yī)師在ERCP術后及時對高風險病人采取預防措施，減少PEP的發(fā)生。該研究為早期評估病人PEP風險提供了新的思路。

PEP的風險分級模型能幫助臨床醫(yī)師根據(jù)病人的不同臨床特征確定病人的PEP發(fā)病風險，篩選出高發(fā)病風險的病人，及時采取預防措施，并減少低風險病人的住院支出，有助于完善PEP的早期及個體化預防?，F(xiàn)有的風險分級模型大多依據(jù)術前及術中兩方面危險因素因素所建立，有助于做好ERCP術后PEP預防。然而仍需要相關研究人員依據(jù)病人相關因素，建立于ERCP術前評估PEP發(fā)病率的風險分級模型，幫助內鏡醫(yī)師術前篩選高發(fā)病風險人群，做好高風險人群的轉診，并在術前及術中及時采取預防措施。目前仍需要大規(guī)模多中心的相關研究來建立更加合理的風險分級系統(tǒng)，也需要相關專家能夠將風險分級作為一項共識指南來推薦給臨床醫(yī)師，以便更好指導PEP預防。

4 藥物預防

在充分認識PEP的危險因素及做好風險分級的基礎上，我們可以篩選出PEP高發(fā)病率的病人。在這些病人當中，采取藥物預防可顯著降低PEP的發(fā)生。ERCP術前100 mg非甾體類抗炎藥直腸給藥可使PEP風險顯著下降［2］。因此，我們建議為所有無禁忌證的病人ERCP術前常規(guī)直腸應用非甾體類抗炎藥，可有效降低PEP的發(fā)病率。生長抑素及硝酸甘油也有助于預防PEP的發(fā)生，對于非甾體類抗炎藥禁忌的病人，應該考慮圍術期應用靜脈注射生長抑素或舌下含服硝酸甘油［1-2］。靜脈補液也有助于防止胰腺低灌注量導致的胰腺組織持續(xù)損傷，目前的ESGE指南建議圍術期可使用乳酸林格氏液積極水化來降低PEP的發(fā)病率［2］。

5 討論與展望

PEP是ERCP及相關技術最常見及最嚴重的臨床并發(fā)癥，PEP的危險因素識別及風險分級對臨床中降低PEP發(fā)病率十分重要，我們已經(jīng)識別了很多PEP危險因素，但目前還沒有一個標準的風險分級系統(tǒng)來個體化評估病人的發(fā)病風險，仍然需要高質量的研究來找尋評估PEP風險的方式。建立合理的風險分級模型有助于臨床醫(yī)師選擇適當?shù)念A防措施，這將改善PEP的防治思路，并促進新預防方案的研究。