何攀 汪奇

自1986年Ulrich Sigwart完成了第一例人體冠狀動脈支架置入術(shù)，冠心病的治療從此進(jìn)入了新篇章［1］。但由于裸金屬支架（bare metal stents，BMS）的促炎作用使內(nèi)膜過度生長，導(dǎo)致 支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發(fā)生率居高不下，從而促進(jìn)了藥物洗脫支架（drug eluting stents，DES）的誕生與發(fā)展。盡管DES顯著降低了ISR的發(fā)生率，但I(xiàn)SR在現(xiàn)實世界中的發(fā)生率仍有約10%［2］。準(zhǔn)分子激光冠狀動脈成形術(shù)（excimer laser coronary angioplasty，ELCA）以其獨(dú)特的消融機(jī)制，實現(xiàn)了對斑塊安全、有效消融。隨著技術(shù)迭代，ELCA成為越來越重要的輔助治療ISR的消融方法。

1 ISR 的發(fā)生機(jī)制

ISR被定義為支架內(nèi)或其兩端5 mm范圍內(nèi)出現(xiàn)＞50%的直徑狹窄。其發(fā)生是多因素共同參與，涉及多種復(fù)雜機(jī)制的病理生理過程。病因包括支架內(nèi)血栓形成、支架置入后內(nèi)膜的過度增長、支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化形成以及重度鈣化致支架膨脹不全等［3-6］。Mehran等［7］根據(jù)造影結(jié)果進(jìn)行ISR分類：（1）局灶性（ISR長度≤10 mm）；（2）彌漫性（ISR長度＞10 mm）；（3）增殖性（ISR長度＞10 mm，延伸到支架外）；（4）完全閉塞性。近年來，基于光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）的新分類方法備受關(guān)注，該方法根據(jù)斑塊不同特征，將ISR分類為均質(zhì)模式、分層模式和異質(zhì)模式［8］。該分類不僅進(jìn)一步說明了ISR的發(fā)生機(jī)制，更有助于藥物洗脫時代ISR的精準(zhǔn)治療。

ISR通常導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，約65%的患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的心絞痛，13%的患者出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）［9］。目前一線治療方法仍有局限性。指南推薦DES治療ISR［10］，因其降低了靶病變血運(yùn)重建（target lesion revascularization，TLR）發(fā)生率，但支架的重復(fù)置入不僅提高了出血風(fēng)險，也增加了管腔內(nèi)容物，減少了管腔內(nèi)面積［11］。藥物涂層球囊（drug coated balloons，DCB）同樣作為歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）推薦（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）治療ISR的方法［12］，雖然避免了額外的支架置入［13］，但治療ISR時，仍有較多的殘存狹窄，特別是治療置入DES后的ISR（drug eluting stents-in-stent restenosis，DES-ISR），TLR發(fā)生率達(dá)到20.3%［14］。故治療ISR，是心臟病學(xué)學(xué)者面臨的一項重要挑戰(zhàn)。

2 ELCA

ELCA基于中紫外波長（308 nm）的脈沖氯化氙激光，釋放的溫度在50℃左右，對人體無灼傷，被稱為“冷激光”。因組織穿透深度在30～100 μm，作用深度淺且容易控制，故安全性很高。20世紀(jì)90年代已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療ISR。其通過以下三種機(jī)制促進(jìn)斑塊消融。（1）光化學(xué)效應(yīng)（分子鍵斷裂）：紫外激光被血管內(nèi)物質(zhì)吸收并斷裂碳-碳鍵，每個照射脈沖都有數(shù)十億的組織分子鍵被破裂；（2）光熱效應(yīng)（組織汽化）：碳-碳鍵的斷裂產(chǎn)生熱能，軟化膠原蛋白及蛋白纖維，導(dǎo)致細(xì)胞破裂并產(chǎn)生蒸氣泡；（3）光機(jī)械效應(yīng)：蒸氣泡的膨脹和內(nèi)爆破壞斑塊，90%副產(chǎn)物直徑＜10 μm，容易被下游的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)過濾，避免了微血管阻塞和無復(fù)流現(xiàn)象［15］。

3 ELCA 在ISR 治療中的作用

3.1 消融支架內(nèi)血栓

血栓形成是ISR發(fā)生的病理生理過程之一。ELCA通過消融血栓，成功治療血栓性事件。研究表明，與手動抽吸術(shù)比，ELCA實現(xiàn)更少的血栓負(fù)荷及更佳的療效和預(yù)后［16］。即使在血栓抽吸術(shù)后，ELCA仍能繼續(xù)消融血管內(nèi)殘余血栓［17］。對于ISR晚期血栓，在人工取栓失敗后使用ELCA對血栓進(jìn)行清除，獲得了治療成功的案例［18］。ELCA還存在“血小板眩暈”現(xiàn)象，通過紫外線照射使得血小板收縮力下降及表面抗原表達(dá)降低，導(dǎo)致血小板聚集減少［19］。此外，ELCA還能促進(jìn)纖維蛋白的溶解，最終減少血栓形成。

3.2 消融支架內(nèi)過度增生的新內(nèi)膜組織

支架內(nèi)新內(nèi)膜組織過度增生，是ISR發(fā)生的重要機(jī)制。其組織成分復(fù)雜，包括平滑肌細(xì)胞、蛋白多糖以及新生動脈粥樣硬化斑塊等［1］。普通球囊血管成形術(shù)（plain old balloon angioplasty，POBA）的球囊擴(kuò)張，只是對新內(nèi)膜組織的擠壓，并不能實現(xiàn)有效的減容作用。ELCA則通過紫外激光，破壞斑塊中的碳-碳雙鍵，產(chǎn)生熱能并軟化斑塊中纖維蛋白成分，最終形成小分子顆粒，并被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，實現(xiàn)斑塊的消融。一項基于血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）的研究證實［20］，ELCA有效地減少了斑塊的組織成分。另一項基于OCT觀察DES-ISR治療的研究［21］表明，與切割球囊相比，ELCA以更低的組織損傷，獲得了更大的最小管腔面積（minimum lumen area，MLA）和更低的TLR發(fā)生率（45.5%比10.0%，P＜0.05）。

3.3 裂解支架內(nèi)及支架周圍的鈣化

重度鈣化不僅是ISR形成的重要原因，還會導(dǎo)致ISR的病變復(fù)雜，增加手術(shù)難度。支架外的重度鈣化，常導(dǎo)致支架膨脹不全。支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化中的鈣化病變，特別是環(huán)形鈣化，限制了球囊的擴(kuò)張以及抗增殖藥的滲透，嚴(yán)重影響了DCB的療效［22］。隨著ELCA技術(shù)的成熟，特別是“爆炸技術(shù)”（以80 mJ/mm2的通量和80 Hz頻率聯(lián)合注射對比劑）的采用［23］，實現(xiàn)了對支架內(nèi)外鈣化斑塊的裂解，且不破壞支架結(jié)構(gòu)，有利于支架膨脹不全患者的支架擴(kuò)張，成為了修飾鈣化病變的重要技術(shù)。ELLEMENT研究［24］顯示，在高壓球囊治療失敗的因鈣化致支架擴(kuò)張不全的ISR患者中，ELCA實現(xiàn)了96.4%的成功率。另一項研究［25］納入81例嚴(yán)重支架周圍鈣化導(dǎo)致支架膨脹不全的ISR患者，其中23例患者使用ELCA治療，58例患者使用高壓球囊充氣治療?；贠CT觀察表明，ELCA治療的病灶血管造影顯示出更大的最小管腔直徑和更小的直徑狹窄。由此可見，ELCA促進(jìn)支架周圍的鈣化裂解，有助于先前置入的支架更好地擴(kuò)張，因而對治療嚴(yán)重鈣化致支架膨脹不足的ISR患者是有效的。

4 ELCA 輔助治療ISR 的研究

4.1 ECLA輔助POBA治療ISR

早在1999年，K?ster等［26］進(jìn)行了一項多中心研究，共納入440例（共527枚支架）ISR患者，進(jìn)行ELCA聯(lián)合POBA治療。結(jié)果顯示僅0.9%的患者發(fā)生穿孔，4.8%的患者可見與ELCA相關(guān)的夾層。該研究表明，ELCA治療ISR安全性較高，但該研究未設(shè)置對照組，且并未對患者進(jìn)行隨訪，故ELCA輔助POBA治療ISR的長期效果有待驗證。Mehran等［27］對ELCA輔助POBA治療ISR安全和有效性的研究得到相似的結(jié)果，與單獨(dú)的POBA相比，ELCA組在病灶更復(fù)雜的情況下，實現(xiàn)較高的手術(shù)成功率（98%）和較低的并發(fā)癥發(fā)生率（3.7%的夾層，無穿孔），且獲得了更大的急性管腔獲益，更多的新內(nèi)膜體積減少，以及更低的TLR發(fā)生率趨勢（21%比38%，P=0.823）。

如今，POBA早已不作為ISR的一線治療。但以上研究仍證明，雖然ELCA因其較高的再狹窄率而不被推薦單獨(dú)治療ISR，但通過安全有效地消融支架內(nèi)新生內(nèi)膜組織，實現(xiàn)了對ISR較好的輔助治療。

4.2 ELCA輔助支架治療ISR

Ichimoto等［28］進(jìn)行的一項關(guān)于ELCA輔助支架治療ISR的研究顯示，共81例DES-ISR患者，ELCA組23例，ELCA（–）組58例，并進(jìn)行了30個月的隨訪。結(jié)果顯示，ELCA組較ELCA（–）組獲得更大的急性管腔獲益［（1.64±0.48）mm比（1.26±0.42） mm，P＜0.001］，而且在ELCA病變更復(fù)雜的情況下，獲得與ELCA（–）組相似的TLR發(fā)生率（21.7%比25.9%，P=0.7）。該研究提示，對病灶的預(yù)處理，實現(xiàn)術(shù)后更少的殘余狹窄，更大的管腔獲益，可能預(yù)示著更低的TLR發(fā)生率，但該策略并不能避免支架的再次置入。

生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffold，BVS）因其技術(shù)不成熟且存在較高的血栓形成風(fēng)險，故指南并未推薦為ISR的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。近期，一項OCT觀察ELCA輔助BVS治療ISR的機(jī)制探索研究［29］顯示，ELCA不僅對于支架內(nèi)斑塊進(jìn)行了有效減容，促進(jìn)了BVS的置入，同時對原支架下斑塊也能進(jìn)行消融且不破壞原支架，為原支架的進(jìn)一步擴(kuò)張?zhí)峁┝丝臻g，最終獲得更佳的管腔面積。在該研究中，手術(shù)所有患者的殘余狹窄＜10%，實現(xiàn)了100%的手術(shù)成功率，且在6個月的隨訪中，并沒有患者出現(xiàn)主要不良心血管事件。該研究存在一定的局限性，樣本量太少（共13例患者），隨訪時間不長，且BVS仍不是ISR的推薦治療方法。

4.3 ELCA輔助DCB治療ISR

近年來，ELCA輔助DCB擴(kuò)張策略，作為治療ISR的一個全新方法被提出。

在DERIST研究［30］中，納入了80例ISR患者，均接受ELCA輔助DCB治療ISR，取得了100%的手術(shù)成功率，未觀察到急性手術(shù)并發(fā)癥（夾層、無復(fù)流、穿孔）發(fā)生。在9個月的隨訪中，91%的患者在臨床和血管造影方面取得了長期成功，9%的再狹窄率，2%的TLR發(fā)生率，僅3%的患者復(fù)發(fā)心絞痛。該研究表明，隨著ELCA技術(shù)的不斷成熟，ELCA輔助DCB治療ISR策略的安全性也在不斷提升，更好地減容，降低了術(shù)后殘余狹窄（11%±12%），有利于TLR發(fā)生率的進(jìn)一步降低。國內(nèi)研究同樣證實ELCA輔助DCB治療ISR的安全性和有效性［31］。另一項基于OCT的觀察性研究表明，ELCA輔助DCB策略，通過ELCA的組織減容、DCB的組織擠壓和擴(kuò)張支架三種機(jī)制共同參與而獲得更大的最小管腔直徑，不增加并發(fā)癥的發(fā)生率［32］，且通過DCB攜帶的抗增殖藥物長期抑制內(nèi)膜的過度增生，實現(xiàn)長期獲益。

為了探究ELCA輔助DCB治療策略治療ISR的療效，Sato等［33］進(jìn)行了一項隨機(jī)對照試驗，納入了40例ISR患者，按照1∶1隨機(jī)分配至ELCA聯(lián)合DCB組和單獨(dú)的DCB組。結(jié)果顯示，ELCA聯(lián)合DCB組獲得更佳的急性管腔獲益［△MLA：（3.3±1.5）mm2比（2.43±1.62）mm2，P=0.07］；1年隨訪發(fā)現(xiàn)，ELCA聯(lián)合DCB組的療效優(yōu)于單獨(dú)的DCB組（TLR發(fā)生率：10%比20%），并且療效隨著ELCA減容量增大而增加。該研究作為首次探索ELCA輔助DCB治療ISR療效的隨機(jī)對照研究，其局限性在于樣本量較少，另外，激光導(dǎo)管選擇了尺寸較小的同心導(dǎo)管，并未選擇更大尺寸或者偏心導(dǎo)管，可能導(dǎo)致未達(dá)到最佳的減容效果而限制了ELCA療效。

另一項研究［34］是基于OCT的三組不同模式的ISR（術(shù)前MLA相似），經(jīng)過ELCA預(yù)處理后的DCB治療，異質(zhì)模式相較其他兩個模式（均質(zhì)模式和分層模式）獲得了更大的MLA［（5.49±1.45）mm2比（4.03±1.46）mm2比（4.92±1.79）mm2，P=0.036］。該研究表明，ELCA似乎更有益于對異質(zhì)模式ISR的預(yù)處理，但該研究并未設(shè)置對照治療，且三組不同模式ISR治療使用的DCB直徑存在差異。為了進(jìn)一步闡明ELCA輔助DCB治療不同病變形態(tài)ISR的療效差異，Ishihara等［35］進(jìn)行了一項多中心回顧性的觀察性研究，共納入208例ISR患者，全部接受DCB的標(biāo)準(zhǔn)治療，其中47例接受ELCA輔助治療。隨訪3年的亞組分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ELCA預(yù)處理的新生動脈粥樣硬化組展現(xiàn)出更低的TLR發(fā)生率趨勢，但該研究的主要限制之一是各亞組的數(shù)量較少。

綜上，ELCA輔助DCB策略似乎不僅展現(xiàn)了更低的TLR發(fā)生率，并且克服了單獨(dú)DCB對異質(zhì)模式ISR治療的不足。故ELCA聯(lián)合DCB技術(shù)， 作為治療ISR的一個全新策略，也是對“介入無置入”理念的又一次創(chuàng)新。其安全性和有效性得到一些觀察性研究的支持，但總體研究有限。其長期療效需要在更多高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗中驗證。

5 結(jié)論

由于ELCA能夠?qū)ρ軆?nèi)斑塊安全有效地消融，且不破壞支架結(jié)構(gòu)，其已經(jīng)成為輔助治療ISR的重要方法。ELCA輔助DCB策略，實現(xiàn)了更多的管腔獲益及更低的TLR發(fā)生率，其能否成為ISR的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，還需更多的隨機(jī)對照研究進(jìn)行驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突