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川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院皮膚科，四川南充，637000

臨床資料患者1，女，32歲。因“頭面部紅斑、丘疹、膿皰、脫發(fā)1年”就診?；颊?年前于我院確診為肺腺癌，予以口服阿法替尼40 mg/d治療，患者用藥后1周后出現(xiàn)頭面部紅斑、丘疹，皮損逐漸加重且出現(xiàn)膿皰，面積逐漸增多并伴隨脫發(fā)。患者既往史、家族史無特殊。體格檢查：雙肺未聞及干濕啰音，心臟腹部查體無特殊。皮膚科情況：面部可見紅斑、丘疹，頭皮可見散在紅斑，上覆密集粟粒大膿皰，部分丘疹膿皰破潰、黃色滲液，部分頭皮可見厚層油膩性痂及脫發(fā)(圖1)。輔助檢查：血常規(guī)、肝功未見異常。診斷：阿法替尼引起的痤瘡樣藥疹。治療：予以甲硝唑氯霉素涂劑、夫西地酸乳膏外用，并告知患者皮疹是由阿法替尼引起，建議患者于腫瘤科復診。2周后隨訪患者，患者訴已將阿法替尼換藥為阿美替尼，皮疹已部分消退，囑患者繼續(xù)外用藥物。2個月后隨訪患者，皮疹已完全消退。

圖1 面部可見紅斑、丘疹，頭皮可見片狀融合紅斑，上覆密集粟粒大膿皰，頭皮部分丘疹膿皰破潰后出現(xiàn)黃色滲液，部分頭皮可見痂及脫發(fā) 圖2 患者鼻部、口周、眉間及額部可見密集丘疹、膿皰，部分丘疹周圍可見鱗屑，部分丘疹上覆血痂，頭皮可見散在丘疹及鱗屑

患者2，男，48歲。因“頭面部丘疹、膿皰伴瘙癢3天”就診。患者1個月前于我院就診確診為非小細胞肺癌，10天前開始口服阿法替尼40 mg/d治療，用藥1周后面部出現(xiàn)丘疹、膿皰伴瘙癢，頭皮可見少量散在丘疹。體格檢查：心肺腹查體無特殊。皮膚科情況：患者鼻部、口周、眉間及額部可見密集丘疹、膿皰，部分丘疹周圍可見鱗屑，部分丘疹上覆血痂，頭皮可見散在丘疹及鱗屑(圖2)。輔助檢查：血常規(guī)、肝功未見異常。診斷：阿法替尼引起的痤瘡樣藥疹。治療：口服依巴斯汀片10 mg日1次，外用夫西地酸乳膏。1個月后隨訪：患者皮損基本消退，但出現(xiàn)全身皮膚干燥，囑患者外用皮膚屏障修復乳。

討論表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜糖蛋白，與其同源配體結(jié)合后導致其自磷酸化激活后參與調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和存活的信號轉(zhuǎn)導通路[1]。EGFR突變使蛋白質(zhì)結(jié)構從非活性狀態(tài)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)，導致EGFR即使在無配體刺激時，蛋白磷酸化也持續(xù)增加[2]。因此，EGFR調(diào)控的缺失導致了許多人類疾病，其中最重要的就是癌癥[1]。阿法替尼作為EGFR抑制劑(EGFRI)之一，已被批準為治療EGFR突變肺癌患者的一線藥物[3]。阿法替尼現(xiàn)廣泛應用于臨床，而該藥物的主要毒性反應之一就是皮膚不良反應，最常見為痤瘡樣藥疹，也可出現(xiàn)皮膚干燥、濕疹、色素沉著、毛發(fā)改變、指甲改變等[4]。在2015年的一項調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，痤瘡樣藥疹、皮膚干燥、瘙癢癥都對健康相關生活質(zhì)量有顯著的負面影響[5]。

EGFR的激活在皮膚中起著重要的作用，如促進角質(zhì)形成細胞的增殖、存活和運動，以及調(diào)節(jié)分化和角化[6]。在EGFRI引起的各種皮膚不良反應中，它們都發(fā)生在已知表達EGFR的部位，即基底表皮細胞、皮脂腺、毛囊外根鞘、毛干以及毛細血管系統(tǒng)[7]。EGFRI引起的痤瘡樣藥疹在病理中表現(xiàn)為無菌性化膿性毛囊炎[8]，但有研究顯示，在使用EGFRI后出現(xiàn)痤瘡樣藥疹患者的皮損處，毛囊蠕形螨的密度顯著高于健康成年人群的平均值，且蠕形螨密度與年齡或者性別沒有相關性[9]。伴隨丘疹和膿皰的表皮破裂往往會導致細菌重疊感染，Lacouture等[10]一項研究報告稱，在接受EGFRI治療的癌癥患者中，約有三分之一的患者在皮疹部位發(fā)現(xiàn)了細菌感染。也有研究發(fā)現(xiàn)在患者皮膚中抗菌肽如RNase7的表達減少[11]。這些研究都支持EGFRI可能導致抗菌防御機制受損的可能。2020年一項對EGFRI引起的痤瘡樣藥疹的基礎研究[12]中發(fā)現(xiàn)，EGFRI與共生的定植于富含皮脂部位的痤瘡丙酸桿菌合作，共同有效地誘導角質(zhì)形成細胞IL-36γ的表達，并驅(qū)動IL-8介導富含中性粒細胞的炎癥，這是與EGFRI相關的痤瘡樣藥疹的致病標志，這也與痤瘡樣藥疹患者皮損中廣泛的中性粒細胞浸潤相一致[10]。EGFRI對IL-8的影響也被認為是其他誘導不良反應的機制[13]，活化的中性粒細胞釋放蛋白酶會進一步導致組織破壞，使表皮中細胞間連接喪失，基底層角質(zhì)形成細胞退化。

EGFR被認為是多種表皮功能的重要調(diào)節(jié)因子，實驗發(fā)現(xiàn)EFGR的激活過程，中止了所有已知的角質(zhì)形成細胞分化的基本過程[14]。EGFRI抑制角質(zhì)形成細胞的EGFR，通過干擾角質(zhì)形成細胞的生長、分化等功能，破壞皮膚屏障，從而在四肢或者皮疹區(qū)域出現(xiàn)干燥、瘙癢、脫屑等現(xiàn)象[4]。有文獻指出，EGFRI能誘導角質(zhì)形成細胞分泌干細胞因子，繼而誘導皮損處真皮中肥大細胞的聚集，P物質(zhì)通過神經(jīng)激肽-1受體激活這些肥大細胞，導致瘙癢介質(zhì)的釋放[15]。

痤瘡樣藥疹通常表現(xiàn)為分布于皮脂分泌旺盛部位的丘疹和膿皰，但與痤瘡不同的是，痤瘡樣藥疹的皮疹中不會出現(xiàn)粉刺、結(jié)節(jié)和囊腫。皮疹最初為毛囊中心性的丘疹，伴瘙癢，逐漸發(fā)展為膿皰，膿皰可融合形成膿湖，可累及頭部，頸部，軀干和近端上肢[16]。痤瘡樣藥疹的嚴重程度與EGFRI的療效和患者預后直接相關。預防和早期處理皮膚毒性可防止患者因不良反應而自行減少藥量或停藥[16]。痤瘡樣藥疹應根據(jù)其分級采取不同措施：1級(<10%體表面積或沒有瘙癢)：可以用局部藥物治療如抗菌軟膏、低效糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑；2～3級(10%～30%體表面積，觸痛，瘙癢，伴或不伴雙重感染)通常需要系統(tǒng)治療，如四環(huán)素類藥物、低劑量的異維A酸，但預防性使用四環(huán)素可能不會減輕皮疹的嚴重程度，一般需要避免系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素[16]。有文獻報道甲硝唑能有效地減少蠕形螨密度[17]，并且在皮疹的管理中也是有效的[4]。相關瘙癢可以使用抗組胺藥治療，同時神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑已有用于治療相關瘙癢癥的報導[15]。對于皮膚干燥，應指導患者避免一些使皮膚水分丟失的做法 (如使用沐浴露、刺激性肥皂以及用非常熱的水洗澡)，并囑患者早期使用潤膚劑[16]。

阿法替尼作為EGFRI的一種，廣泛用于癌癥患者的治療，隨著該藥物在臨床運用的增多，皮膚科臨床醫(yī)生應提高對這種皮膚不良反應的認知，注意與痤瘡、玫瑰痤瘡、顏面播散性粟粒性狼瘡、細菌性毛囊炎、嗜酸性膿皰性毛囊炎等疾病鑒別。對于皮膚不良反應的發(fā)病機制、不同類型皮疹的準確治療方法需要更多的探究以及臨床經(jīng)驗的積累。