劉韻祎 姜沛彧 李 敏 陶 夢 劉乙萱 張嘉文 南宇晴 許 陽

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，南京，210029

免疫檢測點(diǎn)抑制劑(immune-checkpoint inhibitors, ICIs)本質(zhì)上是能夠恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫力，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸或逃避并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡的單克隆抗體，在腫瘤治療中取得了巨大進(jìn)展但也帶來了一系列免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)，其皮膚毒性最為常見。盡早診斷與治療irAEs對于臨床醫(yī)生都是新的挑戰(zhàn)。

1 免疫檢測點(diǎn)抑制劑作用機(jī)制

ICIs與傳統(tǒng)免疫治療的作用機(jī)制是不同的，傳統(tǒng)免疫治療是一種被動(dòng)免疫療法，通過阻斷細(xì)胞間傳導(dǎo)通路的受體，從而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡，因此能夠顯著損害腫瘤細(xì)胞的增殖。ICIs是通過阻斷負(fù)責(zé)淋巴細(xì)胞失活的受體來誘導(dǎo)其自身對各種腫瘤抗原的免疫反應(yīng)，即通過患者自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生特殊抗體來破壞腫瘤細(xì)胞，并且能夠通過免疫記憶誘導(dǎo)長期免疫反應(yīng)[1]。ICIs包括了抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTL A-4)、抗程序性細(xì)胞死亡1(programmed cell death 1, PD-1)和抗程序性細(xì)胞死亡1配體1 (programmed cell death 1 ligand 1, PD- L1)抗體?？笴TLA-4抗體與CTLA-4免疫檢測點(diǎn)結(jié)合，阻斷CTLA-4通路誘導(dǎo)的抑制T細(xì)胞信號，使得動(dòng)員T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行直接免疫攻擊的激活效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)目增加，而抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體與PD-1/PD-L1免疫檢測點(diǎn)結(jié)合，抑制其限制T細(xì)胞活化、增殖等效應(yīng)，從而恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。

2 免疫檢測點(diǎn)抑制劑系統(tǒng)不良反應(yīng)

文獻(xiàn)提示出現(xiàn)irAEs的ICIs種類及發(fā)生時(shí)間均存在差異。單獨(dú)使用ipilimumab治療所致irAEs可高達(dá)60%，其中嚴(yán)重irAEs(根據(jù)不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)≥3 級，見表1)占10%～30%。與之相比， nivolumab 或pembrolizumab相關(guān)irAEs發(fā)生率較低，≥3級的irAEs約占10%。抗CTLA-4 抗體與抗PD-1抗體的聯(lián)合療法被廣泛研究，聯(lián)合療法比單藥治療效果更好，但是其毒性也有所增加，irAEs發(fā)生率及嚴(yán)重程度都明顯升高，有研究顯示聯(lián)合療法致命的毒性作用也發(fā)生較早[2]。

表1 根據(jù)不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(the Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)皮膚irAEs嚴(yán)重程度分級

irAEs可累及全身多個(gè)臟器，包括胃腸道、肺、心臟、腎臟、垂體、甲狀腺、眼等，可表現(xiàn)為結(jié)腸炎、胃炎、肺炎、胸膜炎、心肌炎、間質(zhì)性腎炎、腎小球腎炎、垂體炎、甲狀腺炎及葡萄膜炎等[3]。

3 免疫檢測點(diǎn)抑制劑皮膚不良反應(yīng)

irAEs 的發(fā)生與ICIs打破T細(xì)胞激活過程的平衡有關(guān)，使機(jī)體組織或器官免疫反應(yīng)異常增強(qiáng)，從而造成正常組織或器官受損。irAEs可影響任何組織或器官，最常見的是消化道與皮膚，其中皮膚irAEs的發(fā)生率為1/3～1/2，甚至更高，且皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)常較早出現(xiàn)，常發(fā)生在治療后2～3周[3，4]。皮膚irAEs常為輕度，且常為自限性，重度皮膚不良反應(yīng)較罕見，單獨(dú)使用抗PD-1抗體及聯(lián)合治療中發(fā)生率分別為<3%及<5%，但致死率高，致命性ICI相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)病率約為0.3%～1.3%[2]。輕度irAEs可迅速進(jìn)展至重度，這要求臨床醫(yī)生于早期正確診斷并予以相應(yīng)的治療，但這些都應(yīng)在全面掌握irAEs的潛在致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、病理等知識的基礎(chǔ)上。

3.1 藥疹樣表現(xiàn)

3.1.1 非特異性斑丘疹 非特異性斑丘疹是最常見的皮膚irAEs，在使用CTLA抑制劑的患者中發(fā)生率高達(dá)60%，甚至更高[5]。斑丘疹常出現(xiàn)于治療早期，但有研究發(fā)現(xiàn)在使用nivolumab的患者中斑丘疹可出現(xiàn)于開始ICIs治療的3周后至2年內(nèi)，而使用pembrolizumab的患者常于開始治療后6～20周內(nèi)出現(xiàn)。使用ipilimumab出現(xiàn)的皮損主要位于軀干及四肢，常波及顏面部，肢端也可累及，其臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)為鮮紅色小丘疹逐漸融合成斑塊，常伴有鱗屑。而使用pembrolizumab的患者皮損主要位于上半身及上肢，常表現(xiàn)為大量散在斑丘疹，可伴有瘙癢。病理示血管周圍嗜酸粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的浸潤，可有周圍皮膚組織的嗜酸粒細(xì)胞浸潤[6]?？筆D-1抑制劑治療中出現(xiàn)的斑丘疹常與苔蘚樣皮炎或界面性皮炎典型的組織病理表現(xiàn)相關(guān)。

3.1.2 Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis, TEN) SJS和TEN為同一重癥病的不同臨床階段，按皮損表皮剝脫面積占體表面積的百分?jǐn)?shù)分為：<10%為SJS，>30%為TEN，介于兩者之間稱為SJS/TEN重疊征。抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體及抗CTLA-4抗體都可引起SJS/TEN，臨床上較為罕見[4]，但病情較重，預(yù)后不良，其臨床特征為水皰、表皮剝脫及多部位黏膜炎。值得關(guān)注的是，SJS/TEN起病較為延遲，患者出疹前可有發(fā)熱、乏力、皮膚疼痛等前驅(qū)癥狀，起病急驟，常于軀干及四肢突發(fā)麻疹樣發(fā)疹、表皮剝脫、靶形紅斑，最后發(fā)展為水皰、大皰、表皮脫落等。病理可見白細(xì)胞碎裂性血管炎及CD8+T細(xì)胞的存在，表皮中淋巴細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞的PD-1表達(dá)上調(diào)，這可能與對抗抗PD-1抗體引起的淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)有關(guān)[7]。

3.1.3 藥物超敏反應(yīng)綜合征(藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀，drug reaction with eosinophils and systemic symptoms, DRESS) 據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，DRESS多與CTLA-4相關(guān)[5]，抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體相關(guān)病例暫未有報(bào)道。臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱伴散發(fā)性斑丘疹、淋巴結(jié)腫大和多器官受累為特征，皮損可迅速發(fā)展為剝脫性皮炎等，其組織病理表現(xiàn)目前仍未有相關(guān)報(bào)道。

3.2 瘙癢 瘙癢也是常見的皮膚irAEs，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，發(fā)病率為11%～21%，于ICIs治療早期即可出現(xiàn)。一項(xiàng)關(guān)于黑色素瘤患者的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ipilimumab誘導(dǎo)的瘙癢發(fā)生率較pembrolizumb及nivolumab多見，其發(fā)病率分別為24.4%～35.4%、14.1%～20.7%及17%～18.8%[8]。瘙癢的發(fā)生可能與刺激、干燥等有關(guān)，但也是機(jī)體免疫系統(tǒng)活性增強(qiáng)的體現(xiàn)。臨床上需要注意的是，持續(xù)性無法緩解的瘙癢需與藥物誘導(dǎo)的非大皰性類天皰瘡相鑒別，后者常于撤藥后逐漸消失，而使用抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體引起的非大皰性類天皰瘡于停藥后仍可持續(xù)數(shù)月不消退[6]。

3.3 白癜風(fēng)樣皮損 針對黑素瘤治療出現(xiàn)皮膚irAEs中白癜風(fēng)樣皮損的發(fā)生可能與黑色素瘤細(xì)胞與健康黑色素細(xì)胞抗原表達(dá)重疊相關(guān)，即激活的免疫反應(yīng)也靶向作用于健康黑色素細(xì)胞，使得局部皮膚色素的脫失[5]。臨床中，白癜風(fēng)樣脫色常發(fā)生于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的皮損處、黑色素瘤切除后有復(fù)發(fā)的疤痕處，有時(shí)也可于良性黑素細(xì)胞痣周圍形成白色暈圈，也可發(fā)生于手背及軀干。有研究顯示，在使用ICIs治療的黑色素瘤患者中出現(xiàn)白癜風(fēng)樣皮損與良好的預(yù)后相關(guān)，尤其是在使用PD-1抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中[9]。此類不良反應(yīng)較少進(jìn)行活檢，有報(bào)道示皮損處可見表達(dá)CXCR3且產(chǎn)生更多干擾素γ及腫瘤壞死因子α的CD8+T細(xì)胞[10]。

3.4 銀屑病 銀屑病的出現(xiàn)或原有銀屑病的加重主要見于抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體治療中，也有報(bào)道使用ipilimumab治療后出現(xiàn)銀屑病[11]。使用PD-1抑制劑治療的患者，出現(xiàn)銀屑病的機(jī)制可能與阻斷PD-1所引起向促炎輔助T細(xì)胞1/17的轉(zhuǎn)移，從而干擾素γ(interferon-γ, INF-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白介素(interleukin, IL)-2、6、17水平升高等一系列反應(yīng)有關(guān)[8,12]。其臨床表現(xiàn)為界限清晰、伴有鱗屑的紅斑丘疹或斑塊，常位于軀干或四肢。病理與典型銀屑病類似，包括角化不全、角質(zhì)層內(nèi)或下中性粒細(xì)胞浸潤、顆粒層消失、棘層肥厚及乳頭上層變薄等。Tanaka等[13]發(fā)現(xiàn)與尋常銀屑病相比，抗PD-1抗體誘導(dǎo)的銀屑病樣皮炎皮損區(qū)表皮浸潤淋巴細(xì)胞的CD8+/CD4+的比值顯著升高。

3.5 脫發(fā) 各類免疫檢測點(diǎn)抑制劑均可導(dǎo)致免疫相關(guān)脫發(fā)(斑禿及全禿)，其發(fā)生率為1.0%～1.6%，可并發(fā)甲營養(yǎng)不良。Zarbo等[14]研究中(n=4)，3例患者表現(xiàn)為斑禿，1例患者出現(xiàn)普禿，其發(fā)病機(jī)制不明，但他們認(rèn)為與CD4+/CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)抗毛囊及外周血中特定IgG抗體有關(guān)，除此之外，毛囊真皮鞘細(xì)胞表達(dá)PD-1，也可能是PD-1抑制劑直接誘導(dǎo)斑禿的原因[14,15]。

3.6 大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP) 大皰性類天皰瘡可見于為抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體治療后數(shù)周至數(shù)月不等。大皰性皮疹前常有瘙癢，最初可變現(xiàn)為非特異性斑丘疹或蕁麻疹樣皮損，最終軀干及四肢可出現(xiàn)許多張力性大皰。與之相關(guān)的抗原靶點(diǎn)為真表皮結(jié)合處的半橋粒結(jié)構(gòu)蛋白BP180和BP230。皮膚直接免疫熒光可見真表皮交界處IgG和補(bǔ)體C3沉積，ELISA法檢測患者血清可見抗BP180自身抗體[16]。免疫檢測點(diǎn)抑制劑治療導(dǎo)致BP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有研究報(bào)道可能與皮膚基底膜存在與腫瘤細(xì)胞共同表達(dá)的抗原BP180和BP230有關(guān)[17,18]。

3.7 獲得性血管瘤 較多研究提示獲得性血管瘤也是一種臨床中較為常見的免疫檢測點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)。Wang等[19]在一項(xiàng)多中心2期臨床研究中發(fā)現(xiàn)camrelizumab(抗PD-1抗體)可引起反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation, RCCEP)，病理表現(xiàn)為真皮網(wǎng)狀層內(nèi)增生的毛細(xì)血管網(wǎng)，增生的毛細(xì)血管周圍可見大量CD4+T細(xì)胞。Chen等[20]在一款新型抗PD-1抗體藥物SHR1210的I期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤(reactive capillary hemangiomas, RCH)的發(fā)生率達(dá)85.7%(84/98)，臨床表現(xiàn)常在第1次注射后出現(xiàn)界限清晰的紅色斑丘疹，經(jīng)過3次注射后幾乎所有的RCHs體積均增加一倍，其最常見的并發(fā)癥為無癥狀出血，反復(fù)出血后可表現(xiàn)為質(zhì)地堅(jiān)硬的疣狀外觀。

3.8 其他 免疫檢測點(diǎn)抑制劑治療后也可出現(xiàn)皮膚干燥或其他皮膚疾病樣臨床表現(xiàn)，比如濕疹、頭發(fā)顏色改變、網(wǎng)狀青斑、脂溢性角化病、Grover’s病、脂膜炎、硬皮病及玫瑰痤瘡等[3,21]。常需要結(jié)合患者用藥史和組織病理等臨床資料進(jìn)行診斷。

4 皮膚不良反應(yīng)的臨床管理

皮膚irAEs中色素性改變患者一般較少因此就診，但其他影響生活質(zhì)量以及較為嚴(yán)重的皮膚癥狀常是腫瘤科和皮膚科醫(yī)生需處理的問題。

藥疹樣表現(xiàn)的皮膚irAEs處理基本遵循藥疹處理原則，但若皮損累及范圍<10%體表面積(即1級皮損，見表1)，或者累及10%～30%體表面積(2級皮損)，但經(jīng)常規(guī)治療后癥狀顯著緩解，這兩種情況下ICIs治療無需停止。其他情況均需停用ICIs，同時(shí)予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等處理。

ICIs所致獲得性小葉型毛細(xì)血管瘤常致皮膚局部出血不止，患者皮膚科就診后處理原則同常規(guī)獲得性小葉型毛細(xì)血管瘤，治療包括咪喹莫特、普萘洛爾等局部外用藥物治療，曲安奈德、博來霉素皮損內(nèi)注射，脈沖染料激光、長脈沖1064 nm Nd：YAG激光、超脈沖CO2激光等光電治療，冷凍、刮除或者手術(shù)治療[22]。較深部血管瘤可選擇瘤內(nèi)注射激素或博來霉素、介入治療或手術(shù)等方式。

對于ICIs所致銀屑病的處理，治療原則基本與銀屑病相同，除局部使用糖皮質(zhì)激素外，還可使用維生素D3衍生物、維A酸、窄譜中波紫外線治療或免疫調(diào)節(jié)生物制劑治療[12,23]。

irAEs的發(fā)生頻率不僅取決于使用的藥物、暴露時(shí)間和給藥劑量，也取決于患者個(gè)體特征，如已患有特定器官的基礎(chǔ)疾病等內(nèi)在危險(xiǎn)因素[3]。無論使用何種免疫檢測點(diǎn)抑制劑，具有致命后果的毒性往往發(fā)生在治療過程的早期并迅速發(fā)展，尤其是在接受藥物聯(lián)合治療的患者中。

當(dāng)皮膚不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，醫(yī)生均應(yīng)建議患者檢查肺、肝等可能受累及的器官。在長期使用糖皮質(zhì)激素治療后，醫(yī)生也應(yīng)關(guān)注患者全身情況，包括消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)疾病[3,6]。

5 總結(jié)

包括免疫檢測點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的腫瘤免疫治療仍在不斷推陳出新，取得較好療效的同時(shí)也帶來了不可忽視的不良反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量，但直接停藥會(huì)影響患者總體的存活率。因此，在選擇正確腫瘤治療方案的基礎(chǔ)上，及早診斷irAEs并予以正確的個(gè)體化管理方案顯得至關(guān)重要。