夏秀娟 梁津寧 金外淑 陳先進 邵 娟 周素榮 馮西恩 尹愛群

1青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院皮膚科，煙臺，264000；2山東省煙臺市藥品不良反應監(jiān)測中心，煙臺，264000

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們的生活水平得到提升和改善，對化妝品的需求也在不斷提高，加之國內(nèi)外化妝品市場的激烈沖擊，使得人們有了更多的選擇，譬如，購買種類、購買途徑的多樣化及品質需求的提高。隨著需求的激增，化妝品發(fā)生的不良反應與日俱增，負面新聞也屢見不鮮。為全面掌握化妝品的質量安全情況，各國及各地區(qū)均建立了不良反應監(jiān)測系統(tǒng)，以便及時發(fā)布預警信息，控制和消除安全隱患。

藥品不良反應(adverse drug reactions, ADR)信號是指未知的或是目前尚不明確的藥物與ADR之間可能存在因果關系的報告信息[1]，其重要意義在于及時、準確地發(fā)現(xiàn)危害人類健康的危險藥物。ADR 信號篩選和發(fā)生特點的探尋是藥物警戒和藥品上市后安全性評價的重要研究內(nèi)容。通過對上市后藥品的監(jiān)測，尤其是通過 ADR 數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn) ADR 信號，可以彌補藥物臨床研究的不足[2]。

本文就2019年煙臺市化妝品不良反應/事件報告系統(tǒng)收集的化妝品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計和分析，借鑒藥品ADR監(jiān)測的技術方法，采用適當?shù)男盘柾诰蚣夹g或方法對化妝品不良事件(adverse drug event, ADE)自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫進行數(shù)據(jù)挖掘，可較早地發(fā)現(xiàn)潛在的ADE/ADR信號，及時進行化妝品上市后安全性再評價，為職能部門的監(jiān)管提供數(shù)據(jù)支持，加強對化妝品行業(yè)的監(jiān)管效能，提高化妝品的質量安全。

1 資料與方法

1.1 資料來源 數(shù)據(jù)采集全部來源于煙臺市化妝品不良反應/事件報告系統(tǒng)，調(diào)取 2019 年全年監(jiān)測的數(shù)據(jù)，共收集數(shù)據(jù) 1429 條，全市各地區(qū)的覆蓋率達100%。

1.2 數(shù)據(jù)處理 查詢不良反應報告中患者對應的信息及呈報內(nèi)容，采用描述性統(tǒng)計方法對患者年齡、性別、使用情況，購買途徑等信息進行匯總分析。

1.3 信號檢測方法 ADR 信號挖掘指應用傳統(tǒng)的流行病學和統(tǒng)計學知識，描述、分析在一定時間內(nèi)用藥人群中可疑藥物使用和效應的分布情況，進而探索兩者之間可能存在的關聯(lián)[2]。本研究信號挖掘算法采用報告比值比法(reporting odds ratio, ROR)，該方法源于荷蘭藥物警戒中心 Lareb 實驗室，屬于比值失衡測量法，具有偏倚較少、靈敏度較高等特點，應用廣泛。此算法的基礎是經(jīng)典的四格表(表1)，其思想是測定監(jiān)測的數(shù)據(jù)庫中某種藥物引起某種不良反應的可疑報告數(shù)量與預期數(shù)量，或者與其他藥物引起該種不良反應之間可能存在某種關系，而非由于機會因素或數(shù)據(jù)庫“嘈雜背景”所致[3，4]。

表1 ROR法所需要的四格表

使用 ROR 法應同時滿足以下條件，則挖掘到的結果算作一個信號。警戒信號檢測標準：(1)ADE報告數(shù)量≥3例，若不良事件的發(fā)生數(shù)<3，對于整個信號存在與否的判斷意義不大。(2)ROR值95%可信區(qū)間(CI)下限>1，則提示生成一個信號，即目標藥物與該ADR存在相關性。采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件和Microsoft Excel軟件分析。

2 結果

2.1 報告來源 2019年化妝品ADR報告上報來源1429條。其主要來自于醫(yī)療衛(wèi)生機構(745條，52.13%)，經(jīng)營企業(yè)(366條，25.61%)，個人(186條，13.02%)，食藥監(jiān)督管理局(71條，4.97%)，監(jiān)管單位/機構(47條，3.29%)，監(jiān)管企業(yè)/個人(5條，0.35%)等。見圖1。

圖1 化妝品 ADR 報告來源分布情況

2.2 性別年齡構成情況 在1429例ADR報告中，男性139例，約占9.73%，女性1273例，約占89.08%， 性別未報告者17例，約占1.19%。男女比例約為1∶9。其中年齡最小者1歲，最大者77歲(除去年齡未知者32例)?；瘖y品ADR報告數(shù)量最多的以21～30歲年齡段為主，其次是31～40歲、41～50歲、51～60歲、1～20歲、>60歲(圖2)。

圖2 化妝品 ADR 上報情況的年齡分布

2.3 各年齡段區(qū)間化妝品 ADR 情況分析

2.3.1 不同年齡段人群對化妝品產(chǎn)地選擇 在1397例ADR報告中，化妝品ADR構成比最多的是國產(chǎn)的產(chǎn)品，其次是韓國、法國、美國及日本等國的產(chǎn)品。

2.3.2 不同年齡段人群選擇化妝品功效 結果顯示，各年齡段人群使用化妝品出現(xiàn)ADR最多的是具有護膚功效的產(chǎn)品，其次是發(fā)用類、美容修飾類及染發(fā)類(表2)。

表2 發(fā)生不良反應的化妝品功效選擇情況

2.3.3 不同年齡段人群選擇化妝品途徑 結果顯示，化妝品的購買途徑多元化，發(fā)生ADR的化妝品來源依然以商場為主，網(wǎng)購與代購等新興購買方式也逐步得到個人群的認可(表3)。

表3 發(fā)生ADR的化妝品的購買途徑 例

2.3.4 發(fā)生ADR的化妝品屬性分布 結果顯示，發(fā)生ADR較多的化妝品屬性分類中，前五位分別是霜、乳液、面膜、水、露(表4)。

表4 發(fā)生ADR的化妝品的屬性分布 例

2.3.5 發(fā)生ADR人群的過敏史分布情況 在1397條ADR上報紀錄中，有過敏史的上報紀錄為57條，其中海鮮過敏、藥物過敏及護膚品過敏史較多(表5)。

表5 發(fā)生ADR人群的過敏史分布情況 例

2.4 警戒信號檢測結果 結果顯示，霜、乳液、面膜、水、露等不同屬性的化妝品在疼痛、干燥等癥狀檢測中無信號檢出。霜和乳液在瘙癢癥狀中檢測出信號，面膜和乳液在灼熱癥狀中檢測出信號且發(fā)生ADR檢出的信號強度更高(表6)。護膚類產(chǎn)品在疼痛、干燥、瘙癢及灼熱感4種癥狀中均檢出信號，染發(fā)類產(chǎn)品僅在灼熱癥狀中檢出信號(表7)。

表6 發(fā)生ADR信號檢測結果(按化妝品屬性)

表7 發(fā)生ADR信號檢測結果(按化妝品類別)

3 討論

3.1 化妝品ADR發(fā)生的基本情況 本文數(shù)據(jù)顯示，化妝品ADR發(fā)生仍是女性為主，男女比例約為1∶9。年齡主要集中在20～40歲，主要原因可能是：該年齡段人群對化妝品的種類需求更多，且具有基礎經(jīng)濟購買力。國產(chǎn)化妝品的ADR構成比高于其他國家產(chǎn)品。

3.2 化妝品ADR發(fā)生與購買途徑 商場購買化妝品依然是主要途徑，其原因可能是：1)商場專柜大多屬于品牌護膚品，值得大眾信賴；2)商場專柜人流量大，各種促銷活動比較多；3)城市人均收入提高改善了生活質量，公眾有能力且更愿意嘗試價格高品質有保證的專柜護膚品。雖然互聯(lián)網(wǎng)時代，網(wǎng)購和代購等方式早已滲入我們的生活，但是由于其質量良莠不齊，品質無法保證，負面新聞和報道屢見不鮮導致人們對其信任度較差，而ADR發(fā)生與這種非正品購買方式不無關系。

3.3 化妝品ADR發(fā)生與過敏史 有研究提示[6]，過敏史是影響化妝品ADR的重要因素之一。在1397條ADR上報記錄中，上報過敏史的為57條，其中海鮮過敏、藥物過敏及護膚品過敏史較多。但是該過敏史發(fā)生比較零散，上報數(shù)據(jù)量不夠大，所以無從分析是否有過敏史與發(fā)生ADR之間的關系。

3.4 化妝品ADR發(fā)生的信號檢測 在化妝品引起的皮膚不良反應中，皮損形態(tài)主要以斑塊、紅斑、粉刺、丘疹及水腫等為主，自覺癥狀以疼痛、干燥、瘙癢、灼熱感為主，這與文獻報道中一致[7]。所以，本文選定這4種癥狀為檢測信號。結果顯示，霜和乳液在瘙癢癥狀中檢測出信號，面膜和乳液在灼熱感癥狀中檢測出信號且面膜發(fā)生ADR檢出的信號強度更高。由此，我們認為不同屬性的產(chǎn)品，由于其輔料或者工藝的不同，產(chǎn)生的ADR有所偏倚。因此，這也提示我們，在應用不同屬性的化妝品時，要注意相應信號強度高的ADR發(fā)生。

此外，我們發(fā)現(xiàn)護膚類產(chǎn)品在疼痛、干燥、瘙癢及灼熱感4種癥狀中均檢出信號，染發(fā)類產(chǎn)品僅在灼熱感癥狀中檢出信號，這也提示我們在日常選擇中，針對不同的產(chǎn)品要注意不同的方面，如有不適，立即停止使用。本文信號檢測結果提示，護膚類化妝品ADR發(fā)生最多，這與其他省市調(diào)查數(shù)據(jù)趨勢大致相似，但各自比例有所不同[6]。

近年來，化妝品使用安全問題也是社會各界廣泛關注的問題之一。掌握化妝品ADR發(fā)生的相關情況對于指導公眾正確有效的使用化妝品是非常有用的，是越來越多的消費者關注的問題，也是擺在監(jiān)管人員面前的必要任務。本文通過借鑒藥物ADR信號檢測方法，針對化妝品ADR檢出相應的信號，這對于我國化妝品不良反應監(jiān)測工作有著積極的借鑒意義。