鄭天圣，佟雪巍，張伊桐，朱 敏，詹曉蓉

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 內分泌科， 黑龍江 哈爾濱 150001)

久坐不動的現(xiàn)代化生活方式和行為，導致肥胖和糖尿病(diabetes mellitus，DM)發(fā)病率急劇增加。目前，全球糖尿病患者約為3.4億，預計到2040年，將有超過6億糖尿病患者[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者大部分死于心血管疾病，其主要死亡原因是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和心力衰竭[2]。糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的概率較非糖尿病患者增加了2～3倍[3]。T2DM的存在，大大地加快了冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[4]，高血壓[5]和心力衰竭[6]等心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，糖尿病與其心血管并發(fā)癥共存時，結局不良且病死率顯著增加。T2DM是一種能量過剩性疾病[7]，其患者部分臟器會出現(xiàn)代謝紊亂。心臟代謝及其改變，在T2DM的心血管并發(fā)癥中發(fā)揮的作用引起了許多研究者的關注。在T2DM患者心臟中，葡萄糖利用減少，脂肪酸氧化增加[8]。心臟代謝的變化和缺陷，可能損害能量代謝過程，從而損害心肌收縮性和舒張等功能[8]， 并可能導致此類患者易發(fā)生各種心血管疾病?，F(xiàn)就T2DM心血管并發(fā)癥機制的研究進展作一簡要綜述。

1 T2DM與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

已知的冠心病危險因素，如高血壓、肥胖和血脂異常，跟普通人群相比，這在T2DM患者中更為常見。糖尿病相關的血管病變狀態(tài)，可能是由于代謝和生理紊亂的復雜相互作用的結果。在糖尿病患者中，尤其是T2DM患者，上述所有異常都會加速動脈粥樣硬化的進程，并容易導致更高的冠心病發(fā)病率。高血糖是糖尿病的本質特征，高血糖與動脈粥樣硬化過程的許多步驟有關。它損害內皮依賴性血管舒張[9]，導致脂質和凝血因子的不良變化。慢性高血糖可損害腎臟，導致繼發(fā)性高血壓，并加快動脈粥樣硬化的發(fā)展。持續(xù)性高血糖還可引起不可逆的不良生物效應，如永久性細胞功能障礙和 其他后遺癥[10]。高血糖狀態(tài)下細胞基質生成增加、細胞毒性、血管功能障礙和晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的積累，都是糖尿病發(fā)生心血管疾病風險的原因[9-10]。尤其是，通過與受體的相互作用，AGEs可促進炎性反應，導致細胞增殖，加速動脈粥樣硬化疾病的發(fā)展和進程。這些產(chǎn)物也可通過與內皮細胞表面的蛋白多糖結合，并刺激炎性級聯(lián)反應，直接作用于血管系統(tǒng)。這些產(chǎn)物還可以通過內皮細胞遷移到內膜和介質中，從而對膠原交聯(lián)產(chǎn)生不利影響。最后，這些產(chǎn)物也會影響內皮細胞的氧化還原狀態(tài)，導致氧化應激增加。

2 T2DM與代謝性高血壓

代謝性高血壓的發(fā)病和發(fā)展，與代謝異常有確定的因果關系[11]。大約50 %的糖尿病患者患有高血壓，且糖尿病患者的高血壓患病率是健康人的兩倍[12]。高血壓和糖尿病并存的患病率,因種族和社會群體的不同而不同。重要的是，糖尿病患者的高血壓,會顯著增加該人群心血管并發(fā)癥的風險，同時這兩種情況都容易導致慢性腎病[13]。高血壓和糖尿病之間的重疊大大增加了缺血性腦血管病、視網(wǎng)膜病變和性功能障礙的風險。胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥與高血壓有因果關系[14]。胰島素抵抗通過胰島素信號異常，及其相關的心血管和代謝紊亂參與高血壓的發(fā)病[14]。這包括抵抗胰島素對周圍組織和血管系統(tǒng)的影響，胰島素刺激交感腎活動的中樞作用，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和通過抑制心鈉素活性增加腎鈉重吸收。導致胰島素抵抗狀態(tài)下高血壓病因學的其他機制，包括細胞膜離子交換、內皮功能障礙、左心室肥厚、心臟高反應性、血脂異常、高血糖、微量白蛋白尿、腎結構及功能改變、壓力性鈉尿受損鈉潴留，進行性慢性腎臟病和終末期腎病。

3 T2DM與心力衰竭

3.1 代謝紊亂

在T2DM患者中，由于脂肪組織脂肪分解的改善和心肌三酰甘油儲存量水解作用的增加，循環(huán)中的游離脂肪酸也隨之增加[15]。同時，心肌鈣處理異?？蓪е绿悄虿⌒呐K力學紊亂，加上糖尿病損害肌漿網(wǎng)狀鈣泵活性，從而降低鈣離子從舒張期細胞質中清除的速率[16]。這種改變將會導致糖尿病心肌病特有的舒張硬度增加。

糖尿病的特性之一是高血糖導致大分子的非酶糖基化。與大分子相連的糖被還原成大雜環(huán)衍生物。這些結構被稱為晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)。這些AGEs積聚在組織中，并與糖尿病心臟的形態(tài)學變化有關[17]。AGEs可能以兩種方式促進心力衰竭的發(fā)病和發(fā)展。首先，AGEs通過交叉連接影響細胞外基質中蛋白質的生理特性。其次，AGEs通過與AGEs受體的互相作用引起多種血管和心肌改變。AGEs可能通過這些途徑引起舒張、收縮和血管功能障礙。隨后，這些異常可導致心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。

3.2 氧化應激

人體產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，可在心肌損傷中起到重要作用[18]。細胞內葡萄糖水平的升高會刺激ROS的生成，并促進氧化應激。氧自由基(如過氧化物、過氧化氫和羥基自由基)的生成增加，是細胞蛋白質、核酸和膜脂結構氧化和修飾的結果。ROS通過凋亡介導的細胞死亡增加可刺激心臟重構。ROS含量增加可通過細胞損傷以外的機制導致心臟功能受損。在T2DM患者中，氧化應激的增加可能不僅與ROS的過度產(chǎn)生有關，而且還可能與抗氧化酶防御系統(tǒng)的效率顯著降低或兩者同時存在有關?？寡趸毎麢C制的不足也可能是心血管損傷的原因。

3.3 心肌纖維化

糖尿病心臟不僅存在結構上的改變，而且功能上也發(fā)生了改變，這可能是導致心臟功能惡化的重要原因[19]。T2DM患者最典型的表現(xiàn)之一是血管周圍和間質的纖維化。高血糖導致的基因表達異常和信號轉導改變，會激活細胞凋亡的途徑[19]。高血糖還可直接導致心肌細胞壞死，從而引起膠原沉積增加。

3.4 小血管病變

T2DM患者的小血管結構和功能的改變也可能導致心力衰竭。在活檢時，與對照組相比，T2DM患者的毛細血管基底膜增厚和間質纖維化更明顯[20]。這一觀察說明，在這組患者中，毛細血管的變化可能導致心肌損傷和間質纖維化。同時，T2DM患者的冠狀動脈小血管還會發(fā)生內皮細胞和內皮下細胞增生，并伴有纖維化[20]。

3.5 心臟自主神經(jīng)病變

心臟自主神經(jīng)病變(cardiac autonmic neuropathy，CAN)，與T2DM患者心血管風險增加相關，可導致舒張功能受損。CAN可導致心衰的發(fā)展，因為在T2DM合并CAN患者中，冠狀動脈血流和儲備顯著減少。同時在T2DM患者中，CAN可導致冠狀血管舒張反應受損[21]。舒張期充盈異常，在T2DM合并CAN患者中最為明顯，并與其嚴重程度相關[21]。

4 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑心血管獲益的有關機制

4.1 減少心室負荷

心力衰竭的特征之一是液體積聚，導致肺和外周水腫。鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白(sodium glucose cotransporter，SGLT)2抑制劑的利尿作用可導致心臟前負荷的改善。SGLT2抑制劑與噻嗪類和袢利尿劑的作用不同的是，它們在腎近端小管中發(fā)揮作用，通過尿鈉排泄和糖尿導致持續(xù)的滲透性利尿，而利尿劑直接減少鈉重吸收并且被動地發(fā)生水清除；同時，SGLT2抑制劑不會導致反射性交感神經(jīng)活動，即在降低血壓的同時不伴有心率的代償性變化[22]。

4.2 改善左室重塑

以肥大，炎性反應，細胞外基質生成增加和心肌細胞死亡為特征的左心室重塑是心力衰竭的關鍵因素。成纖維細胞可通過調節(jié)細胞外基質的產(chǎn)生，從而在心力衰竭的心臟結構重塑中發(fā)揮重要作用。SGLT2抑制劑可減弱細胞外基質重塑，并抑制促纖維化標志物的表達，包括I型膠原蛋白，α-平滑肌肌動蛋白，結締組織生長因子和基質金屬蛋白酶[23]。

4.3 改善心肌代謝

在2型糖尿病和衰竭的心臟中，代謝靈活性、脂肪酸氧化、葡萄糖氧化和攝取受損，并且更多地依賴替代能源，例如酮體和支鏈氨基酸。SGLT2抑制劑可以通過改善酮體氧化產(chǎn)生的腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)來預防心力衰竭，從而提供更節(jié)能的ATP來源并提高心臟效率[24]。

4.4 抑制鈉氫交換

心臟鈉氫交換蛋白(sodium-hydrogen exchanger，NHE)活性增加，與細胞溶膠中鈉和鈣水平增加相關，可導致心肌細胞損傷和心肌病[25]。NHE抑制的益處是減少心肌細胞損傷、肥大、纖維化和重塑[25]。在從兔子和大鼠分離的心室肌細胞中，SGLT2抑制劑誘導的NHE抑制作用導致細胞內鈣的減少[26]。因此抑制NHE可以恢復鈉穩(wěn)態(tài)，并有助于SGLT2抑制劑在心力衰竭中發(fā)揮有益作用。

5 問題與展望

T2DM患者心臟脂肪酸攝取和氧化增加，持續(xù)性高血糖，胰島素信號傳導途徑受損，胰島素抵抗和代謝紊亂等，都可能導致心血管并發(fā)癥如冠心病、高血壓、心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。但是相關研究和資料仍然有限，T2DM心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制還需要更進一步的探索和廣泛的臨床研究。雖然血壓和體質量的減輕有望帶來良好的效果，但仍需要進行長期研究來證明SGLT2抑制劑對心血管結局的影響。因此，充分認識和理解T2DM患者并發(fā)心血管疾病的原因和機制，將能更精準地指導疾病的預防、診斷和治療。這也對同時具有降糖和心血管保護作用藥物的研制具有重大意義。