李雪嬌

前言

糖尿病是一種復雜的代謝紊亂疾病，其主要臨床和診斷特征是高血糖癥，其中二型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)病理占90-95%。近幾十年來，隨著全球經濟的增長，缺乏體育鍛煉和高能量飲食等不健康生活方式的人群增多，導致糖尿病特別是T2DM的患病率大幅度上升[1]，研究顯示，T2DM患者比普通人群更容易誘發(fā)認知功能下降。自噬是細胞中的一種保護機制，可參與T2DM的病理生理過程，調節(jié)胰島β細胞的正常功能，也與胰島素抵抗、認知功能下降密切相關。

認知功能下降和癡呆是導致老年人機構化和生活質量下降的常見原因。T2DM和缺乏運動均是患癡呆癥的普遍且重要的可修正危險因素。運動治療手段早已被認定為治療糖尿病的必要手段，美國早在2015年就對T2DM患者提出了具體的運動治療方案。2019 年世界衛(wèi)生組織關于降低認知能力下降和癡呆風險的指南提出體力活動不足是主要的可改變的癡呆風險因素[1]。越來越多的臨床研究和動物實驗表明，適當強度和負荷的體育鍛煉能夠保護并維持腦健康，減少認知障礙、老年癡呆等疾病的發(fā)病率。本文通過對相關文獻進行梳理分析，探討運動調節(jié)自噬對T2DM誘發(fā)的認知功能下降的改善作用。

1 2型糖尿病概述

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組由于胰島素分泌及/或作用缺陷引起的，以血糖增高為特征的代謝紊亂疾病，典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降。胰島素由胰島β細胞分泌，長期胰島素分泌不足或者胰島素功能障礙會使得血糖增高，從而導致體內脂肪、蛋白質、碳水化合物等代謝紊亂，對器官造成慢性損傷或者功能性損傷[2]。

2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，占全球糖尿病總數的90%以上，伴隨著β細胞胰島素分泌受損和胰島素抵抗所致的高血糖癥的組織病理學改變。國際糖尿病聯盟發(fā)布第十版全球糖尿病地圖[3]，2021年，全球20-79歲的成年人中有5.37億糖尿病患者，占該年齡段人口總數的10.5%，相當于每10個人當中就有1人是糖尿病患者；中國是世界上糖尿病患者最多的國家，截止到2021年，有1.41億，數量龐大，隨著我國人口老齡化的不斷加劇，T2DM已經成為當前國家面臨的重要公共衛(wèi)生問題，流行病學研究表明，年齡增長與T2DM發(fā)病率成正比，發(fā)病機理不十分清楚，但明確的存在一定的遺傳傾向[4]。調查發(fā)現，全世界75%的T2DM患者分布在發(fā)展中國家，近80%的糖尿病死亡發(fā)生在中低收入國家[5]。

2 T2DM認知功能下降的可能機制

2.1 T2DM誘導認知功能下降

近年來研究表明，T2DM的高血糖癥和胰島素抵抗會通過產生自由基而引起氧化應激，從而引起組織損傷；這種胰島素抵抗不僅限于周圍組織，而且還表現在中樞神經系統(tǒng)中；主要表現為對外界事物的感知能力下降，日常生活質量下降，自身基本的日常生活需求無法完成。簡而言之，T2DM長期的胰島素缺乏和胰島素抵抗容易導致認知功能下降，T2DM患者與同年齡段非糖尿病相比，出現認知障礙和老年癡呆幾率升高3倍[4]。胰島素對認知功能有保護作用，長時間的低胰島素水平可以導致神經元退行性變，胰島素缺乏的小鼠腦內觀察到阿爾茨海默病(Alzheimer disease；AD)樣的病理改變，學習和記憶能力也明顯下降；胰島素抵抗對認知功能有損害作用，高胰島素血癥和胰島素信號途徑受損都是導致胰島素抵抗的原因，高胰島素血癥降低了β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein)的清除，胰島素抵抗的倉鼠模型中Tau磷酸化作用明顯增強[6]，表明胰島素抵抗會加重認知功能的下降。此外，Kold[7]等對有關T2DM和認知障礙的相關研究進行概述，提出 T2DM患者常見的認知損傷有精神性運動速度，言語記憶力，信息處理速度，即刻記憶，延遲記憶，視覺保持能力，注意力，前額葉執(zhí)行功能等，患者一般同時患有一種或多種認知損傷。綜上所述，T2DM的病理基礎是胰島素缺乏和/或胰島素抵抗，更易誘發(fā)認知功能的下降，影響日常生活和工作。

2.2 自噬參與T2DM腦認知功能下降

近年來研究表明，自噬參與T2DM的病理生理過程，調節(jié)胰島β細胞的正常功能[8-11]。另有研究表明，自噬表達增加是胰島β細胞的一種保護機制[12, 13]。動物實驗表明，在自噬缺陷型中小鼠胰島素分泌減少且胰島β細胞結構和功能受損[14, 15]。在缺乏Atg7的小鼠中胰島β細胞數量、葡萄糖耐量和胰島素分泌均減少[16]，另外，在db/db小鼠模型中發(fā)現胰島β細胞中有自噬體積聚[17]。

研究發(fā)現胰島素抵抗與自噬活性下降有關，腦內自噬活性與認知功能下降有關，具體機制見圖4。在Becn1F121A小鼠與AD轉基因鼠模型(5×FAD)雜交生成的5×FAD Becn1F121A小鼠模型中顯示激活自噬使得皮質和海馬中可溶性和不可溶性Aβ42的水平降低，并且學習記憶能力高于5×FAD小鼠[18]，這表明激活自噬會顯著降低Aβ積累并防止認知能力下降。長期服用雷帕霉素(mTOR抑制劑)8個月會降低mTOR活性，并降低海馬Aβ積累和tau蛋白過度磷酸化；此外還觀察到自噬功能的增強，雷帕霉素治療組中ATG7，ATG5 / ATG12復合物和LC3 II水平升高，但這種變化被自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤所阻斷[19]，提示抑制mTOR活性可以改善認知損傷，并且這種改善作用與自噬功能增強有關。進一步研究發(fā)現，MCI(輕度認知障礙)和AD患者死后大腦內檢測到了Akt和PI3K(p85亞基)磷酸化增加，并伴有mTOR過度激活，IRS-1抑制位點的磷酸化增加以及自噬標志物Beclin1和LC3的減少[20]。該研究同時發(fā)現自噬障礙可能發(fā)生在Aβ沉積之前，與之相似的是，Pickford等[20]人的研究表明自噬障礙可能發(fā)生在APP病理之前的上游事件中，但關于自噬能否直接降解APP緩解認知尚存爭議。提示胰島素抵抗、自噬活性下降、認知功能下降三者存在密切關聯，且這種關聯與PI3K/Akt/mTOR失調有關。另外的，自噬活性與認知功能下降有關在T2DM腦內也被證實。在糖尿病和非糖尿病C57BL / 6小鼠中進行的一項研究觀察到在存在胰島素抵抗的情況下自噬泡的形成增加[22]，即自噬體的積累，這表明自噬途徑受損。Guan等[23]人研究發(fā)現STZ誘導的糖尿病老年小鼠海馬和紋狀體中自噬標志物Beclin1的表達下調和p62的上調，且腦細胞中存在明顯水腫甚至是海馬萎縮；行為學結果表示T2DM模型小鼠空間記憶能力顯著降低。更進一步的研究顯示，增強T2DM模型大鼠海馬自噬活性可以提高其學習記憶能力[24]。

綜上述及，自噬在T2DM的病理過程中發(fā)揮重要作用，在T2DM腦內胰島素抵抗會導致PI3K/Akt信號通路失調，并且與自噬活性下降和認知功能受損有關；自噬障礙是T2DM導致認知功能下降的原因之一，增強自噬會改善認知功能下降，這一過程可能受到PI3K/Akt/mTOR通路的調控。

3 運動可以改善T2DM誘導的認知功能下降

3.1 運動可以延緩T2DM認知功能下降

運動可以改善糖尿病的代謝紊亂，還可以緩解由糖尿病誘導的認知功能下降。Shima等[25]通過OLETF大鼠(自發(fā)性2型糖尿病模型)研究發(fā)現，4周中等強度運動改善了葡萄糖代謝紊亂，從而緩解了T2DM，同時也減輕了認知功能下降。Kim等[26]研究發(fā)現，12周中等強度跑臺運動可以降低STZ誘導的糖尿病大鼠的血糖水平，改善短期記憶，緩解T2DM的病程。提示，運動可以降低T2DM動物模型的血糖水平，改善葡萄糖的代謝紊亂以及緩解認知功能下降。葡萄糖調節(jié)受損是定義T2DM的病理學特征，并與認知障礙和癡呆癥風險的增加相關。有規(guī)律的有氧運動能夠增加肥胖人群的能量消耗，降低胰島素抵抗水平，減少促炎因子表達，提高神經營養(yǎng)因子水平并改善其認知功能障礙[27]。Baker等[28]人的臨床試驗發(fā)現有氧運動可改善患有葡萄糖耐量異常的老年人的認知；在這項研究中，患有葡萄糖不耐癥的老年人進行為期6個月、每周四次的有氧運動干預，記憶力和執(zhí)行功能得到明顯改善。張見平等[29]人一項針對老年T2DM伴MCI患者的試驗發(fā)現，3個月的有氧鍛煉可在一定程度上提高老年T2DM伴MCI患者的認知能力。上述研究表明，長期有氧運動可以提高老年T2DM患者的認知能力，無論是主動運動還是被動運動。此外，被動運動可改善認知行為缺陷已被證實。8周的上肢強迫運動會增加老年PD患者的腦血流量，改善認知功能[30]；4周中等強度的強制運動可以增加嗎啡成癮雄性大鼠海馬BDNF的表達，減輕焦慮水平和認知行為缺陷[31]。上述研究表明，運動可以改善T2DM誘發(fā)的認知功能下降。

3.2 運動對T2DM自噬的影響

體育鍛煉可以改善阿爾茨海默病、帕金森病和T2DM等慢性病。先前的研究表明，有規(guī)律的運動可以減輕2型糖尿病引起的認知障礙[32, 33]。然而，運動影響的潛在途徑仍然不清楚。據報道，運動12周后，自噬活性增加，導致對年齡相關認知能力下降的抵抗力增加[34]。此外，研究表明，跑臺運動增加了SD大鼠腦內神經可塑性相關蛋白的水平[35]。運動可以引起參與代謝調節(jié)的多個器官的自噬，例如肌肉，肝臟，胰腺和脂肪組織。早在2012年就有學者證實了跑臺運動可以促進成年小鼠大腦皮層的自噬水平[35]，該研究發(fā)現8周的跑臺運動沒有并沒有提高高脂膳食喂養(yǎng)的BCL2 AAA基因缺陷小鼠(在運動和饑餓引起的自噬中有缺陷，而在基礎自噬中則無缺陷)的自噬水平，但卻可以提高同型野生小鼠大腦皮層的自噬活性，這表明運動在改善T2DM的腦自噬障礙中具有積極作用。此外，亦有研究證實了運動在提高大腦皮層自噬活性中的作用，自主跑輪運動和跑臺運動均可增加大鼠大腦皮層和小腦的線粒體生物發(fā)生相關蛋白和自噬相關蛋白Beclin1和LC3II的表達[37]。PI3K/Akt/mTOR通路是自噬的重要介導因子。糖尿病大鼠腦內自噬活性降低，PI3k/Akt信號過度激活[38]，且自噬活性降低與Akt高磷酸化有關[39]。先前的研究報告稱，長期適度運動增強了自噬相關蛋白(如LC3B和Beclin1)在大鼠皮層的表達，這與抑制mTOR活性有關[40]。此外，研究發(fā)現10周的游泳可以改善T2DM模型小鼠肝臟的自噬水平，這一改變與抑制Akt信號通路有關[41]。目前為止，有關運動對PI3K/Akt/mTOR介導的自噬的影響的研究有限，特別是對腦內自噬活性的研究更是稀少，尚需更多研究佐證。

綜上所述，運動作為一種治療慢性疾病的常用手段，在改善自噬方面也有積極作用，無論是自主還是被動的有氧運動均可增加動物模型腦中自噬相關蛋白的表達，且對T2DM模型鼠大腦自噬障礙有一定的改善作用。PI3K/Akt/mTOR作為自噬調節(jié)的經典信號通路，運動亦可通過改善該通路達到調節(jié)自噬的作用，但其與T2DM腦自噬相關的研究較少，尚需更多實質性的研究佐證。

3.3 不同運動方式對T2DM認知功能的影響

運動作為一種經濟的干預方法，在緩解認知功能方面受到較多的關注，但是運動干預的具體方法不盡相同，評價指標也未有統(tǒng)一標準。何種運動模式或方式更為行之有效尚未有切實的證據。近年來，間歇性和持續(xù)性運動哪種對緩解認知功能下降更有益是研究的熱點問題，中等強度連續(xù)訓練(moderate intensity continuous training，MICT)和高強度間歇訓練(High intensity interval training，HIIT)孰優(yōu)孰劣爭議不斷。在運動生理學和運動醫(yī)學領域已有較多的研究證明，HIIT帶來的生理生化效益優(yōu)于或近似于MICT，但是所需花費的時間卻要少得多，因此被認為是一種高效快捷并可能取代MICT的運動方式[42]；并且有學者認為MICT持續(xù)時間較長易產生心理疲乏，而HIIT持續(xù)時間較短，更容易讓參與者保持興趣，獲得積極的情緒體驗[43]。大量的動物實驗和人體試驗均表明，HIIT和MICT可以改善大腦的認知功能。

MICT通常是指運動時間大于等于30分鐘中等強度的有氧運動[44]，如散步、騎自行車、跑步和游泳等。HIIT指以較短時間內劇烈運動為特征的運動，中間穿插休息或低強度的恢復運動，訓練時間一般低于30分鐘[44]。研究發(fā)現，HIIT可以提高超重不運動的成年男性認知抑制和注意力等執(zhí)行功能[45]，6個月的高強度運動可以改善老年輕度AD患者的認知功能下降[46]，表明HIIT在改善腦認知方面有積極作用。

為了比較MICT和HIIT在改善認知功能下降方面的優(yōu)勢，Li等[46]通過12周的MICT和HIIT干預后，發(fā)現兩者均能改善AD小鼠的認知障礙。8周的MICT和HITI能改善鏈脲佐菌素造模的T2DM小鼠的學習記憶能力，且海馬自噬水平有所改善[46]。有限的研究證實了MICT和HIIT可改善T2DM引起的認知功能下降，雖然涉及HIIT和MICT對腦自噬影響的研究稀少，但已有兩者對肌肉組織自噬活性影響的研究，結果表明，與MICT相比，HIIT對提高肌肉組織自噬活性有較好的作用。研究發(fā)現，10周HIIT(4×4min 95%-99%的VO2max+5min 35%-40%的VO2max)對大鼠骨骼肌自噬標志物(Beclin1和LC3II/I)表達的改善優(yōu)于MICT[49]。Cui等[50]報道，在8周跑臺運動對中年大鼠比目魚肌中LC3 II/I水平的上調和p62水平的下調研究中，HIIT(6×3min 80%的VO2max+3min 40%的VO2max)對提高自噬活性的作用優(yōu)于MICT，與MICT相比，HIIT稍微降低了p-mTOR/mTOR。另一項研究表明，在心肌中HIIT(4×4 min 95%-99%的VO2max+5 min 40% -45%的VO2max)比MICT對LC3 II和LC3 I蛋白表達的改善更大[50]。然而，運動對大腦的影響是通過運動引起的肌肉因子或代謝產物的變化來實現的。運動時肌肉釋放的代謝物乳酸越過血腦屏障(BBB)增加海馬BDNF的表達[52]，運動可以直接調節(jié)骨骼肌自噬蛋白的表達，而對腦自噬的調節(jié)是間接的，可能是減弱或延遲的，是以HIIT和MICT對大腦自噬相關蛋白調節(jié)的效果可能與其他外周組織存在差別。

上已述及，運動對自噬相關蛋白的表達具有積極的調控作用，無論是腦內還是外周組織，其中有關HIIT和MICT對自噬活性的研究比較具有代表性；另外的，運動可以通過調控自噬水平改善T2DM的認知功能障礙，HIIT和MICT等運動方式都對改善T2DM誘發(fā)的認知功能下降有積極作用。

4 小結

T2DM是一種復雜的代謝異常疾病，更容易導致認知功能下降等認知損傷，T2DM患者誘發(fā)認知功能下降的幾率與年齡增長呈正相關。眾多研究已表明，T2DM所誘發(fā)的認知功能下降與腦內胰島素水平下降和自噬功能下降有關。如何進行早期預防或延緩這種認知功能下降對T2DM患者來說是十分必要的。MICT和HIIT皆可緩解認知功能下降，但探討HIIT在緩解T2DM認知功能下降中的作用的研究較少，需要更進一步的研究，且有關HIIT和MICT對自噬活性影響的比較研究大都集中于骨骼肌、心肌等外周組織，對T2DM腦自噬探討相關研究并不多。此外，運動作為一種治療慢性疾病的常用手段，對自噬相關蛋白的表達有積極的調控作用，運動可通過調節(jié)自噬改善T2DM誘發(fā)的認知功能下降。PI3K/Akt/mTOR信號通路是調節(jié)自噬的經典通路，但PI3K/Akt/mTOR涉及的自噬過程較為復雜，目前尚無確鑿證據證實運動調控PI3K/Akt/mTOR介導的T2DM腦自噬的具體分子機制，有待更深入的探討。相信今后的研究能進一步揭示運動調控T2DM腦自噬改善認知功能下降的作用機制，為運動延緩T2DM引起的認知損傷提供新的理論依據和思路。