孔淑琪，呂洞賓，洪武，方貽儒

抑郁障礙是一個覆蓋全球的公共健康問題。根據(jù)最新世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球大概有超3億人都患有不同程度的抑郁障礙[1]。美國精神病學會制定的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版對快感缺失的定義是對全部或幾乎全部的活動失去興趣、對平常的快樂刺激失去反應[2]?？旄腥笔г谝钟舭Y患者中普遍存在，研究顯示約有50%～80%的抑郁癥患者存在快感缺失[3]。

快感缺失作為抑郁癥的核心癥狀，被證明是抗抑郁藥治療預后差的預測因子。此外，具有快感缺失的抑郁癥患者病情更嚴重、自殺率更高，快感缺失可以作為預測自殺的風險因子[4]。值得注意的是，快感缺乏的改善在抑郁癥狀嚴重程度和社會功能改善之間起中介作用[5]。因此，深入研究快感缺失的發(fā)生機制及尋找更有效的診療方法十分必要。

1 抑郁障礙快感缺失的發(fā)生機制

快感缺失可以分為動機缺乏、愉快感不足等，多巴胺功能與動機缺乏相關，而阿片類受體功能與愉快感不足有關，本文主要對神經(jīng)環(huán)路機制展開探討，并對免疫炎癥、神經(jīng)生物化學、神經(jīng)可塑性以及其他機制等研究進行闡述。

1.1 神經(jīng)環(huán)路機制 獎賞系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能異常與快感缺失密切相關，是獎賞調(diào)控障礙的核心臨床特征。功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)快感缺失明顯的抑郁癥患者左側(cè)伏隔核(nucleus accumbens，NAc)、殼核和雙側(cè)尾狀核對獎賞的反應性降低，并與尾狀核的體積縮小相關[6]。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)-NAc是目前最重要的快感缺失中樞的獎賞環(huán)路。多巴胺神經(jīng)元主要分布于黑質(zhì)和VTA區(qū)。多巴胺通路主要有兩條：黑質(zhì)-紋狀體通路和中腦-邊緣系統(tǒng)通路，在抑郁癥的研究中后者尤其受到關注。中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺獎賞通路主要由NAc及其來自VTA的多巴胺投射構(gòu)成，形成VTA-NAc環(huán)路，構(gòu)成了藥物獎賞和自然獎賞的解剖學基礎。

NAc從VTA接受密集的多巴胺能輸入，在急性抑郁發(fā)作期，NAc的多巴胺受體阻斷是促抑郁的[7]，多巴胺受體拮抗會減少蔗糖偏好引起快感不足。在表達和蛋白水平上，NAc多巴胺受體和多巴胺轉(zhuǎn)運體在受壓力刺激的大鼠中上調(diào)，D2家族受體表達的增加與蔗糖偏好的降低有關。對抑郁障礙患者及健康對照使用D2/3受體選擇性放射性示蹤劑[11C]雷氯必利，隨后進行正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)掃描，發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者在雙側(cè)腹側(cè)蒼白球/伏隔核、右腹側(cè)尾狀核、殼核等幾個紋狀體區(qū)域表現(xiàn)出更高的D2/3受體可結(jié)合性，并且在腹側(cè)紋狀體頭部D2/3受體的可結(jié)合性與快感缺失的嚴重程度呈負相關[6]。該研究利用神經(jīng)影像學直接驗證了快感缺失與多巴胺遞質(zhì)之間的關系。

重性抑郁障礙患者體內(nèi)的VTA與紋狀體之間的獎勵學習和連接性是受損的。然而，這并不完全代表與獎勵相關的信號減弱。雖然VTA中的多巴胺能神經(jīng)元對未預測的獎勵和預期即將到來的獎勵作出反應，但它們也對厭惡性事件作出反應，這與VTA只發(fā)出“積極”事件的舊觀念相反[8]。另外抑郁癥患者癥狀往往表現(xiàn)為雙向(例如食欲增加或下降)，增加了解釋改變的VTA活動的額外復雜性。有實驗證明通過影響VTA-NAc通路的多巴胺能傳遞，能夠調(diào)節(jié)動物的抑郁樣行為[9]。另外還有研究表明，應激介導的多巴胺神經(jīng)元活動和長期的物理或社會心理應激源，會增加VTA多巴胺神經(jīng)元活動，引起抑郁樣行為[10]。

此外，皮質(zhì)和皮質(zhì)下獎賞回路之間異常的相互作用也參與快感缺失形成，有研究者提出內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex，mPFC)興奮性增加對兩個遙遠的皮質(zhì)下區(qū)域即中腦和紋狀體之間的相互作用產(chǎn)生抑制性控制，借助腦影像學發(fā)現(xiàn)抑制抑郁癥患者mPFC的過度激活，可以改善快感缺失癥狀。因此，mPFC對中腦與紋狀體的相互作用實施自上而下的控制，當mPFC的活性升高時，mPFC中的活動可以抑制獎賞行為，從而導致快感不能。

1.2 免疫炎癥機制 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常與抑郁癥快感缺失產(chǎn)生相關。首先，炎性細胞因子的釋放優(yōu)先影響獎賞回路和多巴胺環(huán)路，導致動機減少、快感缺乏。非人靈長類和嚙齒動物的研究表明，炎癥對獎賞回路和動機的影響是由細胞因子誘導的紋狀體多巴胺減少介導的[11]。在快感缺失的患者外周血及腦脊液中發(fā)現(xiàn)炎癥生物標志物如炎性細胞因子(白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子、C-反應蛋白等)增加[12]。而在健康人中注射炎性細胞因子(如干擾素-α或炎性刺激如傷寒疫苗和內(nèi)毒素)，則出現(xiàn)了快感缺失、食欲減退等癥狀[13]。對伴有快感缺失的抑郁患者進行抗炎治療被證明具有一定的改善作用。其次，研究發(fā)現(xiàn)快感缺失可能與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小膠質(zhì)細胞過度活化有關。在伴有快感缺失癥狀的抑郁小鼠的15個應激敏感腦區(qū)中，有9個腦區(qū)的小膠質(zhì)細胞密度升高，8個腦區(qū)的小膠質(zhì)細胞被激活[14]，證明小膠質(zhì)細胞在快感缺失過程中扮演著重要角色。

1.3 神經(jīng)生物學機制 最近，許多研究支持谷氨酸能系統(tǒng)抗抑郁的作用，其中就包括對快感缺失的改善。在谷氨酸受體亞型中，N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)最受關注。研究發(fā)現(xiàn)，外側(cè)韁核與負性情緒的編碼以及抑郁癥的病理生理有關[15]，而外側(cè)韁核內(nèi)主要容納的便是谷氨酸能神經(jīng)元[16]。在此基礎上，將NMDAR拮抗劑氯胺酮通過雙導管輸注到先天習得性無助大鼠的外側(cè)韁核，可迅速改善其抑郁癥狀，其中就包括快感缺失；將NMDAR特異性拮抗劑2-氨基-5-膦戊酸輸注到外側(cè)韁核，也可以有效改善快感缺失癥狀，與氯胺酮的作用相似[17]。

1.4 其他相關機制 快感缺失的發(fā)病機制可能與生物節(jié)律相關。臨床研究發(fā)現(xiàn)伴有快感缺失的患者常出現(xiàn)情緒日間或季節(jié)性波動、睡眠模式異常、日常社會功能受損等生物節(jié)律紊亂等表現(xiàn)[18]。此外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的含量或比例異常也可能參與快感缺失的形成。

2 快感缺失的評估方法

2.1 評估快感缺失的相關條目 在某些量表中，可能有一條或幾條項目能夠概括性評價快感缺失程度，如蒙哥馬利抑郁評定量表第8項，陽性與陰性癥狀量表第N2項，漢密爾頓抑郁量表第7項，抑郁癥篩查量表(PHQ-9)第1項，抑郁癥癥狀快速自評量表第13項等。

2.2 評估快感缺失的專用量表 現(xiàn)有的專門用于快感缺失評估的評估工具主要包括斯奈思-漢密爾頓快感量表(Snaith-Hamilton pleasure scale,SHAPS)、多維快感缺失量表(dimensional anhedonia rating scale，DARS)、福塞特-克拉克快感量表(Fawcett-Clark pleasure capacity scale，F(xiàn)CPS)和時間性快感體驗量表(temporal experience of pleasure scale，TEPS)等。雖然用于評估快感缺失的量表很多，但實際上只有SHAPS、FCPS和DARS在抑郁障礙樣本中進行了經(jīng)驗量表驗證程序[19]。SHAPS仍然是目前測量抑郁癥快感缺失的黃金標準。DARS在中國抑郁障礙人群中做了信效度的檢測，顯示其能夠涵蓋快感缺失的各個維度，更具有臨床可行性[20]。

3 抑郁障礙快感缺失的治療方法

對伴有快感缺失的抑郁癥患者，除需盡快提升情緒外，尚需兼顧改善快感缺失。目前針對抑郁癥快感缺失的治療方法包括藥物治療、物理治療、心理治療等。

3.1 藥物治療 目前對抑郁障礙患者的標準化治療，特別是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物，不能充分治療快感缺失癥狀[21]。在已上市的抗抑郁藥中，阿戈美拉汀、安非他酮、伏硫西汀在改善快感缺失方面更勝一籌。隨機對照研究及薈萃分析均支持阿戈美拉汀有效改善快感缺失癥狀，優(yōu)于艾司西酞普蘭和文拉法辛[22-23]。安非他酮可以增強獎賞系統(tǒng)功能而影響正性情緒處理加工，一項小樣本隨機雙盲安慰劑對照試驗支持安非他酮改善快感缺失癥狀比焦慮痛苦癥狀更明顯[22]。伏硫西汀是一種多模式新型抗抑郁藥，一項開放性試驗的事后分析支持其有效改善抑郁癥者的快感缺失癥狀[5]。

早前有學者驗證過氯胺酮在雙相抑郁患者中具有特定的抗快感缺失作用，其與大腦背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)葡萄糖代謝增加有關[24]。后來該學者將這一發(fā)現(xiàn)推廣到單相抑郁癥患者群體，發(fā)現(xiàn)快感缺失的改善與海馬和背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)葡萄糖代謝率增加及眶額葉皮質(zhì)葡萄糖代謝率減少最為相關，即使在控制總體抑郁癥狀的變化后，這些結(jié)果仍然顯著[25]。有研究報道，每周兩次經(jīng)鼻給予抑郁癥患者不同劑量S-氯胺酮能快速緩解其抑郁癥狀，且不同劑量組抑郁評分減分率均優(yōu)于安慰劑組[26]。巴西一項臨床研究表明，抑郁癥患者在靜脈注射0.5 mg/kg R-氯胺酮后40 min內(nèi)，抑郁癥狀明顯改善[27]。因此，氯胺酮在治療快感缺失上有其獨特優(yōu)勢。

3.2 物理治療

3.2.1 重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS) 對伴有快感缺失的抑郁癥患者，rTMS是一種較為有效的治療方法。研究表明，rTMS通過刺激背外側(cè)前額葉皮質(zhì)可以顯著改善快感缺失，SHAPS減分率>50%[28]。

3.2.2 經(jīng)顱超聲刺激 是一種空間分辨率更高、穿透度更深的非侵入性技術，在基礎和臨床神經(jīng)科學中被證明是一種有效的神經(jīng)調(diào)節(jié)工具。在大鼠束縛應激所致抑郁模型上，低強度的經(jīng)顱超聲刺激可以通過傳遞機械振動激活或抑制神經(jīng)元活動來改善快感缺失。

3.3 心理治療 抑郁癥行為激活療法(behavioral activation therapy for depression，BATD)旨在通過促進系統(tǒng)地參與有價值的活動和減少回避行為來改善抑郁癥狀，可能對改善快感缺失有積極作用。已有的證據(jù)表明對于獎賞相關腦網(wǎng)絡功能缺陷的抑郁癥患者，BATD可能是理想的改善方式[29]。因此，BATD可以嘗試作為改善快感缺失的輔助治療手段。

4 總結(jié)

綜上所述，快感缺失是抑郁障礙的核心癥狀，與抑郁患者的藥物治療效果、生活質(zhì)量密切相關。因此探索快感缺失的發(fā)病機制從而有針對性的進行評估和治療是必要的。針對現(xiàn)有文獻關于VTA-NAc通路在抑郁癥中的作用研究，研究者一致認為VTA-NAc通路可能是理解抑郁癥病理生理學的重要神經(jīng)環(huán)路之一，因其可能涉及抑郁癥核心癥狀-快感缺失，故有可能成為未來抗抑郁治療的重要靶點。此外，小膠質(zhì)細胞的過度激活及炎性細胞因子的紊亂、腦源性神經(jīng)因子代謝異常影響到神經(jīng)系統(tǒng)對損傷的適應能力下降、生物節(jié)律的紊亂均可能通過不同途徑影響快感體驗。

快感缺失的評估包括自評或他評量表內(nèi)的相關條目以及專用量表。在藥物治療方面，阿戈美拉汀、安非他酮、伏硫西汀具有優(yōu)勢。非藥物治療中，rTMS、經(jīng)顱超聲刺激有效證據(jù)較多，可重點推薦；心理治療可操作性強，無明顯不良反應，也可嘗試。另外，氯胺酮對抑郁癥患者有快速強勁的抗抑郁和抗自殺作用，其抗抑郁作用有關的新分子和細胞靶點將有助于開發(fā)基于該機制更加長效、安全的新型抗抑郁藥。