陳俊，方貽儒

精神分裂癥和雙相障礙是兩大常見(jiàn)的重性精神障礙[1]，約占我國(guó)精神科住院患者的一半以上。據(jù)黃悅勤教授[2]最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)精神分裂癥的終生患病率及雙相障礙的終生患病率均為0.6%。這兩類精神科常見(jiàn)重性精神障礙有很多共同點(diǎn)，例如病程多遷延、易導(dǎo)致精神殘疾、給社會(huì)以及患者和家屬帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。此外，全基因組分析研究結(jié)果顯示，兩者還具有共同的遺傳危險(xiǎn)因素[3]。雖然病因尚未完全明了，機(jī)制不盡相同，但兩者在治療方面卻同樣需要使用抗精神病藥，尤其新一代非典型抗精神病藥更是成為了兩者治療的首選[4-5]。盡管目前有多種非典型抗精神病藥可供選擇，但可多維度改善患者癥狀且安全性好的藥物仍然是臨床實(shí)踐中未被滿足的需求。

魯拉西酮是一種新型非典型抗精神病藥，最早于2010年在美國(guó)上市，用于治療成人精神分裂癥。隨后相繼在20多個(gè)國(guó)家及地區(qū)批準(zhǔn)上市，并分別于2013年、2017年和2018年獲得FDA批準(zhǔn)增加成人雙相障礙I型抑郁發(fā)作、青少年精神分裂癥(13～17歲)和兒童雙相障礙I型抑郁發(fā)作(10～17歲)的適應(yīng)證。2019年1月24日，魯拉西酮獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市，用于治療成人精神分裂癥。

雖然從全球范圍來(lái)看，魯拉西酮的臨床應(yīng)用已經(jīng)積累了大量可靠的循證證據(jù)，但在我國(guó)的臨床使用才剛剛起步。因此，本文將就該藥的藥理學(xué)特點(diǎn)、臨床療效及安全性進(jìn)行綜述，為臨床規(guī)范使用提供參考。

1 藥理學(xué)特點(diǎn)

1.1 作用機(jī)制 魯拉西酮是苯并異噻唑衍生物，對(duì)多巴胺D2受體(Ki=0.994 nM)、5-HT2A受體(Ki=0.47 nM)受體均有較高親和力，高于傳統(tǒng)抗精神病藥(氟哌啶醇)和其他常見(jiàn)非典型抗精神病藥物(利培酮、奧氮平和氯氮平)[6]。此外，魯拉西酮對(duì)5-HT7受體(Ki=0.495 nM)親和力很高，對(duì)5-HT1A受體(Ki=6.38 nM)有部分激動(dòng)作用，對(duì)多巴胺D3受體(Ki=15.7 nM)和α2c受體(Ki=10.8 nM)有中等親和力，這些可能與其改善陰性癥狀、認(rèn)知功能和焦慮抑郁等情緒癥狀有關(guān)；而它對(duì)腎上腺素α受體、組胺H1和乙酰膽堿M1受體的親和力極低或無(wú)親和力，因此較少引起直立性低血壓、體質(zhì)量增加和代謝異常等不良反應(yīng)[6]。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 魯拉西酮口服后迅速吸收，約1～3 h達(dá)峰濃度[6]。單次口服后，約有9%～19%被吸收。與空腹相比，進(jìn)餐350千卡食物可使魯拉西酮的峰濃度(Cmax)升高3倍，藥時(shí)曲線下面積(AUC)增加2.2倍，對(duì)達(dá)峰時(shí)間無(wú)影響[7]。魯拉西酮半衰期為28.8～37.4 h，單次或多次給藥不會(huì)影響魯拉西酮的Cmax和達(dá)峰時(shí)間。較之年輕人，健康老年人達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)1.7倍，Cmax降低30.9%，而AUC不變。

1.3 藥物間相互作用 魯拉西酮主要經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，通過(guò)糞便排泄。同時(shí)它也是CYP2C19、CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2B6的中度抑制劑。與CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑或強(qiáng)抑制劑合用時(shí)，會(huì)引起魯拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)明顯變化，應(yīng)禁止合用[8-9]。

2 魯拉西酮臨床療效循證證據(jù)

2.1 魯拉西酮治療精神分裂癥

2.1.1 急性期治療 Loebel等[10]對(duì)5項(xiàng)魯拉西酮與安慰劑對(duì)照研究進(jìn)行了合并分析，結(jié)果顯示，魯拉西酮可顯著改善精神分裂癥急性期患者的陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)總分和所有因子評(píng)分，包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、思維瓦解、興奮激越和抑郁焦慮。另一項(xiàng)研究將精神分裂癥急性期患者隨機(jī)分組到魯拉西酮20 mg/d(n=101)、魯拉西酮80 mg/d(n=199)和安慰劑組(n=112)[11]。結(jié)果顯示，魯拉西酮80 mg/d組中47.7%患者早期不應(yīng)答(PANSS減分率<20%)，將其隨機(jī)分組至兩組，一組繼續(xù)維持80 mg/d治療，另一組加量到160 mg/d治療。結(jié)果顯示，在第6周末時(shí)，后者的PANSS減分值顯著優(yōu)于前者，且不良反應(yīng)并沒(méi)有顯著增加；提示早期對(duì)魯拉西酮80 mg/d不應(yīng)答的患者，可加量至160 mg/d，患者的癥狀可進(jìn)一步顯著改善，且安全性較好。

2.1.2 維持期治療 為期28周的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果顯示，靈活劑量的魯拉西酮(40～80 mg/d)較安慰劑顯著減少?gòu)?fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)與安慰劑相似[12]。在魯拉西酮急性期治療6周后延長(zhǎng)至6個(gè)月的擴(kuò)展研究中，魯拉西酮平均使用劑量為86.3 mg/d，所有患者接受魯拉西酮靈活劑量(40～120 mg/d)治療后，PANSS總分進(jìn)一步下降后趨于穩(wěn)定[13]。

2.1.3 換藥 McEvoy等[14]將240例精神分裂癥維持期患者隨機(jī)分為魯拉西酮40/40組(40 mg/d起始治療2周)、魯拉西酮40/80組(40 mg/d起始治療1周后加量至80 mg/d治療1周)、魯拉西酮80/80組(80 mg/d起始治療2周)，2周后可在40～120 mg/d范圍內(nèi)靈活調(diào)整劑量，之前使用的其他抗精神病藥在第1周末減量50%，在第2周末減停，共觀察6周。結(jié)果顯示，3組的PANSS總分均有進(jìn)一步改善，治療失敗率較低，且組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用奧氮平(15 mg/d)治療6周的精神分裂癥患者換為魯拉西酮(40～120 mg/d)治療6個(gè)月后，體質(zhì)量下降了1.9 kg，腰圍減少了2.8 cm，膽固醇下降了15 mg/dL，三酰甘油下降了28 mg/dL[13]。使用利培酮(2～6 mg/d)治療1年的精神分裂癥患者換為魯拉西酮(40～120 mg/d)治療6個(gè)月后，體質(zhì)量和催乳素升高的情況得到了改善并恢復(fù)到利培酮治療前的水平[15]。

2.1.4 與其他非典型抗精神病藥相比 Citrome等[16]開(kāi)展的研究將精神分裂癥維持期門(mén)診患者以2∶1的比例隨機(jī)分配至魯拉西酮40～120 mg/d組(n=427)和利培酮2～6 mg/d組(n=202)，接受為期12個(gè)月的靈活劑量雙盲治療。結(jié)果顯示，兩組的PANSS總分、臨床總體印象-嚴(yán)重程度量表(CGI-S)評(píng)分、蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)評(píng)分減分和復(fù)發(fā)率都無(wú)顯著差異。有研究顯示，魯拉西酮40 mg/d(n=120)、魯拉西酮120 mg/d(n=119)與奧氮平15 mg/d(n=123)治療6周后均可顯著改善精神分裂癥急性期患者的PANSS總分和其他因子分，且3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。

2.2 魯拉西酮治療雙相障礙I型抑郁發(fā)作 相比雙相障礙躁狂發(fā)作，可用于雙相障礙抑郁發(fā)作的治療藥物選擇很少，目前獲批FDA適應(yīng)證的只有喹硫平、奧氟合劑和魯拉西酮，且魯拉西酮是目前唯一一個(gè)被FDA批準(zhǔn)于既可單藥治療雙相I型抑郁發(fā)作，也可聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療雙相I型抑郁發(fā)作的藥物。

2.2.1 單藥治療雙相障礙I型抑郁發(fā)作 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究將505例雙相Ⅰ型抑郁患者被隨機(jī)分配至魯拉西酮20～60 mg/d(n=166)、80～120 mg/d(n=169)或安慰劑(n=170)治療，魯拉西酮組在第2周即開(kāi)始顯著改善，6周后魯拉西酮組的MADRS和臨床療效總評(píng)量表-雙相障礙版-嚴(yán)重程度分量表(CGI-BP-S)評(píng)分相比安慰劑組均顯著降低，且耐受性良好，對(duì)體質(zhì)量和代謝幾乎無(wú)影響[18]。McIntyre等[19]將診斷為雙相Ⅰ型障礙抑郁發(fā)作，并符合MADRS總分≥20和楊氏躁狂量表(YMRS)總分≤12的485例患者隨機(jī)分為魯拉西酮20～60 mg/d組、魯拉西酮80～120 mg/d組和安慰劑組，雙盲治療6周。研究結(jié)果顯示，魯拉西酮有效改善伴混合特征的雙相Ⅰ型障礙抑郁發(fā)作，且未觀察到魯拉西酮增加躁狂或輕躁狂的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2 聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療雙相障礙I型抑郁發(fā)作 Loebel等[20]將348例患者(診斷為雙相障礙I型抑郁發(fā)作，符合MADRS總分≥20和YMRS總分≤12)隨機(jī)分配至魯拉西酮20～120 mg/d+鋰鹽/丙戊酸鹽組(n=183)或安慰劑組+鋰鹽/丙戊酸鹽組(n=165)，血鋰濃度維持在0.6～1.2 mEq/L，丙戊酸濃度在50～125 μg/ml，持續(xù)治療6周。研究結(jié)果顯示，與聯(lián)合安慰劑組相比，聯(lián)合魯拉西酮治療顯著降低MADRS總評(píng)分和CGI-BP抑郁嚴(yán)重程度評(píng)分；同時(shí)，焦慮癥狀以及患者報(bào)告的生活質(zhì)量和功能障礙的測(cè)量指標(biāo)均顯著改善。聯(lián)合魯拉西酮組和聯(lián)合安慰劑組中因不良事件引起的停藥率分別為6.0%和7.9%。聯(lián)合魯拉西酮組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嗜睡、震顫、靜坐不能和失眠，患者的體質(zhì)量、血脂和血糖水平僅有極小的變化。

2.3 魯拉西酮治療抑郁癥伴混合特征 Suppes等[21]開(kāi)展的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)將伴有兩種或3種躁狂癥狀的抑郁癥患者隨機(jī)分為兩組，分別接受魯拉西酮20～60 mg/d(n=109)或安慰劑(n=100)治療6周。治療后，魯拉西酮組相比安慰劑組顯著改善抑郁癥狀和總體疾病嚴(yán)重程度。此外YMRS結(jié)果顯示，患者的躁狂癥狀也得到顯著改善。在安全性方面，因不良事件引起的停藥率很低，最常見(jiàn)的不良事件是惡心(魯拉西酮組6.4% vs 安慰劑組2.0%)和嗜睡(5.5% vs 1.0%)，且治療期間未觀察到性功能異常不良事件[22]。

2.4 魯拉西酮對(duì)患者認(rèn)知功能的改善作用 Harvey等[23]開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究以及后續(xù)的擴(kuò)展研究均顯示，相比安慰劑組和喹硫平XR組，魯拉西酮40～160 mg/d組可顯著改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。Yatham等[24]在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的初步研究中對(duì)比了雙相I型障礙患者接受魯拉西酮聯(lián)合治療(17例)或常規(guī)治療(17例)后認(rèn)知功能的變化。經(jīng)過(guò)鋰、丙戊酸鹽、非典型抗精神病藥或聯(lián)合使用以上藥物治療后情緒穩(wěn)定，且在連線測(cè)驗(yàn)B或加州言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)-II中表現(xiàn)出認(rèn)知功能下降的患者將被納入該研究?；颊唠S機(jī)分組至常規(guī)治療或魯拉西酮(20～80 mg/d)聯(lián)合治療組，結(jié)果顯示，6周后，在國(guó)際雙相障礙學(xué)會(huì)——神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估成套測(cè)驗(yàn)(ISBD-BANC)總體認(rèn)知功能評(píng)分方面，魯拉西酮聯(lián)合治療組較常規(guī)治療組能顯著改善患者的認(rèn)知功能。

2.5 魯拉西酮對(duì)患者生活質(zhì)量的改善 Harvey等[25]開(kāi)展的一項(xiàng)事后分析顯示，在經(jīng)過(guò)3個(gè)月和6個(gè)月的治療后，喹硫平XR 200～800 mg/d組的嗜睡率[Epworth嗜睡量表(ESS)>10]顯著高于魯拉西酮40～160 mg/d組，而日間嗜睡的增加與認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的損害顯著相關(guān)，但即便在矯正日間嗜睡的影響后，相比喹硫平XR組，魯拉西酮組依然顯著改善了患者的認(rèn)知功能。由此推測(cè)，日間嗜睡會(huì)部分影響到患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，而魯拉西酮對(duì)認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的改善不僅僅與其較少引起日間嗜睡有關(guān)。

Ng-Mak等[26]對(duì)魯拉西酮與等效劑量阿立哌唑、奧氮平、喹硫平或利培酮治療精神分裂癥成年患者住院風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示，魯拉西酮組的預(yù)測(cè)全因住院率為2.78/100人月，顯著低于奧氮平、喹硫平和利培酮，與阿立哌唑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；校正后的精神分裂癥相關(guān)住院率結(jié)果與之一致。

3 魯拉西酮的安全性和耐受性

對(duì)于精神分裂癥、雙相I型抑郁發(fā)作和伴混合特征的患者，使用魯拉西酮治療后耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較其他非典型抗精神病藥低，常見(jiàn)不良反應(yīng)為嗜睡、靜坐不能、惡心、帕金森綜合征(包括動(dòng)作遲緩、流涎、運(yùn)動(dòng)功能減退、肌肉強(qiáng)直、震顫等)和激越等，多數(shù)發(fā)生于早期治療階段。一項(xiàng)匯總分析對(duì)比魯拉西酮(n=1 004)與安慰劑(n=455)治療精神分裂癥患者時(shí)出現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，魯拉西酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是靜坐不能(15%)、惡心(12%)、鎮(zhèn)靜(12%)、嗜睡(11%)、帕金森綜合征(11%)、失眠(8%)、興奮(6%)、焦慮(6%)和肌張力障礙(5%)，其中靜坐不能和嗜睡的發(fā)生率與劑量相關(guān)[27]。除了劑量，服藥時(shí)間可能與不良反應(yīng)有關(guān)。有分析顯示，相比隨早餐服用，隨晚餐服用的靜坐不能發(fā)生率可能更低。

4 魯拉西酮在特殊人群中的應(yīng)用

對(duì)于輕度或中重度肝功能損害的患者，口服魯拉西酮20 mg/d時(shí)，AUC分別增加1.5、1.7和3倍，腎功能損害的患者Cmax和AUC值分別增加1.5～2倍。因此，對(duì)于中度肝功能損害患者、中度和重度腎功能損害患者，魯拉西酮初始劑量推薦為20 mg/d，最大劑量均不應(yīng)超過(guò)80 mg/d，對(duì)于重度肝功能損害患者，初始劑量推薦為20 mg/d，最大劑量均不應(yīng)超過(guò)40 mg/d[28]。對(duì)于年齡在65～85歲的精神病患者，魯拉西酮20 mg/d的血藥濃度類似于年輕患者，因此老年患者無(wú)需調(diào)整劑量[28]。針對(duì)青少年精神分裂癥患者和兒童青少年雙相I型抑郁癥患者的研究結(jié)果顯示，患者對(duì)40 mg/d、80 mg/d及20～80 mg/d的劑量耐受性良好，對(duì)體質(zhì)量和代謝參數(shù)的影響小，與成人結(jié)果一致[29-30]。此外，不同性別或種族對(duì)魯拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)變化(Cmax和AUC)無(wú)影響，基于年齡、性別或種族背景均無(wú)需調(diào)整劑量，吸煙患者也不需調(diào)整劑量[31]。

5 總結(jié)和展望

魯拉西酮是一種有效、安全且耐受性良好的新型非典型抗精神病藥，與多巴胺D2、5-HT2A、5-HT7、5-HT1A和α2C腎上腺素受體均有較高的親和力。與其他非典型抗精神病藥相比，魯拉西酮較少引起體質(zhì)量增加、糖脂代謝異常、催乳素升高及QTc間期延長(zhǎng)；在改善精神病性癥狀、雙相障礙I型抑郁發(fā)作以及減少不良反應(yīng)方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。此外，在改善精神分裂癥患者和雙相障礙患者的認(rèn)知功能、抑郁情緒、生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，為精神分裂癥患者和雙相障礙患者提供了多一種選擇。