任興，張印南，李慧

雙相障礙是指以既有躁狂或輕躁狂發(fā)作又有抑郁發(fā)作為特點(diǎn)的一類心境障礙。在一般人群中，雙相障礙I型(BD-I)和BD-II的估計(jì)終生患病率分別為1.06%和1.57%[1]?；颊叨嘣谇嗄陼r(shí)期發(fā)病，此后反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，其慢性病程與高患病率和死亡率相關(guān)[2]。與抑郁障礙相比，雙相障礙的臨床表現(xiàn)及病程更為復(fù)雜，常被漏診和誤診，使其治療更加困難，預(yù)后也更差。不良的臨床預(yù)后包括頻繁的復(fù)發(fā)和住院、高自殺率和共病率、情緒不穩(wěn)等，這些都與雙相障礙患者未經(jīng)正規(guī)治療的時(shí)間長短相關(guān)。

未治療疾病的持續(xù)時(shí)間(duration of untreated illness,DUI)是精神障礙從發(fā)病到首次接受正規(guī)治療的時(shí)間間隔。它最初主要被用于研究精神分裂癥，后來越來越多地?cái)U(kuò)展到情感障礙等疾病中[3-5]，其中以雙相障礙和抑郁障礙的相關(guān)研究最多。目前，為了更準(zhǔn)確的定義雙相障礙的未治療期(duration of untreated bipolar disorder,DUB)，DUB逐漸被推薦用來取代雙相障礙患者中DUI的概念[6-8]。情感障礙未治療期的研究近年在國外逐漸興起，國內(nèi)關(guān)于這方面的綜述或?qū)嵶C研究都很少，本文對雙相障礙的DUB進(jìn)行綜述。

1 DUB的概念

在這些研究中，DUB的概念并非完全一致。有的研究側(cè)重于從首次發(fā)病到明確診斷的時(shí)間[9]，有的側(cè)重于發(fā)病到首次住院或任何治療，有的將DUB定義為發(fā)病到開始予心境穩(wěn)定劑治療的時(shí)間[8]。而在更多的研究中，通常將DUB定義為首次情緒癥狀發(fā)作到進(jìn)行適當(dāng)?shù)男木撤€(wěn)定治療的時(shí)間[3,6-7,10-11]。適當(dāng)?shù)男木撤€(wěn)定治療包括心境穩(wěn)定劑，也包括某些穩(wěn)定心境效果良好的非典型抗精神病藥，它們的單用或聯(lián)合治療都是最新《加拿大抑郁和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)/國際雙相障礙學(xué)會(huì)雙相障礙管理指南》(2018版)所推薦的[12]。另一方面，關(guān)于DUB長短的分界，目前并沒有廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)。雙相障礙復(fù)雜的表現(xiàn)、病程和分型為此增加了難度。不同于精神分裂癥的未治療期——精神病性癥狀出現(xiàn)到正規(guī)抗精神病治療的時(shí)間(duration of untreated psychosis,DUP)，雙相障礙DUB的評估和界定方法更加不成熟，需要被進(jìn)一步研究。一項(xiàng)回顧性研究以伴精神癥狀的DUP 1年和雙相障礙DUB 8年的中位數(shù)分別作為長短界定[11]；而更多研究和我國精神病學(xué)協(xié)會(huì)專家委員會(huì)建議，將2年作為DUB長短的劃分界限[3,8,10]。然而，無論如何定義DUB及其長短，雙相障礙的未及時(shí)診斷和未及時(shí)治療仍是目前臨床較普遍的問題。

2 DUB的現(xiàn)狀及影響因素

2.1 DUB的現(xiàn)狀 不同患者DUB差異較大，有的可以在短時(shí)間內(nèi)得到適當(dāng)治療，有的甚至終生未治療。同時(shí)，影響DUB的因素很多，不同國家和地區(qū)、甚至是同一國家的不同研究也存在較大差異。表1為一些代表性研究，這些研究主要集中在歐洲發(fā)達(dá)國家，發(fā)展中國家開展較少，其中回顧性研究占大多數(shù)，樣本量較少、亞型分布不均等問題較常見。

表1 近年各國一些研究的DUB情況(例數(shù)，%)

除表1外，其他一些研究也從不同角度調(diào)查了DUB情況。一項(xiàng)意大利的研究招募BD-I型115例、BD-II型186例、單相抑郁181例，發(fā)現(xiàn)DUB平均值為：BD-I型(6.76±5.34)年、BD-II型(8.1±6.0)年、單相抑郁(3.26±8.14)年[5]。一項(xiàng)研究入組伴有精神病性癥狀的雙相障礙患者240例，發(fā)現(xiàn)其DUB平均值為(12.18±12.43)年，DUP平均值為(3.67±5.94)年[11]。一項(xiàng)對27項(xiàng)研究的綜述篩選了9 415例雙相障礙患者，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病到首次進(jìn)行醫(yī)學(xué)管理(即診斷、治療或入院，故部分包含DUB)之間的時(shí)間間隔約為5.8年[13]。

2.2 DUB的影響因素 DUB受諸多可能因素的影響，包括患者年齡、起病形式或分型、情感障礙家族史、精神衛(wèi)生服務(wù)條件等。①發(fā)病年齡較早者DUB較長，長DUB組患者年齡更大[3,6-11]。年齡雖易受混雜因素的影響，但發(fā)病年齡較早很可能是長DUB的危險(xiǎn)因素。②研究發(fā)現(xiàn)情感障礙家族史陽性與長DUB呈正相關(guān)[7-8]，這很可能與患者及其家屬的病恥感有關(guān)，他們觀察到患類似疾病親屬的不良社會(huì)后果，從而試圖掩蓋病情、避免診治。③在起病形式或分型方面，首發(fā)以輕躁狂表現(xiàn)者不易分辨，DUB往往較長；而因?yàn)槠鸩〖?、易分辨，首發(fā)為躁狂發(fā)作或伴精神癥狀者DUB常較短[6]；首發(fā)為抑郁癥者DUB也較長，這與其起病較緩、早期誤診為抑郁癥相關(guān)[7]。在類型差異上，BD-I型患者DUB顯著短于BD-II型[6,8]。④在精神衛(wèi)生服務(wù)條件方面，表現(xiàn)在城鄉(xiāng)之間、時(shí)代更迭、發(fā)展程度等。與發(fā)達(dá)國家相比，發(fā)展中國家傾向有較長的DUB[5-7]，可能是發(fā)展中國家精神衛(wèi)生服務(wù)的結(jié)構(gòu)和條件較差，有效的公共衛(wèi)生途徑欠缺，延誤診治。表1中澳大利亞的研究DUB較長，與其BD-II型樣本占大多數(shù)、樣本收集較早有關(guān)[10]；而且，其重點(diǎn)在雙相障礙的未診斷時(shí)間(DUBP)，比DUB更長[13]。我國的DUB較低，這與其BD-I型患者占大多數(shù)，該研究為近期開展，樣本主要來自大城市等關(guān)系密切[8]。

3 DUB對雙相障礙臨床療效及預(yù)后的影響

越來越多研究發(fā)現(xiàn)，DUB長短與藥物療效及臨床預(yù)后有一定關(guān)系。不同研究得出的結(jié)果雖非完全一致，但某些方面較為類似。較長的DUB對臨床療效及預(yù)后可能的不利影響，主要體現(xiàn)在以下方面：①病程：病程持續(xù)時(shí)間與DUB呈正相關(guān)，即較長DUB的患者明顯有持續(xù)較長的慢性病程的傾向[3,8,10-11]。②發(fā)作情況：長DUB患者傾向有更短的間歇期、更多的躁狂或抑郁發(fā)作[6,10-11]及更低的完全緩解率[7]。因此，也較容易有更多的復(fù)診或住院次數(shù)。③共病和自殺方面：長DUB患者傾向有更多的自殺行為、更多的自殺未遂人數(shù)和次數(shù)[3,6]；并且，更傾向于共病其他障礙[3,7,10]。④情緒不穩(wěn)趨勢：長DUB患者可能有更強(qiáng)的情緒不穩(wěn)趨勢，如進(jìn)展為快速循環(huán)、混合發(fā)作、藥物誘發(fā)轉(zhuǎn)躁等[3,6-7]。⑤用藥情況：長DUB患者傾向有更多的藥物治療方案的變化[10]，包括更頻繁地使用抗精神病藥[11]等。⑥社會(huì)功能方面：DUB的增加與維持就業(yè)時(shí)間縮短和感知社會(huì)支持量表評分顯著下降相關(guān)[9]，同時(shí)，長DUB也傾向于更低的功能總體評定量表得分[11]。

藥物治療作為治療雙相障礙的基礎(chǔ)，在解釋鋰鹽、丙戊酸鹽和某些抗精神病藥對雙相障礙的有效性方面，都被發(fā)現(xiàn)會(huì)影響神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)發(fā)生、細(xì)胞凋亡、炎癥通路和氧化生物學(xué)等[14]?？梢酝茰y，DUB對療效及預(yù)后方面的影響在機(jī)制上也類似，可能是不同長短DUB的不同神經(jīng)生物學(xué)等改變，影響了臨床后果。

4 DUB的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙可能有著某些特定的神經(jīng)生物學(xué)改變。在神經(jīng)認(rèn)知方面，隨病情進(jìn)展逐漸加重，記憶力、注意力、執(zhí)行能力等受損；神經(jīng)生化方面，炎性因子改變、氧化應(yīng)激因子遞增、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子遞減等；神經(jīng)影像方面，前額葉皮質(zhì)體積下降、腦室體積增加等改變[15]。

目前，精神分裂癥的未治療期對患者大腦結(jié)構(gòu)和功能影響的研究已取得了一些成果，而雙相障礙神經(jīng)生物學(xué)方面研究本身較少，有關(guān)DUB與雙相障礙神經(jīng)生物學(xué)關(guān)系的研究更加缺乏。一項(xiàng)研究招募了80例首發(fā)情感或非情感性精神病患者，以DUP中位數(shù)18周分為長短兩組，發(fā)現(xiàn)長DUP組總腦灰質(zhì)體積下降明顯，特別是在眶額區(qū)和頂葉區(qū)；以DUI中位數(shù)230周分為長短兩組，發(fā)現(xiàn)長DUI組中，左側(cè)胼胝體下回和右側(cè)楔葉的灰質(zhì)體積減小，這些區(qū)域仍位于額葉；同時(shí)長DUI組扣帶回和右側(cè)顳上回體積較大；在神經(jīng)認(rèn)知能力方面，DUI與言語記憶、視覺再現(xiàn)和暗示任務(wù)之間存在相關(guān)性[16]。

一項(xiàng)含21項(xiàng)研究的薈萃分析比較了660例雙相障礙患者和770名健康對照者的灰質(zhì)體積，發(fā)現(xiàn)左前扣帶回和右側(cè)額葉-島葉灰質(zhì)減少與雙相障礙相關(guān)，但額葉-島葉的異常在疾病早期并不明顯[17]。對BD-I型患者的研究發(fā)現(xiàn)，相對于健康對照組，中期和晚期患者小腦白質(zhì)密度顯著性降低，而早期患者小腦白質(zhì)密度無明顯改變[18]。形態(tài)測量研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者側(cè)腦室和第三腦室的增大在疾病開始時(shí)并不明顯，通常在幾次情緒發(fā)作后才出現(xiàn)；同時(shí)，在雙相障礙的早期階段進(jìn)行適當(dāng)和充分的治療也許能防止疾病進(jìn)展到晚期階段——已發(fā)生實(shí)質(zhì)上持續(xù)損害的階段[19]。精神分裂癥的研究表明，海馬體積減少和腦室擴(kuò)張可能發(fā)生在首次發(fā)病之前，而與此相反，有數(shù)據(jù)表明在雙相障礙早期，大腦總體結(jié)構(gòu)相對完整[20]。因此，縮短DUB這一潛在的可調(diào)控因子，對雙相障礙患者早期識(shí)別和干預(yù)是有意義的。

5 DUB的早期識(shí)別和干預(yù)

縮短DUB，可以通過識(shí)別其前驅(qū)期癥狀。目前可靠的前驅(qū)期癥狀篩查量表仍缺乏，量表如普通行為問卷、兒童雙相障礙行為檢查清單、輕躁狂人格量表、32項(xiàng)輕躁狂癥狀清單的預(yù)測效度得到了縱向研究的檢驗(yàn)[2]。在藥物治療方面，應(yīng)注意謹(jǐn)慎選擇種類及劑量，預(yù)防和控制不良反應(yīng)，這對未來藥物治療的依從性很重要。心理社會(huì)干預(yù)方面，一項(xiàng)早期階段的心理治療證據(jù)圖顯示了這一領(lǐng)域的空白，大多數(shù)雙相障礙的循證心理治療僅用于較晚期的患者[21]。同時(shí)，對于早期階段，特別是當(dāng)診斷不完全確定的時(shí)候，應(yīng)限制對疾病的強(qiáng)調(diào)，以一種更權(quán)衡利弊的方案有效地針對確定的癥狀，而不是將藥物和基于疾病的心理治療簡單結(jié)合[22]。而在更早階段(如高危人群)，良好的心理健康教育和生活方式培養(yǎng)、提升和增強(qiáng)認(rèn)知儲(chǔ)備和應(yīng)對能力、促進(jìn)心智成熟也許是一條更可行的途徑，這應(yīng)屬于更廣義的縮短DUB的范疇，有待進(jìn)一步探索。

6 總結(jié)

雙相障礙是一類常見的精神疾病，臨床分期已表明，高風(fēng)險(xiǎn)或首發(fā)期是一個(gè)需要特別積極和廣泛干預(yù)的時(shí)期，這與疾病的暫時(shí)軌跡可以被改變的希望是一致的，及時(shí)治療可能減少神經(jīng)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)認(rèn)知功能的慢性改變、具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用[23]。目前，在雙相障礙DUB方面的研究仍較少且多為回顧性，樣本量常較小，有的研究間并不一致，未來進(jìn)行更多多中心、大樣本、亞型分布均衡或針對特定亞型的研究、特別是前瞻性研究是十分必要的?？傊缙谧R(shí)別和干預(yù)，縮短DUB，是針對這類常見而復(fù)雜的疾病可以努力的一個(gè)方向。