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        雙相障礙患者的未治療期綜述

        2022-02-24 06:26:52任興張印南李慧
        臨床精神醫(yī)學(xué)雜志 2022年1期
        關(guān)鍵詞:雙相障礙神經(jīng)

        任興,張印南,李慧

        雙相障礙是指以既有躁狂或輕躁狂發(fā)作又有抑郁發(fā)作為特點的一類心境障礙。在一般人群中,雙相障礙I型(BD-I)和BD-II的估計終生患病率分別為1.06%和1.57%[1]?;颊叨嘣谇嗄陼r期發(fā)病,此后反復(fù)發(fā)作、遷延不愈,其慢性病程與高患病率和死亡率相關(guān)[2]。與抑郁障礙相比,雙相障礙的臨床表現(xiàn)及病程更為復(fù)雜,常被漏診和誤診,使其治療更加困難,預(yù)后也更差。不良的臨床預(yù)后包括頻繁的復(fù)發(fā)和住院、高自殺率和共病率、情緒不穩(wěn)等,這些都與雙相障礙患者未經(jīng)正規(guī)治療的時間長短相關(guān)。

        未治療疾病的持續(xù)時間(duration of untreated illness,DUI)是精神障礙從發(fā)病到首次接受正規(guī)治療的時間間隔。它最初主要被用于研究精神分裂癥,后來越來越多地擴(kuò)展到情感障礙等疾病中[3-5],其中以雙相障礙和抑郁障礙的相關(guān)研究最多。目前,為了更準(zhǔn)確的定義雙相障礙的未治療期(duration of untreated bipolar disorder,DUB),DUB逐漸被推薦用來取代雙相障礙患者中DUI的概念[6-8]。情感障礙未治療期的研究近年在國外逐漸興起,國內(nèi)關(guān)于這方面的綜述或?qū)嵶C研究都很少,本文對雙相障礙的DUB進(jìn)行綜述。

        1 DUB的概念

        在這些研究中,DUB的概念并非完全一致。有的研究側(cè)重于從首次發(fā)病到明確診斷的時間[9],有的側(cè)重于發(fā)病到首次住院或任何治療,有的將DUB定義為發(fā)病到開始予心境穩(wěn)定劑治療的時間[8]。而在更多的研究中,通常將DUB定義為首次情緒癥狀發(fā)作到進(jìn)行適當(dāng)?shù)男木撤€(wěn)定治療的時間[3,6-7,10-11]。適當(dāng)?shù)男木撤€(wěn)定治療包括心境穩(wěn)定劑,也包括某些穩(wěn)定心境效果良好的非典型抗精神病藥,它們的單用或聯(lián)合治療都是最新《加拿大抑郁和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)/國際雙相障礙學(xué)會雙相障礙管理指南》(2018版)所推薦的[12]。另一方面,關(guān)于DUB長短的分界,目前并沒有廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)。雙相障礙復(fù)雜的表現(xiàn)、病程和分型為此增加了難度。不同于精神分裂癥的未治療期——精神病性癥狀出現(xiàn)到正規(guī)抗精神病治療的時間(duration of untreated psychosis,DUP),雙相障礙DUB的評估和界定方法更加不成熟,需要被進(jìn)一步研究。一項回顧性研究以伴精神癥狀的DUP 1年和雙相障礙DUB 8年的中位數(shù)分別作為長短界定[11];而更多研究和我國精神病學(xué)協(xié)會專家委員會建議,將2年作為DUB長短的劃分界限[3,8,10]。然而,無論如何定義DUB及其長短,雙相障礙的未及時診斷和未及時治療仍是目前臨床較普遍的問題。

        2 DUB的現(xiàn)狀及影響因素

        2.1 DUB的現(xiàn)狀 不同患者DUB差異較大,有的可以在短時間內(nèi)得到適當(dāng)治療,有的甚至終生未治療。同時,影響DUB的因素很多,不同國家和地區(qū)、甚至是同一國家的不同研究也存在較大差異。表1為一些代表性研究,這些研究主要集中在歐洲發(fā)達(dá)國家,發(fā)展中國家開展較少,其中回顧性研究占大多數(shù),樣本量較少、亞型分布不均等問題較常見。

        表1 近年各國一些研究的DUB情況(例數(shù),%)

        除表1外,其他一些研究也從不同角度調(diào)查了DUB情況。一項意大利的研究招募BD-I型115例、BD-II型186例、單相抑郁181例,發(fā)現(xiàn)DUB平均值為:BD-I型(6.76±5.34)年、BD-II型(8.1±6.0)年、單相抑郁(3.26±8.14)年[5]。一項研究入組伴有精神病性癥狀的雙相障礙患者240例,發(fā)現(xiàn)其DUB平均值為(12.18±12.43)年,DUP平均值為(3.67±5.94)年[11]。一項對27項研究的綜述篩選了9 415例雙相障礙患者,發(fā)現(xiàn)其發(fā)病到首次進(jìn)行醫(yī)學(xué)管理(即診斷、治療或入院,故部分包含DUB)之間的時間間隔約為5.8年[13]。

        2.2 DUB的影響因素 DUB受諸多可能因素的影響,包括患者年齡、起病形式或分型、情感障礙家族史、精神衛(wèi)生服務(wù)條件等。①發(fā)病年齡較早者DUB較長,長DUB組患者年齡更大[3,6-11]。年齡雖易受混雜因素的影響,但發(fā)病年齡較早很可能是長DUB的危險因素。②研究發(fā)現(xiàn)情感障礙家族史陽性與長DUB呈正相關(guān)[7-8],這很可能與患者及其家屬的病恥感有關(guān),他們觀察到患類似疾病親屬的不良社會后果,從而試圖掩蓋病情、避免診治。③在起病形式或分型方面,首發(fā)以輕躁狂表現(xiàn)者不易分辨,DUB往往較長;而因為起病急、易分辨,首發(fā)為躁狂發(fā)作或伴精神癥狀者DUB常較短[6];首發(fā)為抑郁癥者DUB也較長,這與其起病較緩、早期誤診為抑郁癥相關(guān)[7]。在類型差異上,BD-I型患者DUB顯著短于BD-II型[6,8]。④在精神衛(wèi)生服務(wù)條件方面,表現(xiàn)在城鄉(xiāng)之間、時代更迭、發(fā)展程度等。與發(fā)達(dá)國家相比,發(fā)展中國家傾向有較長的DUB[5-7],可能是發(fā)展中國家精神衛(wèi)生服務(wù)的結(jié)構(gòu)和條件較差,有效的公共衛(wèi)生途徑欠缺,延誤診治。表1中澳大利亞的研究DUB較長,與其BD-II型樣本占大多數(shù)、樣本收集較早有關(guān)[10];而且,其重點在雙相障礙的未診斷時間(DUBP),比DUB更長[13]。我國的DUB較低,這與其BD-I型患者占大多數(shù),該研究為近期開展,樣本主要來自大城市等關(guān)系密切[8]。

        3 DUB對雙相障礙臨床療效及預(yù)后的影響

        越來越多研究發(fā)現(xiàn),DUB長短與藥物療效及臨床預(yù)后有一定關(guān)系。不同研究得出的結(jié)果雖非完全一致,但某些方面較為類似。較長的DUB對臨床療效及預(yù)后可能的不利影響,主要體現(xiàn)在以下方面:①病程:病程持續(xù)時間與DUB呈正相關(guān),即較長DUB的患者明顯有持續(xù)較長的慢性病程的傾向[3,8,10-11]。②發(fā)作情況:長DUB患者傾向有更短的間歇期、更多的躁狂或抑郁發(fā)作[6,10-11]及更低的完全緩解率[7]。因此,也較容易有更多的復(fù)診或住院次數(shù)。③共病和自殺方面:長DUB患者傾向有更多的自殺行為、更多的自殺未遂人數(shù)和次數(shù)[3,6];并且,更傾向于共病其他障礙[3,7,10]。④情緒不穩(wěn)趨勢:長DUB患者可能有更強的情緒不穩(wěn)趨勢,如進(jìn)展為快速循環(huán)、混合發(fā)作、藥物誘發(fā)轉(zhuǎn)躁等[3,6-7]。⑤用藥情況:長DUB患者傾向有更多的藥物治療方案的變化[10],包括更頻繁地使用抗精神病藥[11]等。⑥社會功能方面:DUB的增加與維持就業(yè)時間縮短和感知社會支持量表評分顯著下降相關(guān)[9],同時,長DUB也傾向于更低的功能總體評定量表得分[11]。

        藥物治療作為治療雙相障礙的基礎(chǔ),在解釋鋰鹽、丙戊酸鹽和某些抗精神病藥對雙相障礙的有效性方面,都被發(fā)現(xiàn)會影響神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)發(fā)生、細(xì)胞凋亡、炎癥通路和氧化生物學(xué)等[14]??梢酝茰y,DUB對療效及預(yù)后方面的影響在機(jī)制上也類似,可能是不同長短DUB的不同神經(jīng)生物學(xué)等改變,影響了臨床后果。

        4 DUB的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

        研究發(fā)現(xiàn),雙相障礙可能有著某些特定的神經(jīng)生物學(xué)改變。在神經(jīng)認(rèn)知方面,隨病情進(jìn)展逐漸加重,記憶力、注意力、執(zhí)行能力等受損;神經(jīng)生化方面,炎性因子改變、氧化應(yīng)激因子遞增、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子遞減等;神經(jīng)影像方面,前額葉皮質(zhì)體積下降、腦室體積增加等改變[15]。

        目前,精神分裂癥的未治療期對患者大腦結(jié)構(gòu)和功能影響的研究已取得了一些成果,而雙相障礙神經(jīng)生物學(xué)方面研究本身較少,有關(guān)DUB與雙相障礙神經(jīng)生物學(xué)關(guān)系的研究更加缺乏。一項研究招募了80例首發(fā)情感或非情感性精神病患者,以DUP中位數(shù)18周分為長短兩組,發(fā)現(xiàn)長DUP組總腦灰質(zhì)體積下降明顯,特別是在眶額區(qū)和頂葉區(qū);以DUI中位數(shù)230周分為長短兩組,發(fā)現(xiàn)長DUI組中,左側(cè)胼胝體下回和右側(cè)楔葉的灰質(zhì)體積減小,這些區(qū)域仍位于額葉;同時長DUI組扣帶回和右側(cè)顳上回體積較大;在神經(jīng)認(rèn)知能力方面,DUI與言語記憶、視覺再現(xiàn)和暗示任務(wù)之間存在相關(guān)性[16]。

        一項含21項研究的薈萃分析比較了660例雙相障礙患者和770名健康對照者的灰質(zhì)體積,發(fā)現(xiàn)左前扣帶回和右側(cè)額葉-島葉灰質(zhì)減少與雙相障礙相關(guān),但額葉-島葉的異常在疾病早期并不明顯[17]。對BD-I型患者的研究發(fā)現(xiàn),相對于健康對照組,中期和晚期患者小腦白質(zhì)密度顯著性降低,而早期患者小腦白質(zhì)密度無明顯改變[18]。形態(tài)測量研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者側(cè)腦室和第三腦室的增大在疾病開始時并不明顯,通常在幾次情緒發(fā)作后才出現(xiàn);同時,在雙相障礙的早期階段進(jìn)行適當(dāng)和充分的治療也許能防止疾病進(jìn)展到晚期階段——已發(fā)生實質(zhì)上持續(xù)損害的階段[19]。精神分裂癥的研究表明,海馬體積減少和腦室擴(kuò)張可能發(fā)生在首次發(fā)病之前,而與此相反,有數(shù)據(jù)表明在雙相障礙早期,大腦總體結(jié)構(gòu)相對完整[20]。因此,縮短DUB這一潛在的可調(diào)控因子,對雙相障礙患者早期識別和干預(yù)是有意義的。

        5 DUB的早期識別和干預(yù)

        縮短DUB,可以通過識別其前驅(qū)期癥狀。目前可靠的前驅(qū)期癥狀篩查量表仍缺乏,量表如普通行為問卷、兒童雙相障礙行為檢查清單、輕躁狂人格量表、32項輕躁狂癥狀清單的預(yù)測效度得到了縱向研究的檢驗[2]。在藥物治療方面,應(yīng)注意謹(jǐn)慎選擇種類及劑量,預(yù)防和控制不良反應(yīng),這對未來藥物治療的依從性很重要。心理社會干預(yù)方面,一項早期階段的心理治療證據(jù)圖顯示了這一領(lǐng)域的空白,大多數(shù)雙相障礙的循證心理治療僅用于較晚期的患者[21]。同時,對于早期階段,特別是當(dāng)診斷不完全確定的時候,應(yīng)限制對疾病的強調(diào),以一種更權(quán)衡利弊的方案有效地針對確定的癥狀,而不是將藥物和基于疾病的心理治療簡單結(jié)合[22]。而在更早階段(如高危人群),良好的心理健康教育和生活方式培養(yǎng)、提升和增強認(rèn)知儲備和應(yīng)對能力、促進(jìn)心智成熟也許是一條更可行的途徑,這應(yīng)屬于更廣義的縮短DUB的范疇,有待進(jìn)一步探索。

        6 總結(jié)

        雙相障礙是一類常見的精神疾病,臨床分期已表明,高風(fēng)險或首發(fā)期是一個需要特別積極和廣泛干預(yù)的時期,這與疾病的暫時軌跡可以被改變的希望是一致的,及時治療可能減少神經(jīng)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)認(rèn)知功能的慢性改變、具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用[23]。目前,在雙相障礙DUB方面的研究仍較少且多為回顧性,樣本量常較小,有的研究間并不一致,未來進(jìn)行更多多中心、大樣本、亞型分布均衡或針對特定亞型的研究、特別是前瞻性研究是十分必要的??傊?,早期識別和干預(yù),縮短DUB,是針對這類常見而復(fù)雜的疾病可以努力的一個方向。

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