尹雅琪 谷偉軍

自1962年Goudie和Pinkerton[1]首次報(bào)道經(jīng)活檢證實(shí)的淋巴細(xì)胞性垂體炎(LYH)以來，該病逐漸被認(rèn)識。最早認(rèn)為LYH僅發(fā)生于女性，因最初報(bào)告的20多例LYH患者均為女性。直至1987年，才有首例男性LYH患者的報(bào)道[2]。LYH臨床少見，迄今為止，用于評估其患病率的數(shù)據(jù)非常有限。原發(fā)性垂體炎(PH)的發(fā)病率為1/900萬人[3]，而LYH作為PH中最常見的類型(占比約76%～86%)[4]，推測其發(fā)病率約為1/1 000萬人。隨著近年來對該病認(rèn)識水平的提高、影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及垂體手術(shù)量的增加，LYH的發(fā)病率可能會(huì)有所增長。

LYH是一種自身免疫性疾病，具有獨(dú)特的免疫學(xué)和組織病理學(xué)特征，主要表現(xiàn)為垂體及其連續(xù)組織的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及不同程度的纖維化。根據(jù)病變累及范圍不同分為淋巴細(xì)胞性腺垂體炎(LAH)、淋巴細(xì)胞性漏斗-神經(jīng)垂體炎(LINH)和淋巴細(xì)胞性全垂體炎(LPH)。關(guān)于罕見的淋巴細(xì)胞性下丘腦炎是否應(yīng)歸類于LYH目前仍有爭議。鑒于針對LYH的診斷分類及治療方案選擇等方面，尚有諸多不同觀點(diǎn)，且近年來關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制研究有所進(jìn)展。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道對以上方面進(jìn)行論述，以期提高對LYH的認(rèn)識及臨床診療能力。

一、發(fā)病機(jī)制

LYH患者常伴發(fā)其他自身免疫性內(nèi)分泌疾病(橋本甲狀腺炎、Graves病、Addison病、1型糖尿病等)或非內(nèi)分泌疾病(萎縮性胃炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)[5]，這種合并發(fā)病通常被認(rèn)為是LYH系自身免疫性疾病的直接證據(jù)。然而，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，組織病理學(xué)顯示LYH患者垂體中有大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，垂體組織中的淋巴細(xì)胞排列形成淋巴濾泡，并可見到生發(fā)中心及纖維化區(qū)域，淋巴細(xì)胞浸潤的數(shù)量通常與纖維化的程度呈負(fù)相關(guān)[6]。LYH患者垂體存在兩種不同的免疫受累模式。第一種模式表現(xiàn)為彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤，以輔助性T細(xì)胞(Th)17/Th1為主，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)不占優(yōu)勢，大多數(shù)細(xì)胞也呈CD4陽性，并普遍表達(dá)白細(xì)胞介素4(IL-4)、γ-干擾素(IFN-γ)和巨噬細(xì)胞C-1(MAC-1)(巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的標(biāo)記物)。第二種模式，垂體內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤方式更為有序，表現(xiàn)為CD20+B細(xì)胞周圍包裹CD3+T細(xì)胞及大量Treg[7]。根據(jù)免疫細(xì)胞浸潤模式的不同，推測前者為自身免疫反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的垂體炎而后者為損傷觸發(fā)修復(fù)過程驅(qū)動(dòng)的垂體炎。但以上結(jié)果尚需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

就解剖學(xué)亞類而言，LAH好發(fā)于女性，其中69%的病例發(fā)生在妊娠期間或分娩后，主要在妊娠的最后1個(gè)月或分娩后的前2個(gè)月[8]。我科2002年1月～2017年7月經(jīng)病理確診的18例LYH患者的臨床資料顯示，其中6例為女性患者，有2例與妊娠相關(guān)[9]。該現(xiàn)象推測與垂體和胎盤表達(dá)相同或高度同源性自身抗原(α-烯醇化酶等)、妊娠期間垂體增生導(dǎo)致抗原釋放增多及垂體血供變化引起自身免疫系統(tǒng)暴露機(jī)會(huì)增加等因素有關(guān)[10]。為解釋LYH的發(fā)病機(jī)制，許多學(xué)者還關(guān)注人類白細(xì)胞抗原(HLA)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)LYH患者中HLA等位基因HLA-DR4表達(dá)頻率高于HLA-DR5。近期有研究顯示，散發(fā)LYH患者中HLA-DQ8和DR53最為常見，其中LYH患者表達(dá)HLA-DQ8的幾率是其他垂體疾病患者的23.1倍[11]，提示HLA系統(tǒng)在某些LYH病例的發(fā)病過程中可能起到關(guān)鍵作用。此外，眾多學(xué)者在LYH患者血清中檢測到垂體相關(guān)抗體，包括針對α-烯醇化酶、垂體特異性因子(PGSF)1和PGSF 2及針對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)分泌細(xì)胞的抗下丘腦抗體[12]等。2015年，Sakurai等[13]在LINH病例中還檢測到針對垂體自身抗原raphilin-3A的抗體。這些抗體的識別可能有助于在適當(dāng)?shù)呐R床背景下鑒別原發(fā)性自身免疫性垂體炎和其他垂體疾病，然而鑒于其致病性尚未完全確定，且缺乏高度的敏感性和特異性，因此，目前這些抗體在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值仍有限。

二、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷

實(shí)現(xiàn)垂體炎的及時(shí)準(zhǔn)確診斷目前仍存在挑戰(zhàn)性，從臨床上見到的無癥狀垂體炎及垂體纖維化患者即可略知一二。垂體活檢和組織病理學(xué)檢查是明確診斷LYH的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，該操作具有侵入性。在臨床實(shí)踐中，更多情況下根據(jù)臨床表現(xiàn)、生化/內(nèi)分泌檢查及影像學(xué)檢查可幫助識別LYH患者并指導(dǎo)進(jìn)一步治療，在診斷不確定且病理結(jié)果可能影響治療決策選擇的情況下則更傾向于進(jìn)行垂體活檢。

LYH臨床表現(xiàn)多樣，從無任何癥狀到嚴(yán)重垂體功能低下及占位效應(yīng)，最常見者為占位效應(yīng)相關(guān)癥狀，尤其在疾病的急性或亞急性期。增大的垂體可向上擴(kuò)張侵犯硬腦膜和視交叉，或側(cè)向擴(kuò)張導(dǎo)致海綿竇受壓，繼而引起頭痛和視覺障礙。垂體前葉激素缺乏導(dǎo)致不同程度垂體功能紊亂是垂體炎的另一種常見表現(xiàn)。其中促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)缺乏最為常見，其次是黃體生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)和促甲狀腺激素(TSH)缺乏，生長激素(GH)和泌乳素(PRL)缺乏最為少見[14]。在PH患者中，30%以上可出現(xiàn)高泌乳素血癥，女性患者表現(xiàn)為溢乳、閉經(jīng)，男性患者表現(xiàn)為性欲喪失和勃起功能障礙。高泌乳素血癥的發(fā)生考慮與垂體柄炎癥或受壓引起抑制性下丘腦多巴胺能信號中斷、下丘腦炎癥導(dǎo)致多巴胺合成減少，或存在刺激PRL分泌的自身抗體有關(guān)[15]。中樞性尿崩癥在PH患者中的發(fā)生率為30%以上，多見于LINH或LPH患者。伴繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全時(shí)，由于糖皮質(zhì)激素缺乏導(dǎo)致自由水清除受損，中樞性尿崩癥可被掩蓋，糖皮質(zhì)激素替代后尿崩癥可顯現(xiàn)[16]。此外，極少數(shù)LYH患者還可出現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈阻塞[17]及無菌性腦膜炎[18]的表現(xiàn)。

懷疑LYH的患者除進(jìn)行包括垂體激素及靶腺內(nèi)分泌腺激素的生化評估外，影像學(xué)檢查至關(guān)重要，而垂體動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI目前被認(rèn)為是診斷垂體炎的最佳成像方式。垂體炎患者M(jìn)RI檢查常表現(xiàn)為垂體彌漫性對稱性增大，增強(qiáng)相組織均勻強(qiáng)化(部分患者病灶內(nèi)出現(xiàn)囊性變)，可有垂體柄增粗(矢狀切面前后徑>4 mm)，T1加權(quán)成像可見垂體后葉高信號消失。需要注意的是，8%～25%的患者生理情況下即不存在垂體后葉高信號[19]，因此該表現(xiàn)不能作為后葉受累的唯一衡量標(biāo)準(zhǔn)。其他常見影像學(xué)特征包括病灶由鞍內(nèi)向鞍上延伸形成的舌形改變、“8”字形外觀、炎癥引起的硬腦膜尾征及病程晚期的空泡蝶鞍[4]。MRI診斷LYH時(shí)常需與垂體腺瘤相鑒別。垂體腺瘤常表現(xiàn)為垂體不對稱性增大、鞍底傾斜、垂體柄不居中、平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)可見瘤灶相較于正常垂體組織信號異常。此外，LYH還需與青春期、妊娠期的垂體增生、繼發(fā)性垂體炎、累及鞍區(qū)的系統(tǒng)性疾病(如結(jié)節(jié)病、組織細(xì)胞增生癥)、生殖細(xì)胞瘤、垂體膿腫等相鑒別。此時(shí)，除鞍區(qū)影像外，詳細(xì)的病史回顧、細(xì)致完善的實(shí)驗(yàn)室檢查[包括血常規(guī)、血清學(xué)指標(biāo)、免疫指標(biāo)、生化改變(如絨毛膜促性腺激素和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、垂體前葉功能、腦脊液生化)和細(xì)胞學(xué)特征等]將對疾病的鑒別診斷大有裨益。當(dāng)臨床考慮LYH的患者經(jīng)過糖皮質(zhì)激素沖擊治療不緩解，或緩解后短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)甚至惡化時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行病灶活檢或手術(shù)以明確診斷，以免延誤病情，造成不良臨床結(jié)局[20]。

關(guān)于自身免疫性下丘腦炎(AH)是否應(yīng)歸類于LYH目前仍存爭議。在我科既往的認(rèn)識中更傾向于將AH作為LYH的一個(gè)亞型[21-22]，因?yàn)橄虑鹉X在解剖、組織學(xué)和功能上與垂體和漏斗密切相關(guān)，且與LYH相似，AH病理表現(xiàn)為彌漫性非特異性淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。然而，近年來一些學(xué)者則指出，AH的炎癥過程似乎相對獨(dú)立[23-24]。Türe等[24]發(fā)現(xiàn)AH患者血清中垂體相關(guān)抗體陰性，同時(shí)，存在高滴度的抗精氨酸加壓素分泌細(xì)胞抗體，且AH患者病變通常僅局限于下丘腦區(qū)域，盡管表現(xiàn)為尿崩癥，但抗raphilin-3A抗體陰性，明顯不同于LINH患者。這些似乎更提示AH是獨(dú)特的疾病而非LYH的一個(gè)亞型。當(dāng)然，由于AH罕見，以上觀點(diǎn)有待進(jìn)一步研究的支持。

三、治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

由于LYH少見，臨床表現(xiàn)和自然病程異質(zhì)性較大，且缺乏對比不同治療方案的臨床試驗(yàn)，因此對于LYH的最佳治療策略目前尚無明確共識。LYH的治療主要涉及異常激素水平的糾正及炎性腫塊占位效應(yīng)的解除。據(jù)LYH疾病病程及臨床表現(xiàn)的不同，治療側(cè)重點(diǎn)也有所差別。對于急性期占位效應(yīng)明顯甚至進(jìn)行性加重患者，快速緩解壓迫癥狀非常重要；而對于無明顯占位效應(yīng)或已出現(xiàn)垂體纖維化和垂體萎縮的LYH患者，則可在密切隨訪的情況下行激素替代治療。

免疫抑制治療對減輕LYH患者垂體腫脹及恢復(fù)垂體功能普遍具有良好療效，其中糖皮質(zhì)激素是一線選擇用藥。目前尚無統(tǒng)一的糖皮質(zhì)激素治療方案。常用方案是初始大劑量甲潑尼龍沖擊治療，之后數(shù)周～數(shù)月內(nèi)逐漸減少藥量，治療持續(xù)時(shí)間取決于臨床反應(yīng)[25]。我科曾應(yīng)用以下方案：5%葡萄糖注射液+甲基強(qiáng)的松龍(甲潑尼龍)每日800 mg、600 mg、400 mg 靜脈滴注，由高到低，每劑量依次使用3日；隨后每日80 mg、40 mg、20 mg 靜脈滴注，由高到低，每劑量依次使用3日，每日1次；然后調(diào)整為強(qiáng)的松(潑尼松)每日20 mg口服，每2周減量5 mg，當(dāng)劑量減少到10 mg后，每2周減少2.5 mg，直至完全停藥[26]。有研究顯示，中樞性尿崩癥的存在是糖皮質(zhì)激素治療不利預(yù)后因素[27]。然而，也有研究指出，存在抗垂體抗體、中樞尿崩癥、MRI后葉高亮信號消失及垂體柄直徑>3.9 mm的LYH患者似乎對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)更好[28]。復(fù)發(fā)或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療抵抗的患者可考慮應(yīng)用其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和環(huán)孢素A。其中，硫唑嘌呤較為常用，可有效緩解炎性腫脹，改善垂體前后葉功能[29]。此外，利妥昔單抗可能具有潛在獲益，尤其是針對活檢證實(shí)B淋巴細(xì)胞為主的類固醇難治性垂體炎患者。在目前報(bào)道的所有應(yīng)用利妥昔單抗病例中均觀察到LYH的改善，其中1例在治療后3年仍維持疾病緩解狀態(tài)[30-32]。對于神經(jīng)癥狀進(jìn)展迅速、診斷不明確且可采用經(jīng)蝶竇入路的大型垂體占位性病變，可考慮進(jìn)行手術(shù)治療，以迅速解除腫塊占位效應(yīng)并實(shí)現(xiàn)組織病理學(xué)診斷。但鑒于該方式可造成永久性垂體功能低下，對LYH患者垂體功能減退及高泌乳素血癥無改善，且對降低疾病復(fù)發(fā)率無獲益，因此只有在患者出現(xiàn)嚴(yán)重進(jìn)行性視野缺損和視力下降或藥物治療無效時(shí)才予考慮。對于內(nèi)科和外科治療均無效的少數(shù)病例，還可選擇立體定向放射治療[33-34]，但目前總體應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少，該方式僅作為其他治療方式效果欠佳時(shí)的三線治療手段。

約有4%的LYH患者可實(shí)現(xiàn)疾病自發(fā)緩解，但大多數(shù)患者需進(jìn)行長期的激素替代治療[8,35]。由于繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退和中樞性甲狀腺功能減退在LYH患者中常同時(shí)發(fā)生，為避免出現(xiàn)腎上腺危象，治療時(shí)應(yīng)注意先行補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，之后進(jìn)行甲狀腺激素替代治療，并使游離甲狀腺素控制在中等偏上水平。對于存在低促性腺激素性性腺功能減退的男性患者，為了改善骨密度、性欲、性功能，維持肌肉質(zhì)量、力量和預(yù)防貧血，睪酮替代治療是必要的。同樣，對于絕經(jīng)前女性LYH患者，應(yīng)根據(jù)情況(子宮是否完整)進(jìn)行雌-孕激素聯(lián)合或雌激素替代治療。GH缺乏的患者，排除禁忌證后可考慮GH替代治療。中樞性尿崩癥可給予去氨加壓素治療，部分性中樞性尿崩癥某些情況下可能不會(huì)對患者造成太大困擾而無需治療[16]。

四、展望

近年來，隨著對腫瘤免疫治療相關(guān)性垂體炎、免疫球蛋白G4(IgG4)相關(guān)垂體炎、抗Pit-1抗體綜合癥等特殊類型垂體炎認(rèn)識的不斷增加，垂體炎疾病譜得以不斷拓展，也使得領(lǐng)域內(nèi)對垂體炎的整體認(rèn)識有所拓展。由于各類垂體炎臨床癥狀之間存在明顯重疊，且缺乏病理特征，因此有必要進(jìn)一步研究不同類型垂體炎之間的分子表型和組織病理學(xué)界限，以便更精確地對該疾病進(jìn)行分類?？勾贵w抗體由于檢測方法學(xué)不成熟等原因?qū)е旅舾行院吞禺愋云毡檩^低，因此在LYH中的應(yīng)用較為受限。然而，抗垂體抗體的檢測可能有助于在適當(dāng)?shù)呐R床背景下對自身免疫性垂體炎進(jìn)行識別，而開發(fā)新的血清學(xué)標(biāo)記物有可能成為LYH的非侵入性診斷工具。未來對抗垂體抗體和HLA表型在LYH發(fā)病機(jī)制中作用的研究可為垂體和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系提供更多的見解，繼而為治療方案的選擇提供新思路。此外，國內(nèi)目前尚缺乏針對垂體炎較大樣本、多中心前瞻性臨床研究，希望后續(xù)可開展多中心合作，針對LYH不同治療策略進(jìn)行療效及長期預(yù)后的評估，為LYH的疾病管理提供科學(xué)依據(jù)。