張?zhí)m 鄧敏 范小云

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)是一種由免疫介導(dǎo)的多系統(tǒng)、多器官的慢性炎癥性疾病，常表現(xiàn)為受累器官IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化和閉塞性靜脈炎，常常伴有血清IgG4水平升高(≥135 mg/dl)[1-3]，IgG4相關(guān)性垂體炎(IgG4-RH)是IgG4-RD在內(nèi)分泌系統(tǒng)的表現(xiàn)。IgG4-RH是一種罕見疾病，目前以病例報(bào)道為主，但相關(guān)英文病例不足100例，臨床認(rèn)識(shí)還相當(dāng)不足，誤診、誤治時(shí)有發(fā)生。為提高對(duì)IgG4-RH的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)就其流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷、臨床特點(diǎn)和治療等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

一、流行病學(xué)

IgG4-RD全世界散發(fā)，亞洲報(bào)道病例數(shù)量較多，估計(jì)日本IgG4-RD的發(fā)病率為0.28～1.08/100 000人[4]。IgG4-RD垂體受累非常罕見，van der Vliet等[5]在2004年報(bào)道了首例IgG4-RH，隨后IgG4-RH逐漸被認(rèn)識(shí)。目前IgG4-RH以病例報(bào)道為主，流行病學(xué)資料不足，估計(jì)發(fā)病率僅占全身IgG4-RD的1.5～1.7%[6-7]，迄今為止病例數(shù)量最多的回顧性研究結(jié)果顯示，IgG4-RH平均起病年齡為(64.2±13.9)歲，男性平均起病年齡為(67.5±9.8)歲，女性平均起病年齡為(56.4±18.6)歲，男女比例為2.4∶1[8]。

二、發(fā)病機(jī)制

IgG4-RD發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前普遍認(rèn)為遺傳易感性、感染、過敏等與IgG4-RD有關(guān)，免疫紊亂發(fā)揮了重要作用，IgG4-RH發(fā)病機(jī)制與其類似。IgG4的產(chǎn)生主要由輔助性T細(xì)胞2(Th2細(xì)胞)控制，Th2細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-13和IL-5可促使IgG4增加、IgE合成及IgG4+漿細(xì)胞的分化。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)分泌IL-10、Th2細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β，前兩者有助于促進(jìn)B細(xì)胞向IgG4+細(xì)胞分化，TGF-β可促進(jìn)纖維化發(fā)展，Th2細(xì)胞與Treg細(xì)胞平衡維持著正常免疫功能。在遺傳易感性基礎(chǔ)上，當(dāng)機(jī)體受到感染、過敏等刺激后Treg細(xì)胞明顯增多，促發(fā)免疫紊亂，IgG4-RD患者外周血和病變組織中Treg細(xì)胞即明顯增加[9]。此外，IgG4-RD受累組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞以CD4+毒性T細(xì)胞(CTLs)為主，可表達(dá)TGF-13、IL-1β和顆粒酶A，可能導(dǎo)致組織損傷及纖維化[10]。一些新的研究發(fā)現(xiàn)，IL-10+濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tfr細(xì)胞)在IgG4-RD患者外周血和淋巴組織中也呈高表達(dá)，大量的IL-10可促進(jìn)B細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，促進(jìn)B細(xì)胞向IgG4+漿細(xì)胞或記憶B細(xì)胞轉(zhuǎn)化[11]。最新研究發(fā)現(xiàn)，Annexin A11[12]和galactin-3[13]等也可能通過抗原驅(qū)動(dòng)免疫反應(yīng)參與IgG4-RD發(fā)病。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

IgG4-RH典型病理特征是垂體組織彌漫性腫大，其間有大量IgG4+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。2007年，Wong等[14]報(bào)道了第1例經(jīng)垂體活檢證實(shí)的IgG4-RH。雖然垂體活檢是診斷IgG4-RH的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為侵入性檢查方法，為避免經(jīng)蝶竇手術(shù)的并發(fā)癥，2011年Leporati等[15]提出IgG4-RH替代診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)垂體單核細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞增多，每高倍鏡視野下可見10個(gè)以上的IgG4+細(xì)胞；(2)垂體MRI檢查可見蝶鞍腫塊和(或)垂體柄增粗；(3)其他組織活檢提示自身免疫疾病，伴有IgG4+細(xì)胞浸潤(rùn)；(4)血清IgG4水平升高(>140 mg/dl)；(5)糖皮質(zhì)激素治療后蝶鞍腫塊縮小，癥狀改善。滿足(1)、(2)+(3)、(2)+(4)+(5)時(shí)，IgG4-RH診斷成立。但I(xiàn)gG4-RH的診斷需謹(jǐn)慎，在未進(jìn)行垂體組織活檢時(shí)，建議只在出現(xiàn)其他表現(xiàn)時(shí)，如其他器官受累和(或)血清IgG4水平升高，才可作出診斷。另垂體炎和肥厚性硬腦膜炎是IgG4-RD顱內(nèi)受累的兩個(gè)主要表現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)硬腦膜炎或因糖皮質(zhì)激素劑量減少而復(fù)發(fā)時(shí)，也應(yīng)考慮診斷IgG4-RH[16]。

四、臨床表現(xiàn)

IgG4-RH常出現(xiàn)乏力、體重減輕、厭食、煩渴、多飲、多尿等非特異性癥狀，當(dāng)有鞍區(qū)占位時(shí)可出現(xiàn)頭痛、視野缺損、視力下降、泌乳等癥狀。IgG4-RH常合并其他器官或部位受累，如腹膜后纖維化(26.2%)、米庫利茲病(25.0%)、淋巴結(jié)腫大(23.8%)和肺炎性假瘤和(或)間質(zhì)性肺炎(20.2%)等[8]，出現(xiàn)受累器官或部位特異性癥狀。

IgG4-RH可累及腺垂體、神經(jīng)垂體及垂體柄，出現(xiàn)對(duì)應(yīng)部位功能障礙。Li等[17]回顧性分析76例IgG4-RH患者的病例資料，結(jié)果顯示，垂體前葉功能減退14例(18.4%)，單純中樞性尿崩癥12例(15.8%)，全垂體功能減退44例(57.9%)；垂體前葉激素缺乏順序依次為促性腺激素(68.4%)、促腎上腺皮質(zhì)激素(63.2%)、促甲狀腺素(59.2%)、生長(zhǎng)激素(48.7%)、催乳素(42.1%)。然而，也有垂體功能正常的病例存在[18-19]。

IgG4水平升高作為IgG4-RD的一個(gè)重要特點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道IgG4>1 350 mg/L診斷IgG4-RD的敏感度和特異度分別為97.0%和79.6%[20]。IgG4-RH也可出現(xiàn)IgG4水平升高，目前所有76例英文病例中有76.4%(42例)升高。然而，IgG4水平升高也可能發(fā)生在其他疾病中，如慢性炎癥狀態(tài)、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等，并非IgG4-RD的特異性指標(biāo)。

MRI檢查是診斷垂體炎的重要手段，IgG4-RH常表現(xiàn)為垂體增大、垂體柄增粗或二者同時(shí)存在。垂體腫大者需與垂體瘤鑒別，垂體炎主要為損傷性信號(hào)，常伴有海綿竇浸潤(rùn)，甚至包繞頸內(nèi)動(dòng)脈[21]。僅表現(xiàn)垂體柄增粗者需與生殖細(xì)胞腫瘤、朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥、結(jié)節(jié)病等相鑒別，血及腦脊液甲胎蛋白(AFP)、β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、癌胚抗原(CEA)等可作為輔助診斷。

相關(guān)回顧性研究中IgG4-RH病例臨床特點(diǎn)見表1[8,15,17,22-23]，兩性之間呈現(xiàn)出一些差異，男性發(fā)病率更高，年齡更大，血清IgG4水平更高，合并的受累器官或部位更多，而女性則以孤立性垂體炎更多見；兩性在組織病理學(xué)特征和血漿細(xì)胞計(jì)數(shù)方面尚無法比較[24]。據(jù)此推測(cè)，IgG4-RH可能包括兩種不同形式：一種發(fā)生于60多歲的男性，主要是作為系統(tǒng)性IgG4-RD的一部分，具有高血清IgG4水平且有其他器官的參與；另一種發(fā)生于年輕女性，可能為只侵犯垂體的一種自身免疫疾病。

表1 相關(guān)回顧性研究中IgG4-RH病例的臨床特點(diǎn)

五、治療

IgG4-RH無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，目前認(rèn)為與IgG4-RD治療方法基本相同。IgG4-RD對(duì)糖皮質(zhì)激素普遍敏感，2011年日本國際共識(shí)指出皮質(zhì)醇是治療IgG4-RD的一線藥物[25]，潑尼松的初始劑量通常為30～40 mg/d(0.6 mg/kg)，對(duì)于體重較高或進(jìn)展較快患者，可適當(dāng)增加劑量；對(duì)于癥狀較輕的患者，也可以使用較小的初始劑量。2～4周后開始每2周減量10%，維持治療劑量10 mg/d至少3個(gè)月[26]，隨后的維持劑量及使用時(shí)間根據(jù)患者具體情況確定，甚至可持續(xù)3年[27]。雖然糖皮質(zhì)激素治療有效，但在減量、維持低劑量或停藥后，25%～50%患者可能出現(xiàn)病情反復(fù)或復(fù)發(fā)[28]，有研究提出血清IgG4水平可作為預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的指標(biāo)[29]，但仍需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。當(dāng)疾病涉及垂體時(shí)，糖皮質(zhì)激素仍是IgG4-RH治療的主要藥物，但在治療中需要評(píng)估，以做到個(gè)體化治療。垂體激素水平較低、垂體腫大或合并其他器官或部位受累的患者需使用較大劑量的糖皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松龍(0.6 mg·kg-1·d-1)，然后逐漸減量。在目前發(fā)表的英文病例中，93.8%(60/64)的患者治療后垂體縮小[16]。某些老年患者使用小劑量糖皮質(zhì)激素也可發(fā)揮很好的臨床療效[11]。對(duì)于無癥狀性垂體炎，可定期隨訪評(píng)估垂體激素水平和垂體MRI形態(tài)學(xué)。

對(duì)于病情較重或多系統(tǒng)受累患者，誘導(dǎo)緩解階段可同時(shí)聯(lián)用免疫抑制劑，少數(shù)無法使用糖皮質(zhì)激素患者也可單獨(dú)使用[30]，如甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤及環(huán)磷酰胺等。據(jù)Caputo等[31]報(bào)道，使用潑尼松治療效果不佳的IgG4-RH，輔助應(yīng)用咪唑硫嘌呤每次75 mg、每日2次，10個(gè)月后病情明顯緩解；尚健等[32]回顧性分析6例IgG4-RH發(fā)現(xiàn)，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺維持治療，近期療效和遠(yuǎn)期疾病控制均取得良好效果，可見免疫抑制劑同樣適用于IgG4-RH。

對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性IgG4-RD，也可考慮使用生物化合物(利妥昔單抗)或生長(zhǎng)抑制劑(他莫昔芬)治療。利妥昔單抗主要針對(duì)B細(xì)胞表面CD20抗原，使B細(xì)胞耗竭，減少IgG4+漿細(xì)胞產(chǎn)生，同時(shí)減少抗原呈遞細(xì)胞，進(jìn)而阻止自身反應(yīng)性T細(xì)胞再激活。既往有病例報(bào)道顯示，累及多個(gè)器官包括眼睛、淚腺、垂體、肺、膽囊和腸道的復(fù)雜性IgG4-RH采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后復(fù)發(fā)，更換為甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療和利妥昔單抗治療后，患者達(dá)到完全緩解[33]，表明利妥昔單抗對(duì)復(fù)雜IgG4-RH同樣有效。

對(duì)于IgG4-RH除上述病因治療外，尚需必要的對(duì)癥治療，包括甲狀腺激素、抗利尿激素、性腺激素替代治療，補(bǔ)充維生素D和鈣劑及針對(duì)其他器官或部位受累治療，如尿道擴(kuò)張術(shù)。

六、總結(jié)

IgG4-RH是一種罕見的垂體炎，典型臨床表現(xiàn)為垂體增大或(和)垂體柄增粗，其間有大量IgG4+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，常伴有垂體功能減退，多合并其他器官或部位受累，兩性的臨床特點(diǎn)存在差異。診斷應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理檢查結(jié)果綜合考慮。需與垂體瘤、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、結(jié)節(jié)病及其他類型垂體炎相鑒別。IgG4-RH無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，糖皮質(zhì)激素被公認(rèn)為一線治療藥物，此外，咪唑硫嘌呤、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等也可選擇。由于既往研究均為病例報(bào)道或回顧性研究，仍需基礎(chǔ)研究和進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究來探索其發(fā)病機(jī)制，為診斷和治療策略提供循證學(xué)依據(jù)。