孟 靖 綜述，黨 彤 審校

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化科，內(nèi)蒙古包頭 014030)

CCN1也被稱為富半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich 61,CYR61)，是一種細胞基質(zhì)蛋白，功能非常廣泛，但一些功能也相互拮抗。它促進細胞存活，也觸發(fā)細胞凋亡；增強細胞增殖，也誘導(dǎo)細胞周期阻滯；促進腫瘤生長，但在某些情況下也抑制腫瘤發(fā)生[1]。食管癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在所有癌癥里名列第十，致死率高居第二，僅次于胰腺癌[2]。本文檢索了近些年CCN1與食管癌的相關(guān)文獻報道，就CCN1在食管癌中的研究進展做一綜述，以期為食管癌的預(yù)防及治療尋找新的分子生物學(xué)指標及治療靶點。

1 CCN1的結(jié)構(gòu)與功能

CCN1最早是在小鼠的成纖維細胞中被鑒定為一種血清誘導(dǎo)的即刻早期基因產(chǎn)物，與其他高度保守的同源物組成CCN家族，此家族在哺乳動物中有6個成員，在斑馬魚中有9個成員。CCN的首字母縮寫來源于該家族的前3位成員，即CYR61、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)和腎母細胞瘤過表達(nephroblastoma overexpressed,NOV)，該家族的成員根據(jù)在哺乳動物發(fā)現(xiàn)的順序被重新命名為CCN1～6。CCN1蛋白包括氨基端分泌肽和與之相連的4段保守結(jié)構(gòu)域，分別是胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin like growth factor-binding protein，IGFBP)、血管性血友病因子C型結(jié)構(gòu)域(von willebrand factor type C domain，vWC)、血小板反應(yīng)蛋白Ⅰ型重復(fù)模塊(thrombospondin type Ⅰ repeat，TSR)和羧基末端(carboxyl-terminal，CT)結(jié)構(gòu)域[1]。

CCN1作為細胞外基質(zhì)蛋白，可與細胞表面的不同受體結(jié)合而產(chǎn)生不同的生物學(xué)功能，例如細胞存活、增殖、基因轉(zhuǎn)錄、黏附、遷移和侵襲等。目前已知的受體包括整合素受體(αvβ3、αvβ5、αMβ2和α2β1等)及硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycans，HSPGs)[3]。在內(nèi)皮細胞中CCN1與αvβ3相互作用對其血管生成活性至關(guān)重要，這是胚胎發(fā)育、細胞增殖和腫瘤生長中生物學(xué)功能的基礎(chǔ)。CCN1與成纖維細胞中的α6β1-HSPG相互作用誘導(dǎo)細胞凋亡或細胞衰老，并可能在傷口愈合過程中調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，控制纖維化并抑制腫瘤發(fā)生。因此，CCN1在腫瘤中是一把雙刃劍。首先，CCN1對血管生成活性至關(guān)重要，而血管生成是氧氣與營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)所必不可少的，從而滋養(yǎng)了腫瘤細胞。已有證據(jù)表明CCN1在免疫缺陷小鼠的人胃腺癌細胞中過表達可以促進腫瘤的生長并增加腫瘤的血管生成。此外，CCN1還可以促進腫瘤細胞的增殖、侵襲、存活和轉(zhuǎn)移。在乳腺癌、前列腺癌、膠質(zhì)瘤、胃腺癌等多種癌癥中，CCN1表達與腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)陽性和不良預(yù)后明顯相關(guān)。然而，CCN1可以誘導(dǎo)細胞凋亡與細胞衰老，這兩種機制可以抑制腫瘤生長。在非小細胞肺癌的臨床標本中，CCN1的表達低于正常的肺組織[1]。此外，過表達CCN1可以抑制肝癌細胞、子宮內(nèi)膜細胞、黑色素瘤細胞的增殖。因此，CCN1在不同腫瘤中發(fā)揮不同的作用，可能與細胞的類型和環(huán)境相關(guān)。

2 食管癌現(xiàn)狀

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，對人民健康造成了極大的危害。2018年全球腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，我國的食管癌發(fā)病率及病死率均占全球50%以上[4]。2015年我國惡性腫瘤流行分布情況顯示食管癌的發(fā)病率和病死率分別是17.90/10萬(第6位)和13.68/10萬(第4位)[5]。常見的食管癌有兩種，鱗癌和腺癌，目前以鱗癌居多，大約占總數(shù)的90%，其主要病因為過度飲酒與吸煙。但根據(jù)美國癌癥協(xié)會的年度報告，患有食管腺癌的人數(shù)正以每年6倍以上的速度增長，其增長幅度超過任何其他癌癥[6]，主要原因是肥胖人口比例的上升。肥胖會引起頻繁的胃食管反流，從而造成食管炎。久而久之，食管上皮由鱗狀上皮向柱狀上皮轉(zhuǎn)化，形成Barret食管。研究顯示，Barret食管患者發(fā)展成食管腺癌的概率是正常人的400倍。最近的一項調(diào)查顯示我國胃食管反流病的患者高達總?cè)丝诘?.5%[7]。

3 CCN1與食管癌

3.1 CCN1與食管鱗癌

CCN1在不同的腫瘤中表達不同，其在食管鱗癌中表達升高。XIE等[8]用SiRNA技術(shù)沉默了人食管鱗癌EC109細胞中的CCN1基因，發(fā)現(xiàn)敲低CCN1抑制了細胞生長，降低了細胞的侵襲性及黏附性，表明CCN1可能是食管鱗癌中的一種腫瘤蛋白，扮演促癌的角色。類似的是，有報道顯示在食管鱗癌細胞中，CCN1是轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)通路的轉(zhuǎn)錄靶基因，可促進腫瘤的侵襲、存活和轉(zhuǎn)移。SHIGEOKA等[9]發(fā)現(xiàn)在食管鱗癌的微環(huán)境中，不僅癌細胞表達CCN1，腫瘤相關(guān)巨噬細胞也表達CCN1，CCN1通過食管鱗癌微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細胞中的MEK/ERK途徑促進細胞遷移。同樣有研究從β-catenin的角度證明CCN1在食管鱗癌中有促癌作用，β-catenin是細胞內(nèi)的一種多功能蛋白，其最初作為黏附分子被發(fā)現(xiàn)[10]，是Wnt信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵參與者，其易位可有助于癌癥的發(fā)展。CHAI等[11]研究發(fā)現(xiàn)食管鱗癌中β-catenin的上調(diào)和轉(zhuǎn)運需要高水平的CCN1，整合素α11介導(dǎo)了此過程，敲低CCN1可以降低β-catenin的水平。CCN1恰好是Wnt信號靶點之一，這兩個分子可以形成一個CCN1-β-catenin-CCN1環(huán)來放大信號，從而促進腫瘤發(fā)生[11]。與此同時，XIE等[12]通過對372例食管鱗癌臨床標本統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)CCN1的表達與食管鱗癌患者總體生存率下降相關(guān)。在此之前，有學(xué)者通過對77例食管鱗癌臨床標本進行統(tǒng)計學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，CCN1 mRNA下調(diào)與患者較低的生存率相關(guān)。CCN1蛋白與mRNA得出不同結(jié)論的原因尚不清楚。有學(xué)者認為在蛋白水平上的研究可能更精確，因為它直接針對癌細胞中CCN1的蛋白表達[12]。

3.2 CCN1與食管腺癌

既往一項研究證實：酸在胃食管反流病中只是一個誘發(fā)炎性反應(yīng)的角色，而膽汁是介導(dǎo)細胞轉(zhuǎn)化、導(dǎo)致腫瘤的因素。當食管受到胃酸侵襲時，食管上皮細胞中CCN1會升高，以愈合受傷的組織，且過表達的CCN1可增加細胞對膽汁誘導(dǎo)的食管化生的抵抗，但當炎癥變得不可控制或變?yōu)槁匝装Y時，CCN1被迫抑制，使食管上皮細胞有機會轉(zhuǎn)化為腸上皮的表型，形成Barrett食管[13]，一旦食管腺癌出現(xiàn)，惡性組織中幾乎檢測不到CCN1[14]。因此，有研究結(jié)果支持使用CCN1作為早期生物學(xué)標志物來區(qū)分哪些Barrett食管患者發(fā)展為癌癥的風(fēng)險增加[15]。另有一研究提示CCN1 mRNA水平可能是癌癥風(fēng)險的良好指標。與此同時，DANG等[14]進一步研究發(fā)現(xiàn)在食管腺癌中強制表達CCN1會導(dǎo)致細胞凋亡，因為CCN1可以通過上調(diào)死亡受體和下調(diào)誘餌受體使食管腺癌細胞對腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)介導(dǎo)的細胞凋亡的敏感性增強。生存素是一種凋亡抑制因子，CCN1可以通過激活抑癌基因p53，使生存素下調(diào)，從而介導(dǎo)食管腺癌細胞凋亡[16]。另一方面，在正常的食管上皮細胞中，CCN1可以通過抑制CD40-NF-κB2-CDX2通路減弱膽汁反流誘導(dǎo)的食管化生[13]，因此,在胃食管反流患者中，CCN1可用來抑制上皮轉(zhuǎn)化，從而有助于預(yù)防Barrett食管及食管腺癌。

綜上所述，CCN1在食管腺癌中扮演一個抑癌的角色，這為食管腺癌提供了新的治療方向。

4 總結(jié)與展望

CCN1是近些年來逐漸受到關(guān)注的分泌型基質(zhì)蛋白，目前越來越多的研究證實其為多效性的基質(zhì)蛋白，廣泛參與胚胎發(fā)育、炎癥轉(zhuǎn)歸和腫瘤生成等病理生理過程。就食管癌而言，一方面，CCN1可以促進食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展；另一方面，其可以預(yù)防食管腺癌的發(fā)生及誘導(dǎo)食管腺癌細胞凋亡。但CCN1在食管癌增殖和轉(zhuǎn)移方面的研究僅僅是很小的一個方面，其可能在腫瘤發(fā)生的不同階段發(fā)揮不同的作用，并不能簡單地認為它是癌基因或抑癌基因，在食管癌中的具體作用還有待于更多的實驗驗證。深入研究CCN1將拓寬在基質(zhì)蛋白參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展方面的理解。同時，其也有可能成為潛在的治療靶點，有助于改善食管癌患者的預(yù)后。