丁 崢，肖長燕 綜述，顧坤麗,楊紅菊 審校

(昆明醫(yī)科大學第一附屬院老年消化科，昆明 650032)

代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)是最常見的慢性肝病之一，其病理表現為肝細胞內脂質過度蓄積。MAFLD全球患病率日趨增加。2020年專家組織在共識聲明中提議將非酒精性脂肪性肝病更名為MAFLD，具體為：基于肝臟脂肪積聚(肝細胞脂肪變性)的組織學(肝組織活檢)、影像學及血液生物標志物證據，同時合并以下條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙，即可診斷為MAFLD。較之前診斷標準更具包容性，不再是排他性診斷，過量飲酒也不再作為診斷標準[1]。

脂質代謝及胰島素信號通路失調參與MAFLD發(fā)病。因此，2型糖尿病、血脂代謝紊亂、肥胖常與MAFLD合并存在[2-3]。目前尚缺乏有效治療MAFLD的方案，迫切需要研究其發(fā)病的分子機制，進而為MAFLD治療提供新思路。本綜述通過總結近年來信號通路參與MAFLD發(fā)病的文獻，為提高MAFLD發(fā)病機制的認知奠定基礎。

1 胰島素、脂質代謝通路

代謝紊亂疾病(肥胖、高脂血癥和2型糖尿病)患者肝細胞葡萄糖和脂質代謝發(fā)生改變，肝細胞脂肪變性。胰島素抵抗增加脂肪生成導致肝細胞脂質過度蓄積，胰島素相關信號通路在MAFLD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

1.1 胰島素相關信號通路與MAFLD

胰島素影響脂肪生成信號通路，影響脂肪生成轉錄因子肝X受體(Lxr)、Srebp-1c和上游刺激因子-1(Usf-1)，進而調控PTPN1、SOCS-3-STAT等胰島素相關信號通路參與MAFLD的發(fā)病。

WU等[4]研究發(fā)現，miR-206過表達可調節(jié)激活PTPN1介導的胰島素信號通路，抑制Sbrep1c轉錄增加糖酵解減少肝細胞脂質蓄積。TAN等[5]研究表明，肝細胞核因子1α(HNF1α)調控SOCS-3-STAT3信號通路參與胰島素抵抗發(fā)生，影響肝細胞脂質代謝和游離脂肪酸誘導肝細胞脂肪變性。脂質過度蓄積的肝細胞中HNF1α表達下調，加劇肝細胞脂質變性，而HNF1α上調表達可激活胰島素信號通路促進脂肪的氧化分解，減少脂質合成。

有關調節(jié)胰島素相關信號通路的藥物已被用于治療MAFLD。GLP-1受體激動劑-利拉魯肽可有效治療MAFLD。研究表明，利拉魯肽上調腺苷酸環(huán)化酶3表達，激活cAMP/PKA/STAT3信號通路，刺激Kupffer M2細胞極化，減輕肝細胞脂質變性[6]。此外，YANG等[7]研究發(fā)現，利拉魯肽上調InsR/IGF-1R和IRS2表達，激活PI3K/Akt減輕肝臟脂肪變性。利拉魯肽還可激活SHP1/AMPK信號通路促進脂質代謝，抑制肝細胞脂質變性，保護肝細胞[8]。

1.2 脂質代謝通路與MAFLD

脂肪細胞分泌脂聯素影響胰島素敏感性。MAFLD患者血清脂聯素水平較低，而脂聯素調控脂質代謝通路，如HEDGE HOG、AMPK/SREBP-1、AMPK/Sirt1、Wnt/β-catenin、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等，影響脂肪氧化、葡萄糖供能及脂肪合成與胰島素通路共同參與MAFLD發(fā)病。

有關研究發(fā)現，小鼠肝細胞Smo蛋白沉默表達導致HEDGE HOG通路失活影響肝細胞脂肪變性[9]。HEDGE HOG通路失活，SREBP-1c和PNPLA-3等成脂因子過表達，使脂質代謝紊亂、肝細胞脂質蓄積。持續(xù)激活Wnt/β-catenin通路可導致MAFLD進展，導致肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌發(fā)生。SUN等[10]發(fā)現lncRNA NEAT1、miR-140在MAFLD患者肝細胞中過表達。NEAT1、miR-140過表達使AMPK/SREBP-1信號通路失活，通路下游蛋白Fas和ACC沉默表達，導致肝細胞脂質代謝紊亂。mTOR/S6K1通路參與了肝臟脂肪變性的自噬過程，lncRNA-NEAT1過表達，激活mTOR/S6K1通路，影響肝細胞脂質代謝[11]。影響NEAT1、miR-140表達調控AMPK/SREBP1通路的治療策略可成為MAFLD的潛在治療方法，基于此，有研究通過慢病毒si-NEAT1使MAFLD大鼠模型NEAT1沉默表達，減輕大鼠肝臟脂肪變性[12]。

LB100激活AMPK/Sirt1通路促進脂質代謝。研究發(fā)現，肝細胞脂質蓄積使AMPK通路失活，導致MAFLD進展為肝纖維化。AMPK/Sirt1過表達可以促進脂肪分解和β氧化，減輕MAFLD小鼠肝細胞脂質蓄積脂質沉積[13]。CD36是一種多功能膜蛋白，在MAFLD肝纖維化患者肝細胞膜上過表達。抑制CD36表達可激活AMPK信號通路，減少肝細胞內脂質蓄積，抑制JNK通路激活減輕炎性反應。抑制CD36過表達可能成為治療MAFLD肝纖維化的有效手段[14]。CUI等[15]研究表明，上調FGF15/FGFR4的表達，激活上皮間質轉化和Wnt/β-catenin信號通路，致使脂質代謝紊亂，參與MAFLD的發(fā)病。

NRF2-Keap1信號通路與氧化應激、脂肪生成有關[16]。Nrf2可激活抗氧化反應、抑制脂肪生成。維生素E、維生素D、白蘆藜醇等可影響NRF2-Keap1信號通路減少MAFLD肝細胞脂質蓄積。白藜蘆醇可以抑制MAFLD小鼠肝細胞Nrf2啟動子甲基化，Fas、SREBP-1c等低表達，減輕肝細胞內甘油三酯蓄積[17]。維生素E除了抗氧化作用，還可激活CES1表達，促進脂質及葡萄糖代謝，改善MALFD小鼠肝組織脂質和葡萄糖蓄積[18]。絞股藍總皂苷可激活脂多糖(LPS)/TLR4信號通路，明顯減少肝細胞中的脂質蓄積，減輕胰島素抵抗，達到改善MAFLD患者肝功能、減輕胰島素抵抗、降低炎性因子水平等療效[19]。維生素D通過抑制p53-p21通路激活，抑制氧化應激、細胞凋亡和炎性反應，減緩MAFLD進展。維生素D還可通過激活Nrf2通路信號，促進抗氧化反應，抑制脂肪生成，對MAFLD患者發(fā)揮治療作用[20-22]。

2 氧化應激、炎癥、細胞凋亡通路與MAFLD

MAFLD發(fā)病與“二次打擊”有關，胰島素抵抗、脂質代謝紊亂為“首次打擊”，導致肝細胞內脂質蓄積?！岸未驌簟睘檠趸瘧そ閷У难仔苑磻瑢е滦切渭毎せ钤斐筛渭毎w維化。細胞凋亡和炎性反應是MAFLD發(fā)生肝纖維化、肝硬化的關鍵因素。

2.1 氧化應激、炎癥通路與MAFLD

核因子(NF)-κB是經典的促炎通路，促白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α等炎性因子可激活NF-κB信號通路，導致MAFLD疾病進展。STING-IRF3通路低表達可抑制NF-κB信號通路激活，明顯減輕肝細胞炎性反應、減少肝細胞凋亡，STING低表達可減少IRF3的磷酸化，抑制肝細胞凋亡[23]。低氧誘導因子-1(HIF-1)-PTEN/NF-κB-p65通路在MAFLD進展中起重要作用，在MAFLD小鼠肝組織和HepG2細胞中，HIF-1α過表達、PTEN低表達，激活NF-κB-p65通路，加重肝細胞炎性反應[24]。FLRL2是一種lncRNA，在MAFLD患者中低表達，FLRL2高表達可激活ARNTL-Sirt1信號路，抑制脂肪蓄積、減輕內質網應激和炎性反應，改善肝細胞脂肪蓄積[25]。

2.2 細胞凋亡相關通路與MAFLD

細胞凋亡是肝炎表現之一，飽和游離脂肪酸可促使肝細胞凋亡，細胞凋亡相關MAPK、ATF6、ERK-CREB等信號通路參與MAFLD進展。

SHEN等[26]研究表明，lncRNA HULC低表達可以在抑制MAPK信號通路激活，減少p38、JNK表達，可在一定程度上改善MAFLD大鼠肝細胞脂質蓄積、脂質沉積并減輕肝損傷，減輕肝細胞纖維化，減少肝細胞凋亡。JNK蛋白調節(jié)胰島素抵抗并參與細胞凋亡，在MAFLD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[26]。AMPKa1過表達可抑制MAPK通路激活，可作為治療MAFLD的一個新的研究方向[27]。miR-149可下調ATF6信號通路相關蛋白的表達，抑制ATF6信號通路激活，減輕炎性反應、減少細胞凋亡抑制MAFLD進展[28]。SIRT3可激活ERK-CREB信號通路，刺激Bnip3引發(fā)的有絲分裂，減輕線粒體損傷，保護肝細胞。而肝細胞脂質蓄積可造成SIRT3低表達，抑制ERK-CREB信號通路激活，有絲分裂受抑制，肝細胞走向凋亡。提高SIRT3表達水平，激活ERK-CREB通路，可用于MAFLD的治療[29]。

3 腸道菌群相關通路與MAFLD

TLR受體在部分小腸細菌過度生長患者的MAFLD發(fā)病機制中起作用。在這些患者中，小腸細菌過度生長導致腸道菌群移位，引起內毒素入血，革蘭陰性桿菌細胞外壁的LPS介導肝細胞刺激TLR4、CD14和MD2受體激活，激活NF-κB通路，導致MAFLD進展。MAFLD患者肝損傷與TLR4高表達有關，而使用益生菌及抗生素治療MAFLD患者，可取得確切療效[30]。抗生素可抑制TLR4表達，減少肝星狀細胞活化，延緩疾病進展[31]。

嗜酸乳桿菌NS1可通過影響AMPK及SREBP-1c/PPARα通路，促進脂質代謝、減輕胰島素抵抗，預防肥胖和脂質代謝紊亂。嗜酸乳桿菌NS1在激活AMPK通路的同時，抑制MAFLD小鼠肝組織SREBP-1c表達，促進SREBP-2高表達。嗜酸乳桿菌NS1刺激Akt在Ser473位點的磷酸化，進而改善MAFLD小鼠的胰島素抵抗，減輕實驗小鼠肝細胞脂質蓄積[32]。

4 總結與展望

信號通路在細胞代謝與疾病發(fā)生中的作用廣受關注，信號通路作用于MAFLD發(fā)病的相關研究日益增多，認知逐漸深入。MAFLD發(fā)病機制復雜，是多種通路機制相互作用的結果，對脂質代謝紊亂、胰島素抵抗、氧化應激、炎癥、細胞凋亡等通路的研究意義重大。生物活性物質與藥物治療可用于MAFLD治療的機制研究尚處于初步階段，仍須大量研究。總而言之，信號通路相互作用，共同參與MAFLD發(fā)病，對相關信號通路的研究具有重要的臨床與科研價值。