楊曉玲 綜述，余成新 審校

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院/放射科，湖北宜昌 443000)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是一種起源于鼻咽部黏膜襯里的上皮性癌，常見于鼻咽后壁咽鼓管開口內(nèi)側(cè)腳后的咽隱窩。盡管NPC起源于相似的細(xì)胞或組織譜系，但NPC和其他頭頸部上皮腫瘤明顯不同，相對罕見。大多數(shù)患者來自東南亞地域[1]，特別是中國東南方和中國臺灣。血漿Epstein-Barr病毒感染[2]、宿主遺傳和環(huán)境因素等多種因素被認(rèn)為是NPC發(fā)生發(fā)展的重要因素[2]。NPC起病時較為隱匿，其臨床癥狀和體征與受累的解剖區(qū)域有關(guān)，頭痛、鼻咽腫物、鼻出血及頸部腫大包塊是NPC的常見臨床表現(xiàn)。WEI等[3]研究將NPC患者的癥狀分為4類：(1)NPC引起的癥狀(鼻出血、鼻塞、流涕)；(2)與耳咽管功能障礙(聽力喪失)相關(guān)的癥狀；(3)與腫瘤上部延伸相關(guān)的癥狀(頭痛、復(fù)視、面部疼痛或麻木)；(4)頸部包塊。世界衛(wèi)生組織將NPC分為3種病理亞型：角化的鱗狀細(xì)胞癌、非角化的鱗狀細(xì)胞癌和基底樣鱗狀細(xì)胞癌。非角化NPC又可分為分化和未分化型。臨床診治主要包括放療聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療，以及手術(shù)切除，由于鼻咽的解剖位置較深，有足夠邊緣的NPC切除具有挑戰(zhàn)性，放化療的聯(lián)合使用[4]是目前鼻咽癌的主要治療方法，手術(shù)切除通常是晚期和轉(zhuǎn)移性疾病的最后選擇。但由于腫瘤特性、個體差異及治療方式等多種因素影響，病灶進(jìn)展、局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均會導(dǎo)致臨床治療失敗，那么早期準(zhǔn)確地預(yù)測腫瘤對放化療的敏感性顯得尤為重要，有助于臨床醫(yī)生選擇更好、更有效的診療方法，并避免對NPC患者產(chǎn)生不必要的全身毒性。

磁共振成像(MRI)檢查不僅能夠很好地顯示腫瘤的形態(tài)學(xué)信息及信號特點，還能反映出病變組織的微觀病理變化，形態(tài)學(xué)成像和功能性成像相結(jié)合應(yīng)用以此來為腫瘤的確診與治療提供多種量化指標(biāo)，從而獲得更好的治療效果。由JENSEN等[5]于2005年首次提出的擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis Imaging，DKI)，采用非高斯分布模型探究水分子的擴(kuò)散，衍生出的峰度和擴(kuò)散指標(biāo)是大腦微觀結(jié)構(gòu)信息的重要指標(biāo)，即表觀擴(kuò)散系數(shù)(Dapp,D)和表觀峰度系數(shù)(Kapp,K)，K為組織擴(kuò)散偏離高斯分布提供了更準(zhǔn)確的量化，D是經(jīng)非高斯偏壓修正后的值。隨著MRI技術(shù)的快速發(fā)展，DKI技術(shù)也在日益完善，逐漸成熟，已廣泛運用于癲癇[6]、膠質(zhì)瘤[7- 8]、乳腺癌[9]、胰腺癌[10]、直腸癌[11]、宮頸癌[12]等各類系統(tǒng)疾病的臨床診治及研究中。

本文擬對NPC的DKI相關(guān)研究的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，重點闡述此序列的臨床應(yīng)用，并對未來的發(fā)展前景進(jìn)行評估。

1 DKI的基本原理

MRI檢查是臨床應(yīng)用及研究的1種重要方法，具有一定的優(yōu)勢性，可以非侵入性地觀察生物組織的解剖結(jié)構(gòu)及其功能狀態(tài)。由于人體組織大約70%由水構(gòu)成，因此水的擴(kuò)散運動為生物組織的結(jié)構(gòu)提供了很重要的見解，而水在生物組織中的擴(kuò)散可以看作是1個隨機(jī)過程，即特定的水分子在給定的時間內(nèi)從一個位置擴(kuò)散到另一個位置受概率分布的控制。最簡單的模型中的分布是呈高斯形式，其寬度與D值成正比。但在幾毫秒的時間間隔內(nèi)，由各種類型的細(xì)胞及其膜組成的大多數(shù)組織的復(fù)雜結(jié)構(gòu)可以導(dǎo)致擴(kuò)散位移概率分布明顯偏離高斯形式，這種偏離高斯的行為稱之為過剩峰度。由于偏離高斯形式的行為是由組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性所控制，這種過剩峰度可以視為1個組織的結(jié)構(gòu)程度的度量，因此用于估計水?dāng)U散的過量峰度而延伸出的技術(shù)稱之為DKI。該技術(shù)彌補(bǔ)了擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)和擴(kuò)散張量成像(DTI)模型的不足，對水分子擴(kuò)散分布偏離高斯形式的程度進(jìn)行了量化，更加完整地反映復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，DKI與傳統(tǒng)的DWI取的是同一類型的脈沖系列，但需要的彌散敏感因子b值更高，且b值至少為3個。DKI技術(shù)的主要擴(kuò)散參數(shù)有平均擴(kuò)散率(mean diffusion，MD)、各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均峰度(mean kurtosis，MK)、徑向峰度 (radial kurtosis，RK)、軸向峰度(axial kurtosis，AK)、峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)、 徑向擴(kuò)散率(radial diffusion，RD)及軸向擴(kuò)散率(axial diffusion，AD)。

2 DKI在NPC中的應(yīng)用

2.1 DKI與NPC臨床分期的相關(guān)性

NPC與大多數(shù)癌癥一樣，臨床分期是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，正確的治療前分期對建立治療策略和預(yù)測疾病預(yù)后至關(guān)重要。放療是早期患者最常用的方法，而聯(lián)合新輔助化療對晚期患者更有利[13-14]。常規(guī)的MRI對NPC T期的診斷表現(xiàn)良好，但由于傳統(tǒng)MRI提供的腫瘤功能信息很少，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移難以準(zhǔn)確識別，導(dǎo)致晚期NPC患者的預(yù)后效果不佳。功能性MRI方式已被證明在形態(tài)學(xué)變化出現(xiàn)之前，對檢測微結(jié)構(gòu)變化是有用的。DKI技術(shù)在研究各種腫瘤的異質(zhì)性和復(fù)雜性方面具有極大的優(yōu)勢性。WU等[15]發(fā)現(xiàn)鼻竇惡性病變相較于良性病變K值明顯升高，這種差異表明了惡性實體病變的顯微結(jié)構(gòu)存在較高的復(fù)雜性。XU等[16]研究發(fā)現(xiàn)高T期NPC患者的K值顯著高于低T期NPC患者，而高N期及高美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)病理分期NPC患者的D值均顯著低于低N期及低AJCC病理分期的NPC患者，K值隨著NPC患者T期的增加而增加，表明DKI衍生的參數(shù)與臨床分期有較好的相關(guān)性，可能有助于NPC患者的治療前分期和治療分層，是一個潛在的預(yù)處理分期的成像標(biāo)記。

2.2 DKI預(yù)測NPC放化療敏感性

調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)在初治NPC患者的10年總生存率已達(dá)到75%左右，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍為晚期NPC患者最主要的治療失敗原因。目前多將化療與標(biāo)準(zhǔn)放療相結(jié)合來治療局部晚期NPC，化療可通過根除放療后的微轉(zhuǎn)移使遠(yuǎn)處的疾病復(fù)發(fā)最小化，同時化療可增加放療的細(xì)胞毒性；誘導(dǎo)化療是通過降低原發(fā)腫瘤的分級來促進(jìn)放療計劃并改善局部疾病控制。但放化療的療效受到諸多因素的影響，如腫瘤特性及個體差異等，治療前或治療早期能準(zhǔn)確地預(yù)測腫瘤的放化療敏感性顯得十分重要，以此制訂或及時調(diào)整治療方案，進(jìn)行個體化、精準(zhǔn)化的治療，或許能有效減少病灶局部的復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。CHEN等[17]研究提出DKI的D值和DWI的表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值均可預(yù)測鼻咽癌化療療效，其中D值和K值優(yōu)于ADC值，這表明DKI預(yù)測NPC的治療反應(yīng)方面可能比單指數(shù)DWI有更大的效用，但研究也發(fā)現(xiàn)應(yīng)答組與無應(yīng)答組之間的K值無顯著差異。NPC的治療失敗多由于NPC細(xì)胞對X射線喪失了敏感性，ZHENG等[18]研究結(jié)果表明，DKI有潛力在形態(tài)學(xué)改變之前預(yù)測人NPC異種移植物的輻射敏感性，但D值和K值對NPC長期生存和復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響尚未闡明，還需設(shè)計合理的前瞻性臨床試驗進(jìn)一步證實。DKI技術(shù)參數(shù)對于放化療的敏感性預(yù)測為NPC患者的治療預(yù)后打開了更廣闊的空間，為提高NPC患者生活質(zhì)量發(fā)揮了重要作用。

2.3 DKI預(yù)測NPC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險

在所有頭頸癌中NPC具有最高的轉(zhuǎn)移潛力。有30%的NPC患者預(yù)后較差，主要是由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所致[19]。AI等[20]發(fā)表的DWI預(yù)測NPC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移文章中提到，相較于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NPC患者，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NPC患者原發(fā)性病灶體積、淋巴結(jié)體積、T分期、N分期及存在局部復(fù)發(fā)比例都較高，其中淋巴結(jié)體積在MRI預(yù)處理上是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的唯一獨立預(yù)測因子。DWI顯示有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NPC患者的ADC值較無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者低，猜測ADC值較高的細(xì)胞可能會影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)展。FUJIMI等[21]通過混合體素內(nèi)不相干運動模型(IVIM)-DKI擴(kuò)散模型預(yù)測頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，經(jīng)過單因素分析得出，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者與無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者在D值和K值上存在顯著差異，D值的診斷準(zhǔn)確度最高。此外，多變量分析顯示，D值是未來遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子。多項研究表明，DKI技術(shù)或與其他技術(shù)相結(jié)合組成的模型在檢測NPC的功能狀態(tài)時所獲得的參數(shù)可以作為診斷工具，用于檢測未來可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高?；颊撸⒗肈值調(diào)整隨訪策略可以影響患者的生活質(zhì)量，降低醫(yī)療成本。

2.4 DKI對NPC晚期并發(fā)癥的預(yù)測及評估

根治性治療是NPC的首選標(biāo)準(zhǔn)治療方法。定向放療的局限性是對臨近組織的損害，就NPC而言，顳葉不可避免地受到輻射場的影響。輻射致顳葉損傷分為急性、早期延遲和晚期延遲，可造成不同程度的神經(jīng)認(rèn)知功能損害，臨床表現(xiàn)為從神經(jīng)認(rèn)知功能損害到神經(jīng)行為損害癥狀，這通常是永久性的。WU等[22]通過檢測放療后顳葉白質(zhì)和灰質(zhì)的DKI參數(shù)得出，神經(jīng)認(rèn)知能力下降患者的K值和D值要顯著低于神經(jīng)認(rèn)知能力未下降者，且顳葉白質(zhì)更容易發(fā)生微結(jié)構(gòu)改變和損傷。DKI是早期診斷神經(jīng)認(rèn)知功能障礙和放射性顳葉顯微結(jié)構(gòu)損傷的有效方法，且早期K值對遲發(fā)性神經(jīng)認(rèn)知能力下降有最好的預(yù)測效果。該研究也得出輻射劑量越多，對于神經(jīng)認(rèn)知的功能損害就越重。此研究提供了1個很好的思路，在不可逆的輻射損傷之前，可使用早期DKI標(biāo)記物來調(diào)整治療，以獲得最佳的患者預(yù)后。LIYAN等[23]研究也得出DKI可以檢測到NPC患者在顳葉壞死前出現(xiàn)的相對輕微的化療誘導(dǎo)的腦異常的結(jié)論，在對20例顳葉壞死患者進(jìn)行了長期隨訪分析后，發(fā)現(xiàn)所有DKI衍生參數(shù)中，平均擴(kuò)散系數(shù)(MK)在放療后1個月明顯低于放療前，為常規(guī)方法無法檢測到提供了1種敏感的成像技術(shù)。

口干癥也是NPC患者放療的晚期常見并發(fā)癥，可引起吞咽困難、齲齒，甚至睡眠障礙。腮腺對于X射線敏感，客觀評估輻射引起的腮腺損傷和早期預(yù)測晚期口干程度，可以及時采取干預(yù)措施避免長期口干。MRI是1個客觀、無創(chuàng)和有效評估輻射誘導(dǎo)的腮腺損傷的工具。DKI以D、K值檢測放射治療期間腮腺的顯微結(jié)構(gòu)變化，例如腺泡細(xì)胞的壞死、炎癥細(xì)胞的浸潤和間質(zhì)的纖維化等。多個研究發(fā)現(xiàn)放射治療后腮腺體積、偏度和峰度均下降。MARZI等[24]報道頭頸癌患者放療后腮腺萎縮31%。ZHOU等[25]發(fā)現(xiàn)早期腮腺SD(ADC值的標(biāo)準(zhǔn)偏差)和ADC值的平均變化率可預(yù)測后期口干程度，這有助于早期干預(yù)以保留腮腺功能和避免長期口干。ZHOU等[26]另一篇文獻(xiàn)提到，放療后腮腺D值變化率與平均放療劑量呈顯著正相關(guān)。

3 小 結(jié)

綜上所述，DKI技術(shù)是鑒別腫瘤侵襲性、預(yù)測臨床放化療敏感性、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險及晚期并發(fā)癥的有用工具。利用多種評估組織活力的功能參數(shù)，能夠為NPC提供有價值的信息，增強(qiáng)了其評估治療反應(yīng)的能力，從而增加了臨床信心，減少了假陽性。它使醫(yī)生不再局限于病變的形態(tài)變化，檢測臨床治療前后與生物變化相關(guān)的組織異質(zhì)性，早期即可預(yù)知療效，從而為患者制訂更具有針對性的個體化治療方案，獲得更好的治療效果并減少或改善晚期并發(fā)癥的發(fā)生。