胡純嚴(yán) ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

當(dāng)結(jié)果變量為二值變量時(shí)，因果中介效應(yīng)模型為L(zhǎng)ogistic回歸模型。此時(shí)，因果中介效應(yīng)分析所采用的評(píng)價(jià)指標(biāo)不適合用算術(shù)平均值，而需要改用優(yōu)勢(shì)比（Odds Ratio，OR）［1-2］和多余相對(duì)危險(xiǎn)度（Excess Relative Risk，ERR）［1，3］。一般來(lái)說(shuō)，優(yōu)勢(shì)比適用于來(lái)自病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)的定性資料；而相對(duì)危險(xiǎn)度適用于隊(duì)列研究設(shè)計(jì)的定性資料。本文采用優(yōu)勢(shì)比和多余相對(duì)危險(xiǎn)度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，分析來(lái)自橫斷面研究設(shè)計(jì)的定性資料。本文將介紹設(shè)置變量水平的選項(xiàng)和多模態(tài)協(xié)變量，通過(guò)實(shí)例分析，展示以O(shè)R和ERR為評(píng)價(jià)指標(biāo)的因果中介效應(yīng)分析和效應(yīng)成分的分解結(jié)果。

1 評(píng)價(jià)二值結(jié)果變量的指標(biāo)

1.1 兩個(gè)新評(píng)價(jià)指標(biāo)

當(dāng)結(jié)果變量為連續(xù)性變量時(shí)，因果中介效應(yīng)分析涉及的評(píng)價(jià)指標(biāo)為算術(shù)平均值；而當(dāng)結(jié)果變量為二值變量時(shí)，因果中介效應(yīng)分析涉及兩個(gè)新評(píng)價(jià)指標(biāo)：OR和ERR。

1.2 ERR的定義和計(jì)算公式

OR和普通相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）的定義和計(jì)算公式在很多文獻(xiàn)中都可以找到［4-5］，因篇幅所限，此處從略。以下扼要介紹ERR，計(jì)算公式見(jiàn)式（1）［3］。

式（1）中，R0為暴露因素取非暴露水平0時(shí)的發(fā)病率，R1為暴露因素取暴露水平1時(shí)的發(fā)病率，故R1/R0就是普通相對(duì)危險(xiǎn)度RR；E=R1-R0，即暴露與非暴露兩種水平條件下發(fā)病率之差量，被稱為多余風(fēng)險(xiǎn)度（Excess Risk，ER）。因此，ERR=E/R0就被稱為多余相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度。

2 設(shè)置變量水平的選項(xiàng)和多模態(tài)協(xié)變量

2.1 設(shè)置變量水平的選項(xiàng)

在運(yùn)用proc causalmed過(guò)程步時(shí)，用戶可以使用evaluate語(yǔ)句請(qǐng)求系統(tǒng)計(jì)算以特定變量水平為條件的因果中介效應(yīng)［1］。也就是說(shuō)，用戶可以進(jìn)行分層因果中介效應(yīng)分析。具體做法是通過(guò)指定以下形式的賦值來(lái)設(shè)置變量的水平，見(jiàn)式（2）。

式（2）中，var-key代表指定變量的關(guān)鍵詞，以下簡(jiǎn)稱“變量鍵”；value-key代表為指定變量的水平設(shè)置具體值的關(guān)鍵詞，以下簡(jiǎn)稱“值鍵”。文獻(xiàn)［1］總結(jié)了var-key和value-key的選項(xiàng)，并將有關(guān)內(nèi)容匯總在一張表中，因篇幅所限，此處從略。

要指定賦值，需查找到正確的var-key。用于處理變量、中介變量和協(xié)變量水平時(shí)，需采用不同的var-key。例如，假設(shè)在用戶的分析中有一個(gè)連續(xù)的處理變量Exposure和一個(gè)二值中介變量Perceived-Pain，可使用以下語(yǔ)句確定這些變量的角色。

proc causalmed；

class PerceivedPain；

mediator PerceivedPain=Exposure；

model outcome=PerceivedPain|Exposure；

要將處理水平設(shè)置為最大樣本值，將控制水平設(shè)置為平均值，將中介變量設(shè)置為“無(wú)”的水平，可使用以下任何等效設(shè)定：

evaluate'Setting 1'_t1=max_t0=mean_mstar='none'；

evaluate'Setting 2'_treatment=max_control=mean_mediator='none'；

evaluate'Setting 3'Exposure（treatment）=max Exposure（control）=mean

PerceivedPain='none'；

run；

本例顯示，用戶可以直接（通過(guò)提供實(shí)際變量名）或間接（通過(guò)提供關(guān)鍵字）指定變量鍵和值鍵。

需注意的是，分類(lèi)協(xié)變量的默認(rèn)值鍵可以是樣本均值或模式（mode）。如果在evaluate語(yǔ)句中未為類(lèi)別協(xié)變量指定任何水平，proc causalmed過(guò)程將使用樣本均值，作為在covar語(yǔ)句中指定的所有未指定類(lèi)別協(xié)變量的默認(rèn)水平。例如，C1、C2和C3的樣本均值是以下設(shè)定的evaluate語(yǔ)句中使用的默認(rèn)水平：

如果在evaluate語(yǔ)句中指定了至少一個(gè)類(lèi)別協(xié)變量的水平，proc causalmed過(guò)程將使用mode作為covar語(yǔ)句中指定的未指定類(lèi)別協(xié)變量的默認(rèn)水平。例如，C2和C3的模態(tài)水平以及C4的樣本均值是以下設(shè)定的evaluate語(yǔ)句中使用的默認(rèn)水平：

2.2 多模態(tài)協(xié)變量

如果將模態(tài)指定為分類(lèi)協(xié)變量的值鍵，并且當(dāng)分類(lèi)協(xié)變量有多個(gè)模態(tài)時(shí)，則使用計(jì)算平均值的方法來(lái)計(jì)算變量的水平。為了說(shuō)明這一點(diǎn)，假設(shè)C1是一個(gè)連續(xù)的協(xié)變量，C2和C3是二值協(xié)變量。同時(shí)，假設(shè)這三個(gè)協(xié)變量分別有6個(gè)觀測(cè)值。C1：1、2、3、4、5、6；C2：1、1、1、1、1、1；C3：1、1、1、2、2、2。

線性預(yù)測(cè)器的設(shè)計(jì)矩陣包含一列C1、兩列C2和兩列C3：

假設(shè)指定以下evaluate語(yǔ)句：

evaluate'Setting C'C1=mean C2=mode C3=mode；

C1的平均值為3.5。C2的模態(tài)類(lèi)別全為“1”，編碼“1 0”被用作C2的協(xié)變量水平。然而，由于C3有“1 0”和“0 1”兩個(gè)模態(tài)類(lèi)別，6個(gè)觀測(cè)化簡(jiǎn)為2個(gè)觀測(cè)。然后，協(xié)變量水平的最終編碼向量是以下兩個(gè)向量的平均值：

于是，在評(píng)估因果中介效應(yīng)和分解的公式中使用了平均水平3.5、1、0、0.5和0.5。

如果對(duì)C1和C3之間的交互作用建模，則使用以下兩個(gè)向量的平均值：

在以上兩行編碼中，最后兩列代表交互作用項(xiàng)。因此，在評(píng)估因果中介效應(yīng)和分解的公式中使用了平均水平3.5、1、0、0.5、0.5、1.75和1.75。

3 因果中介效應(yīng)分析的實(shí)例與SAS實(shí)現(xiàn)

3.1 實(shí)例與數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

3.1.1 資料來(lái)源與背景信息

【例1】文獻(xiàn)［1］提供了一個(gè)關(guān)于吸煙對(duì)嬰兒死亡率的影響的實(shí)例。該實(shí)例演示了因果中介效應(yīng)分析，其處理變量、結(jié)果變量和中介變量均為二值變量。這些數(shù)據(jù)是從美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心獲得的2003年嬰兒死亡率的信息。本例使用了100 000個(gè)觀察值的隨機(jī)樣本。數(shù)據(jù)集中的主要變量如下：處理變量為Smoking，是母親吸煙行為的指標(biāo)，取值為“是”和“否”；結(jié)果變量為Death，是嬰兒出生后一年內(nèi)死亡的指標(biāo)，取值為“是”和“否”；中介變量為L(zhǎng)owBirthWgt，是低出生體重（＜2 500 g）的指標(biāo)，取值為“是”和“否”。此外，5個(gè)混雜的協(xié)變量：AgeGroup代表產(chǎn)婦年齡，＜20歲、20～35歲、＞35歲的取值分別為1、2、3；Drinking為孕婦在孕期飲酒的指標(biāo)，取值為“是”和“否”；Married代表婚姻狀況，取值為“是”和“否”；Race代表種族，取值包括亞洲人、黑人、西班牙裔、土著（美洲土著）和白人；SomeCollege為母親受教育程度為12年及以上的指標(biāo)，取值為“是”和“否”。因篇幅所限，詳細(xì)數(shù)據(jù)從略。試對(duì)此資料進(jìn)行因果中介效應(yīng)分析。

基于以下語(yǔ)句可以輸出數(shù)據(jù)集的前10個(gè)觀察值，見(jiàn)表1。

表1 數(shù)據(jù)集birthwgt中的前10個(gè)觀測(cè)值Table 1 The first 10 observations of birthwgt data set

proc print data=sashelp.birthwgt（obs=10）；

run；

3.1.2 創(chuàng)建用于因果中介效應(yīng)分析的數(shù)據(jù)集

該數(shù)據(jù)集來(lái)自SAS幫助系統(tǒng)，數(shù)據(jù)集名為sashelp.birthwgt。調(diào)用時(shí)只需在過(guò)程步語(yǔ)句中寫(xiě)出數(shù)據(jù)集選項(xiàng)（data=sashelp.birthwgt）即可，參見(jiàn)下面過(guò)程步程序的第一句。

3.2 用SAS實(shí)現(xiàn)因果中介效應(yīng)分析

指定因果中介模型，設(shè)所需要的SAS程序如下：

proc causalmed data=sashelp.birthwgt decomp；

class LowBirthWgt Smoking Death AgeGroup Married Race

Drinking SomeCollege/descending；

mediator LowBirthWgt=Smoking；

model Death=LowBirthWgt|Smoking；

covar AgeGroup Married Race Drinking Some-College；

evaluate'Low Birth-Weight'LowBirthWgt='Yes'/nodecomp；

evaluate'Normal Birth-Weight'LowBirthWgt='No'/nodecomp；

run；

【SAS程序說(shuō)明】decomp選項(xiàng)要求進(jìn)行各種總體效果分解。mediator語(yǔ)句指定響應(yīng)變量LowBirthWgt的中介模型。模型語(yǔ)句指定了響應(yīng)變量“死亡與否”的結(jié)果模型，并假設(shè)低出生體重和吸煙之間存在交互作用。class語(yǔ)句命名分析中的分類(lèi)變量，降序選項(xiàng)（即descending）建模兩個(gè)響應(yīng)的最后一級(jí)概率（Death=Yes和 LowBirthWgt=Yes）。covar語(yǔ)句指定了5個(gè)協(xié)變量。最后，兩個(gè)evaluate語(yǔ)句指定了中介變量的水平，以比較其因果中介效應(yīng)的模式。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】第一部分輸出結(jié)果見(jiàn)表2。表2顯示了優(yōu)勢(shì)比量表和多余相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)量表對(duì)嬰兒死亡率效應(yīng)的主要分解?？傂?yīng)的百分比僅顯示在多余相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)量表上。表2的前四行總結(jié)了對(duì)優(yōu)勢(shì)比量表的效應(yīng)。該量表的受控直接效應(yīng)（controlled direct effect，CDE）為1.894，當(dāng)中介變量LowBirthWgt被控制在水平No時(shí)，該數(shù)值就是CDE的值。換言之，這是正常出生體重組的CDE的優(yōu)勢(shì)比。相應(yīng)的置信區(qū)間為（1.200～2.588）。優(yōu)勢(shì)比量表上的自然直接效應(yīng)（natural direct effect，NDE）和自然間接效應(yīng)（natural indirect effect，NIE）分別為1.363和1.253。它們的乘積與優(yōu)勢(shì)比量表上的總效應(yīng)相同，即1.707。表2的后七行總結(jié)了對(duì)多余相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)量表的效應(yīng)。自然直接效應(yīng)（0.363）和自然間接效應(yīng)（0.345）在此量表上具有加性；總多余相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.707。可加性使得使用這些值更容易推斷“中介變量所占百分比”，即48.717%。因此，大約50%的吸煙對(duì)嬰兒死亡率的效應(yīng)是通過(guò)降低嬰兒出生體重來(lái)實(shí)現(xiàn)的。然而，“中介變量所占百分比”的95%置信區(qū)間相當(dāng)寬（29.329%～68.104%），更大的樣本含量將產(chǎn)生更精確的區(qū)間估計(jì)。吸煙與低出生體重之間的交互作用所產(chǎn)生的總效應(yīng)的百分比約為8%，這一比例相對(duì)較小。同樣，相應(yīng)的95%置信區(qū)間相當(dāng)寬（-30.762%～47.002%）。

表2 對(duì)嬰兒死亡率效應(yīng)的匯總Table 2 Summary of effects on infant mortality

第二部分輸出結(jié)果見(jiàn)表3，它由proc causalmed過(guò)程步語(yǔ)句中的decomp選項(xiàng)要求進(jìn)行各種總效應(yīng)分解。目前，所有這些分解都是根據(jù)多余相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)尺度計(jì)算的［6］。

表3 吸煙對(duì)嬰兒死亡率效應(yīng)的分解Table 3 Decompositions of smoking effects on infant mortality

第三部分輸出結(jié)果見(jiàn)表4，是由proc causalmed過(guò)程步根據(jù)其對(duì)多余相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)量表中總效應(yīng)的貢獻(xiàn)百分比進(jìn)行相應(yīng)的分解所得的結(jié)果。表4中的四因子條目顯示，總效應(yīng)的45.910%既不歸因于交互作用也不歸因于中介作用（“受控直接”），5.380%歸因于參考交互作用但不歸因于中介作用，2.740%歸因于中介作用與交互作用，45.970%歸因于中介作用但不歸因于交互作用。在標(biāo)記為“CDE+PIE+PAI”的三向分解中，歸因于交互作用的總效應(yīng)百分比約為8.120%，這不是很大，但也不可忽略。請(qǐng)注意，此表中的一些置信區(qū)間從負(fù)值到正值不等，表明相應(yīng)的點(diǎn)估計(jì)可能不準(zhǔn)確。

表4 吸煙對(duì)嬰兒死亡率影響的百分比分解Table 4 Percentage decomposition of smoking effects on infant mortality

第四部分輸出結(jié)果見(jiàn)表5，它是第“3.2”節(jié)中proc causalmed過(guò)程步程序中第一個(gè)evaluate語(yǔ)句產(chǎn)生的輸出結(jié)果，即當(dāng)中介變量LowBirthWgt設(shè)置為Yes水平時(shí)的主要效應(yīng)和百分比。表5中，優(yōu)勢(shì)比CDE（針對(duì)低出生體重組進(jìn)行評(píng)估）為1.092，相應(yīng)的95%置信區(qū)間為（0.780～1.404）。

表5 低出生體重組吸煙效應(yīng)的匯總Table 5 Summary of smoking effects for the low birth-weight group

第五部分輸出結(jié)果見(jiàn)表6，它是第“3.2”節(jié)中proc causalmed過(guò)程步程序中第二個(gè)evaluate語(yǔ)句產(chǎn)生的輸出結(jié)果，即當(dāng)中介變量LowBirthWgt設(shè)置為No水平時(shí)的主要效應(yīng)和百分比。表6中，優(yōu)勢(shì)比CDE（針對(duì)正常出生體重組進(jìn)行評(píng)估）為1.894，相應(yīng)的95%置信區(qū)間為（1.200～2.588）。

表6 正常出生體重組吸煙效應(yīng)的匯總Table 6 Summary of smoking effects for the normal birth-weight group

4 討論與小結(jié)

4.1 討論

在基于proc causalmed過(guò)程進(jìn)行因果中介效應(yīng)分析時(shí)，涉及4類(lèi)變量，即結(jié)果變量、處理變量、中介變量和協(xié)變量。需要將結(jié)果變量放置在model語(yǔ)句的等號(hào)左邊，其他變量（包括中介變量與處理變量之間的交互作用項(xiàng)）放置在model語(yǔ)句的等號(hào)右邊；需要將中介變量放置在mediator語(yǔ)句的等號(hào)左邊，等號(hào)右邊只能放置處理變量；所有的協(xié)變量都必須放置在cover語(yǔ)句中，以列表的形式呈現(xiàn)，協(xié)變量之間至少保留一個(gè)空格，也允許列出某些協(xié)變量之間的交互作用項(xiàng)，例如，C1|C2，它等價(jià)于：C1 C2 C1*C2。通常情況下，變量的類(lèi)型為二值變量或連續(xù)性變量，所有的二值變量必須通過(guò)class語(yǔ)句予以聲明，不出現(xiàn)在class語(yǔ)句中的變量都被視為連續(xù)性變量。

4.2 小結(jié)

本文介紹了因果中介效應(yīng)分析中涉及的兩個(gè)新評(píng)價(jià)指標(biāo)（OR和ERR）以及設(shè)置變量水平的選項(xiàng)和多模態(tài)協(xié)變量。針對(duì)一個(gè)實(shí)例，采用SAS實(shí)現(xiàn)了以優(yōu)勢(shì)比和多余相對(duì)危險(xiǎn)度為評(píng)價(jià)指標(biāo)的因果中介效應(yīng)分析，給出了詳細(xì)的輸出結(jié)果，并對(duì)結(jié)果作出了解釋。