朱占占，孫雯雯，張申偉

(鄭州市第七人民醫(yī)院 a.心內(nèi)科；b.重癥監(jiān)護(hù)室，河南 鄭州 450000)

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)為臨床常見糖尿病類型，易并發(fā)心臟疾病，其中心力衰竭是嚴(yán)重并發(fā)癥之一，而射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)是新型心力衰竭，有較高患病率[1-2]，相較于其他類型，HFmrEF有著較高的病死率和預(yù)后不良發(fā)生率，嚴(yán)重威脅患者身心健康，需要盡快對癥治療。目前，藥物治療是目前臨床治療常用方法，采用雙胍類降糖藥，如二甲雙胍能有效降低患者血糖，但對于心力衰竭改善有限。達(dá)格列凈作為新型控制血糖藥物，能抑制腎臟對糖類選擇性吸收，促進(jìn)糖代謝。研究證實(shí)，達(dá)格列凈不僅能降低血糖，還可顯著降低糖尿病患者因心力衰竭住院相對風(fēng)險(xiǎn)率[3-4]。本研究選取T2DM合并HFmrEF患者為研究目標(biāo)，應(yīng)用二甲雙胍與達(dá)格列凈聯(lián)合治療方案，探討其臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料根據(jù)治療方案將2019年7月至2020年7月鄭州市第七人民醫(yī)院收治的115例T2DM合并HFmrEF患者分為試驗(yàn)組和常規(guī)組。試驗(yàn)組58例，其中男36例，女22例；年齡45～75(63.55±9.56)歲；糖尿病病程5～13(8.56±1.10)a；體質(zhì)量指數(shù)19.54～26.63(22.63±2.57)kg·m-2；收縮壓102.31～139.60(114.35±11.54)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；舒張壓77.87～97.63(84.27±5.33)mmHg；心率每分58.15～85.64(67.24±7.37)次。常規(guī)組57例，其中男33例，女24例；年齡44～76(64.12±9.61)歲；糖尿病病程4～12(7.64±1.23)a；體質(zhì)量指數(shù)19.18～26.75(22.23±2.17)kg·m-2；收縮壓103.89～140.15(116.65±10.84)mmHg；舒張壓77.21～99.10(84.13±5.64)mmHg；心率每分58.47～85.89(67.41±7.15)次。兩組年齡、性別、病程、心率、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2017年版《中國2型糖尿病防治指南》[5]中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《2018中國心力衰竭診斷和治療指南亮點(diǎn)》[6]中HFmrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≤80歲；認(rèn)知功能正常，依從性好；入組前未接受過其他治療；臨床資料完整；患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他嚴(yán)重器官功能障礙；過敏體質(zhì)；妊娠期及哺乳期女性。

1.3 研究方法

1.3.1基礎(chǔ)治療 患者均接受心力衰竭基礎(chǔ)治療。

1.3.2常規(guī)組 接受二甲雙胍片(江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021625)口服治療，每次2片，每日2次。持續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3.3試驗(yàn)組 接受達(dá)格列凈(AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字HJ20170118)口服治療，聯(lián)合二甲雙胍片。達(dá)格列凈每次2片，每日1次；二甲雙胍片用法同常規(guī)組。持續(xù)用藥6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)(1)治療前及治療6個(gè)月后血糖水平，包括餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2 h PG)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAlc)。(2)治療前及治療6個(gè)月后炎癥因子：氨基末端腦鈉尿肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、可溶性ST2(soluble ST2，sST2)。(3)治療前及治療6個(gè)月后6分鐘步行試驗(yàn)距離、心功能。心功能指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、二尖瓣環(huán)舒張期早期峰值速度(Ea)與舒張晚期峰值速度(Aa)，均于治療前、治療6個(gè)月后采用美國GE公司的Vivid7全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行檢查。(4)治療前及治療6個(gè)月后生活質(zhì)量。采用明尼蘇達(dá)生活量表(the Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ)評價(jià)，分值0～105分，分值越低，提示生活質(zhì)量越好。(5)不良反應(yīng)情況。

1.5 檢測方法清晨采集5 mL靜脈血，常溫凝固，離心(3 800 r·min-1，半徑8cm)10 min分離上層血清，冷藏待測，以高效液相色譜法測定HbAlc，糖氧化酶法檢測FPG，血糖儀檢測2 h PG，免疫比濁法測定hs-CRP，免疫化學(xué)法測定sST2，酶聯(lián)免疫吸附劑試驗(yàn)檢測NT-proBNP。均由醫(yī)院檢驗(yàn)科同等高資歷檢驗(yàn)師嚴(yán)格按照操作儀器及試劑盒要求完成操作。

2 結(jié)果

2.1 血糖指標(biāo)治療前兩組HbAlc、FPG、2 h PG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后兩組HbAlc、FPG、2 h PG水平降低，且試驗(yàn)組低于常規(guī)組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前及治療6個(gè)月后血糖指標(biāo)水平比較

2.2 血清生化檢測指標(biāo)水平治療前兩組NT-proBNP、hs-CRP、sST2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后兩組NT-proBNP、sST2水平降低，且試驗(yàn)組低于常規(guī)組。見表2。

表2 兩組治療前及治療6個(gè)月后血清生化指標(biāo)水平比較

2.3 6分鐘步行試驗(yàn)距離、心臟超聲功能治療前兩組6分鐘步行試驗(yàn)距離、LVEF、LVEDD、LVESD、Ea/Aa比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6個(gè)月后兩組Ea/Aa、6分鐘步行試驗(yàn)距離均有提高，且試驗(yàn)組高于常規(guī)組(P<0.05)；兩組治療6個(gè)月后LVESD較治療前下降，且試驗(yàn)組低于常規(guī)組(P<0.05)；兩組治療6個(gè)月后LVEF、LVEDD與治療前及組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前及治療6個(gè)月后6分鐘步行試驗(yàn)距離、心臟超聲功能參數(shù)比較

2.4 生活質(zhì)量兩組治療前MLHFQ評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療6個(gè)月后MLHFQ評分較治療前下降，且試驗(yàn)組低于常規(guī)組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前及治療6個(gè)月后MLHFQ評分比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率兩組6個(gè)月治療期間，定期門診隨訪，檢查腎功能、電解質(zhì)、血、尿、便常規(guī)及心電圖等，兩組均未出現(xiàn)皮膚過敏、感染、腎功能損傷等不良反應(yīng)。

3 討論

T2DM屬于臨床十分常見且典型的內(nèi)分泌紊亂疾病，由胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷而引發(fā)機(jī)體血糖代謝紊亂，使患者機(jī)體環(huán)境呈現(xiàn)高糖態(tài)，若不及時(shí)有效地控制血糖，可累及視網(wǎng)膜、腎臟、心臟等重要器官，常發(fā)生且較為嚴(yán)重的是慢性心力衰竭，為各種心臟結(jié)構(gòu)性或功能性疾病終末階段，也是糖尿病患者主要死因。界于射血分?jǐn)?shù)下降及射血分?jǐn)?shù)保留的心衰類型為HFmrEF，定義為射血分?jǐn)?shù)40%～50%[7]。研究指出，隨著時(shí)間推移HFmrEF患者會進(jìn)展至射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭，治療預(yù)后較差，平均存活僅4 a[8-9]。所以，降糖藥物的選擇，不僅要考慮降糖效果，更要關(guān)注是否能降低心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且逆轉(zhuǎn)HFmrEF是治療心力衰竭的重要措施。

臨床以控制血糖、降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)為主要治療手段，二甲雙胍能抑制肝糖代謝，通過改善組織敏感性，發(fā)揮降血糖效果，但多伴有消化道反應(yīng)，治療存在一定局限性[10-11]。達(dá)格列凈片是我國首個(gè)被批準(zhǔn)的SGLT2抑制劑，SGLT2有著除降糖作用外的多效性，包括拮抗交感系統(tǒng)、減輕體質(zhì)量、促進(jìn)尿鈉排泄、抑制水納儲留等，同時(shí)能抑制動脈粥樣硬化進(jìn)程，減輕心肌缺氧狀態(tài)，發(fā)揮改善心功能作用[12]。本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療6個(gè)月后試驗(yàn)組血糖、血清生化水平、患者HR、Ea/Aa、6分鐘步行試驗(yàn)距離改善程度均大于常規(guī)組，表明聯(lián)合使用能降低血糖水平，改善心功能。

腦鈉肽是由心臟分泌的利尿鈉多肽，具有較強(qiáng)舒張血管作用，作為心力衰竭獨(dú)立標(biāo)志物，其水平表達(dá)能作為反映病情進(jìn)展、病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后情況的敏感性指標(biāo)[13]。體內(nèi)反應(yīng)炎癥因子hs-CRP為重要指標(biāo)，與炎癥激活呈正相關(guān)[14-15]。sST2屬于白介素受體，能與細(xì)胞膜結(jié)合參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，其濃度與心肌纖維化呈正相關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，治療6個(gè)月后試驗(yàn)組NT-proBNP、hs-CRP、sST2低于常規(guī)組，提示在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈能進(jìn)一步改善患者心力衰竭癥狀，抑制病情發(fā)生發(fā)展。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組治療6個(gè)月后MLHFQ評分較治療前下降，且試驗(yàn)組低于常規(guī)組，可見采用達(dá)格列凈、二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM合并HFmrEF患者能提高生活質(zhì)量。

綜上所述，針對T2DM并HFmrEF采用達(dá)格列凈、二甲雙胍來聯(lián)合治療能有效控制血糖，可減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)心功能恢復(fù)，從而控制病情進(jìn)展，提高生活質(zhì)量。本研究有一定的局限性，如樣本例數(shù)較少、患者隨訪時(shí)間短等，達(dá)格列凈改善T2DM患者心力衰竭癥狀的具體機(jī)制需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究證實(shí)。