侯國珍，郭琪，韓佩佩

(1上海健康醫(yī)學院康復學院，上海201318；2天津體育學院社會體育與健康科學學院，天津301617)

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是心肌病及心肌梗死等多種心血管疾病的終末階段[1]。CHF在全球范圍內(nèi)的老年人群中普遍流行，其發(fā)病率和死亡率較高，且5年生存率與惡性腫瘤相近[2]。我國人群CHF患病率為0.9%(男性0.7%，女性1.0%)，發(fā)病率為0.7‰～0.9‰，現(xiàn)有450萬CHF患者，每年新發(fā)CHF患者約50萬例[3,4]。肌少癥作為CHF的并發(fā)癥之一，會嚴重影響CHF患者的臨床表現(xiàn)、生活質(zhì)量及預后。亞洲老年人群的肌少癥患病率為4.1%～11.5%[5]。一項關(guān)于加重CHF共病的研究顯示，CHF患者肌少癥的患病率為19.5%，且發(fā)病率較同齡健康組要高[6]。近年來，越來越多的證據(jù)表明CHF與肌少癥相互作用，會進一步導致老年患者生理功能的下降和死亡率的提高。運動是目前治療CHF患者肌少癥的有效措施。本文就老年CHF患者肌少癥的發(fā)病機制及其運動療法進行綜述，以期給疾病的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 CHF患者肌少癥的發(fā)病機制

CHF患者肌少癥的發(fā)病機制與營養(yǎng)不良、身體活動不足、低肌血流量、炎癥、激素改變、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system, UPS)、自噬、細胞凋亡及氧化應激等有一定關(guān)系。CHF患者心輸出量減少和全身充血會導致食物攝入和運動能力降低，促進炎癥因子的釋放，增加交感神經(jīng)興奮性，影響肌肉相關(guān)激素的分泌。這些因素共同作用于肌肉組織，導致骨骼肌生長因子的下降和氧化損傷的增加，從而增強UPS的活性，并誘導自噬和凋亡。這些變化造成肌肉蛋白質(zhì)合成和降解的失衡，最終導致骨骼肌萎縮。

1.1 營養(yǎng)不良

CHF患者往往因存在胃腸道淤血甚至腹腔積液而導致食欲減退、少食或厭食，進而發(fā)生營養(yǎng)物質(zhì)的吸收障礙，極大地影響心肌的能量代謝，如此形成惡性循環(huán)，造成營養(yǎng)物質(zhì)的吸收不良。厭食癥是CHF患者的一個常見癥狀[7]，其與肌肉質(zhì)量和力量的下降獨立相關(guān)。治療CHF的藥物如地高辛，會引起患者食欲下降、厭食、惡心及嘔吐等副作用[8]，最終導致患者營養(yǎng)不良。CHF時靜息能量消耗增加，患者對營養(yǎng)物質(zhì)的攝入、吸收不足或丟失可導致能量需求和消耗之間的負平衡，并導致蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良。

1.2 身體活動不足

運動能力的下降是肌肉質(zhì)量和力量喪失的主要因素。健康人群長期臥床會造成肌肉體積減小、肌力及肌耐力下降。CHF患者心功能障礙嚴重影響心肺功能，更易存在身體活動不足和長期臥床的情況，這會進一步導致肌肉萎縮及其功能障礙。活動不足可以通過損害哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號和氨基酸轉(zhuǎn)運體的表達來減弱肌肉蛋白質(zhì)的合成[9]。此外，長期臥床的老年人胰島素敏感性也降低，這會進一步對肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負面影響[10]。

1.3 低肌血流量

在CHF患者中，由毛細血管密度評估的低肌血流量是導致肌肉功能低下的一個潛在重要因素。心輸出量減少導致骨骼肌血流量下降，從而影響肌肉質(zhì)量和力量。CHF患者前臂和腿部的基線和反應性充血血流量峰值較低，提示CHF患者更易發(fā)生內(nèi)皮功能障礙，而內(nèi)皮功能障礙是肌少癥的發(fā)病機制之一[11]。此外，中心靜脈壓升高引起的灌注壓梯度不足可加重組織缺血，促進乳酸堆積和肌肉功能障礙。

1.4 炎癥

CHF是一種以慢性低水平炎癥為特征的疾病，其炎癥標志物增加，對心血管功能和骨骼肌都有持續(xù)的影響，是CHF和肌少癥的一個交點。已證實炎癥反應是CHF的發(fā)病機制之一，既往報道表明在CHF患者中白細胞介素-6(interleukin 6, IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)會異常高表達[12]。釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的炎癥介質(zhì)會進一步激活全身炎癥，促進肌肉萎縮。炎癥標志物如TNF-α、C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)和IL-6與肌肉質(zhì)量和力量的下降有關(guān)，它們水平的增高提示其直接參與了肌少癥的發(fā)病機制[13]。這些分子具有誘導細胞凋亡、蛋白水解以及抑制肌肉結(jié)構(gòu)蛋白基因編碼轉(zhuǎn)錄的能力。此外，炎癥細胞因子還與UPS的激活有關(guān)，并可能引起厭食和脂解，從而導致肌少癥，甚至導致惡病質(zhì)。

1.5 激素改變

在CHF患者中，合成代謝激素的減少和分解代謝激素的增加與肌少癥有關(guān)。胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)是肌肉修復和生長的主要介質(zhì)，它通過刺激衛(wèi)星細胞增殖和肌肉蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)水解、抵抗炎癥反應和纖維化生長[14]。IGF-1水平的降低會導致身體功能下降和肌肉減少。CHF患者的血管緊張素會在神經(jīng)體液中代償升高，并通過多種機制在肌少癥的病理過程中發(fā)揮重要作用。血管緊張素Ⅱ會改變IGF-1信號、增加細胞凋亡、增強肌肉蛋白分解和降低食欲，最終導致肌肉萎縮[15]。睪酮與雄激素受體在細胞質(zhì)中結(jié)合，通過絲裂原活化蛋白激酶途徑促進蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，從而增加肌肉蛋白質(zhì)合成和肌肉質(zhì)量。此外，睪酮還可阻斷SMAD蛋白肌萎縮基因通路，抑制UPS減少蛋白質(zhì)分解[16]。CHF患者由于合成分解代謝失衡，睪酮水平通常較低，這與肌肉質(zhì)量喪失、功能減退和不良預后有關(guān)。CHF患者肌肉抑制素的水平會顯著上升[17]，而這會增強對肌肉質(zhì)量的負性調(diào)節(jié)，從而引起肌少癥。老年CHF患者通常具有較低的胃饑餓素水平，胃饑餓素具有調(diào)節(jié)食欲、促進食物攝入和生長激素釋放等多種功能[18]。因此，胃饑餓素水平的降低也與肌少癥的發(fā)生有關(guān)。

1.6 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)

UPS是依賴于三磷酸腺苷的蛋白水解系統(tǒng)，由泛素、泛素活化酶(E1)、泛素結(jié)合酶(E2)、泛素連接酶(E3)和26S蛋白酶體構(gòu)成。蛋白質(zhì)分解代謝增強導致的肌原纖維蛋白水平的不平衡是CHF患者骨骼肌萎縮的一個主要決定因素，而其中起主要作用的是UPS的過度激活[19]。UPS在細胞蛋白的降解中起著關(guān)鍵作用，由泛素激活、結(jié)合和靶向蛋白的協(xié)同酶系統(tǒng)組成，該酶系統(tǒng)會進一步降解泛素化的蛋白[20]。這個過程是由一組E3來完成的，這些酶通過E2酶的作用來識別泛素化的蛋白質(zhì)底物。兩種E3s-Atrogin-1和MuRF-1是泛素介導的骨骼肌蛋白質(zhì)降解的重要調(diào)節(jié)因子。它們是由肌肉生成抑制素/轉(zhuǎn)化生長因子-β信號轉(zhuǎn)導誘導的，并與肌少癥的發(fā)病機制密切相關(guān)[21]。

1.7 自噬

自噬是細胞利用溶酶體降解細胞內(nèi)受損細胞器及過多或異常蛋白質(zhì)的過程，可通過平衡細胞合成和分解代謝以穩(wěn)定細胞內(nèi)環(huán)境。它是一個比較復雜的過程，包括起始、形成和降解，該過程由多種蛋白和信號通路協(xié)同完成，一個或部分蛋白或信號途徑抑制或激活均可能改變自噬結(jié)果[22]。在CHF時，由于無法清除受損結(jié)構(gòu)，會導致氧化應激增加、三磷酸腺苷生成減少、細胞分解代謝機制崩潰及細胞死亡[23]。自噬在骨骼肌組織中一直維持低活性的狀態(tài)以穩(wěn)定細胞內(nèi)環(huán)境。然而，在氧化應激、去神經(jīng)支配及禁食等病理狀態(tài)下，骨骼肌中的自噬會顯著加強，從而導致蛋白質(zhì)降解。衰老機體中自噬水平下降可能是肌少癥的發(fā)病機制之一。為了維持骨骼肌質(zhì)量，需要適當誘導或精確調(diào)節(jié)自噬過程，并通過自噬改善線粒體質(zhì)量控制。自噬通常通過叉頭框蛋白O和腺苷酸活化蛋白激酶信號及在分解代謝條件下增加，從而導致肌纖維萎縮[24]?？傊允蓞⑴c肌肉的維持，但在分解代謝條件下誘導的自噬可能是有害的。

1.8 細胞凋亡

肌核的細胞凋亡是骨骼肌萎縮的另一個分子機制。在骨骼肌中，由于肌細胞的多核性，細胞凋亡呈現(xiàn)出獨特的特征，這一途徑導致纖維萎縮而不是整個細胞死亡。此外，凋亡信號可通過激活UPS刺激肌肉蛋白質(zhì)降解，導致纖維萎縮，而不依賴于肌核的清除。鑒于在肌肉萎縮期間蛋白質(zhì)降解需要凋亡信號，所以肌肉蛋白質(zhì)分解和凋亡是密切相關(guān)的。骨骼肌纖維中有兩個具有不同生物能量和結(jié)構(gòu)的線粒體亞群：肌膜下線粒體和肌纖維間線粒體，它們可能不同程度地參與了肌少癥的發(fā)病機制，并對凋亡刺激表現(xiàn)出不同的敏感性[25]。CHF患者的肌肉中有比同齡健康對照組更高頻率的肌核凋亡。

1.9 氧化應激

研究發(fā)現(xiàn)在心臟損傷或心肌細胞缺氧后，自由基會增加，繼而釋放超敏C反應蛋白、N末端B型腦鈉肽前體及血清淀粉樣蛋白A等炎癥因子，對氧化應激產(chǎn)生誘導作用[26]。氧化應激參與了一些與年齡有關(guān)的疾病，包括肌少癥和心力衰竭[27,28]。CHF患者氧化應激標志物的水平會升高，這與運動耐受性降低和預后不良相關(guān)。在衰老過程中，活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生可能會由于呼吸系統(tǒng)功能的改變和抗氧化細胞防御受損而急劇增加[29]。ROS參與多種細胞信號傳導過程，并且可能會引起肌少癥。高水平的氧化應激可使肌細胞的線粒體受損，進而導致肌細胞功能受損[30]，加速骨骼肌損傷和退化，從而導致肌少癥的發(fā)生。肌肉氧化損傷可能與興奮-收縮偶聯(lián)的機制有關(guān)。在肌少癥中參與Ca2+釋放和攝取的組成部分氧化狀態(tài)的改變可能會導致Ca2+轉(zhuǎn)運不平衡。此外，CHF患者ROS生成會顯著增加，從而改變了可收縮肌球蛋白和肌動蛋白的結(jié)構(gòu)，最終降低了肌肉的收縮力。

2 運動對老年CHF患者肌少癥的影響

2.1 運動防治的機制研究

目前，運動訓練是治療肌少癥最有效的方法。運動訓練可以通過不同的機制對骨骼肌產(chǎn)生有益的影響：mTORC1(mechanistic target of rapamycin complex1,mTORC1)的激活、氧化應激的減少、炎癥的抑制、UPS活性的降低、線粒體生物合成能力的增強、胰島素樣生長因子1/肌肉抑制素比值的增加以及胰島素敏感性的增強[31，32]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactlvator-1α,PGC-1α)參與調(diào)節(jié)線粒體生物合成和功能的信號通路，進而管理控制肌肉形態(tài)和生理功能[33]。運動訓練能極大地促進PGC-1α表達，是保護肌肉免受多種降解和破壞的關(guān)鍵，如蛋白水解、炎癥、氧化損傷、自噬和凋亡[34]。此外，運動訓練可以提高迷走神經(jīng)活性及降低交感神經(jīng)活性，從而改善CHF患者的內(nèi)皮功能。運動訓練主要包括有氧運動和抗阻運動，這兩者與CHF患者住院時間減少和生活質(zhì)量改善有關(guān)。

2.2 有氧運動訓練

一項針對CHF患者的研究表明，每天進行20 min自行車有氧運動(70%最大耗氧量)，并沒有改變血清中TNF、IL-1β或IL-6的水平[35]。然而，有氧運動顯著降低了骨骼肌中的這些細胞因子和一氧化氮合酶的局部水平。這表明20 min的有氧運動可以有效地減少局部炎癥，而這可以減輕CHF患者的肌肉萎縮。另外，有氧運動訓練使年齡<55歲的CHF患者含有63的三聯(lián)基序(骨骼肌萎縮的分子標志物)的表達降低了33%，使老年患者(年齡>65歲)有63的三聯(lián)基序的表達減少了37%[36]，表明運動訓練可有效阻斷心力衰竭患者UPS的激活，且與年齡無關(guān)。

對CHF患者經(jīng)過有氧運動干預后，其骨骼肌在結(jié)構(gòu)、代謝、激素、抗氧化和抗炎等方面均具有良好的適應性[37]。高強度的有氧運動可使Ⅱ型纖維向Ⅰ型纖維轉(zhuǎn)變，也會增加Ⅰ型和Ⅱ型纖維的橫截面積。這些與運動相關(guān)的橫截面積和纖維類型的結(jié)構(gòu)改變會使毛細血管密度和毛細血管(纖維)比率增加，從而會增加氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送。有氧運動可通過降低E3中肌肉環(huán)因子-1的表達來阻止UPS的激活，從而防止下游蛋白質(zhì)降解[36]，進而阻止肌萎縮的發(fā)生。劉杞等[38]研究表明，有氧運動可顯著降低CHF患者內(nèi)皮功能標志物Endocan和炎癥反應標志物IL-6、TNF-α及Syndecan-4，提示適度的有氧運動可改善內(nèi)皮細胞功能并降低炎癥反應，這有利于減輕CHF患者的肌肉萎縮。

2.3 抗阻運動訓練

抗阻運動能增強患者的肌肉力量，部分逆轉(zhuǎn)骨骼肌的異常代謝，改善運動功能，減少運動時過度通氣，從而減輕患者易乏力和氣促等癥狀，使患者的活動能力和心功能得到改善[39]。一般認為，抗阻運動通過增加纖維橫截面積、蛋白質(zhì)合成(通過激活mTOR通路[40])和肌原纖維數(shù)量來改善肌肉質(zhì)量和強度[41]。一項針對CHF患者的研究發(fā)現(xiàn)，18周以上的抗阻運動能夠改善下肢肌肉力量；然而，這與整個肌肉大小或單個肌肉纖維橫截面積的改善無關(guān)，而是與肌絲功能的改善有關(guān)[42]。

目前設計CHF訓練方案主要取決于患者的整體健康狀況。對于CHF患者[紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association, NYHA)心力衰竭分級 Ⅰ～Ⅲ級]，阻力運動應使用機器輔助動態(tài)運動、小阻力或借助彈力帶進行力量訓練[43]。整體健康狀況良好的患者(NYHA Ⅰ級)可進行全身抗阻運動，而受限制較大的患者(NYHA Ⅱ～Ⅲ級)應進行單側(cè)的肌肉訓練。此外，建議進行短階段的訓練，包括相對較少的重復次數(shù)和較短的訓練時間(每次20～30 min)。在強度方面，建議范圍為個人一次重復最大力量的40%～60%，自感勞累度從“輕松”(Borg表等級為11)到“有點困難”(Borg表等級為13)。但是由于這一人群的特殊性，更高強度的訓練帶來的安全問題仍然有待進一步探究。

抗阻運動與有氧運動相結(jié)合是一種有益的方法，可以抵消CHF患者常見的負性外周副作用。此外，也可以改善CHF患者的心功能及運動耐力，從而改善患者的生活質(zhì)量[39]。

3 小 結(jié)

肌少癥和CHF相互影響，會導致患者運動能力下降和心血管不良事件的發(fā)生，也會導致患者功能下降及不良預后。更全面地了解CHF患者肌少癥的發(fā)病機制，有助于疾病的早發(fā)現(xiàn)早治療，為探討更多的治療方法提供理論依據(jù)。目前對運動防治老年CHF患者肌少癥的理解尚不深入，應積極探討出更適合這一人群的運動訓練方案。