顧婷婷，于子函，邢彩云，劉甲雪，李文亮

卡鉑作為鉑類藥物的第二代藥物，對(duì)于治療卵巢癌、宮頸癌等癌癥，無(wú)論是單獨(dú)治療還是聯(lián)合其他藥物治療，都有很好的效果。而利用新興藥物技術(shù)如納米遞送技術(shù)、光熱治療光動(dòng)力治療等治療方案與化療方案的技術(shù)結(jié)合，以及納米診療一體化技術(shù)等，不僅可以防止卡鉑的不良反應(yīng)對(duì)人體造成損害，也為擴(kuò)大卡鉑應(yīng)用治療領(lǐng)域提供了可能。

一、卡鉑

卡鉑，順二胺1，1-環(huán)丁二羧酸二氨合鉑（Ⅱ）［1］，作為一種新的第二代鉑類抗癌藥，被廣泛使用?？ㄣK的主要特征在于穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，水溶性高，低于順鉑的毒性副作用；而作用機(jī)制與順鉑相似，因此可以代替順鉑，克服順鉑的不良反應(yīng)，對(duì)多種腫瘤進(jìn)行治療；卡鉑與非鉑類抗癌藥物無(wú)交叉耐藥性，故可以與其他多種抗癌藥物聯(lián)合使用。［2］

二、卡鉑的作用機(jī)制

卡鉑主要在DNA上起作用?？ㄣK對(duì)細(xì)胞作用以后，調(diào)整信號(hào)通道的轉(zhuǎn)錄因子，例如p38、絲裂原活化蛋白激酶、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、應(yīng)激活化蛋白激酶等被激活，導(dǎo)致基因的表達(dá)發(fā)生變化。［3］卡鉑和DNA形成六元環(huán)，顯示出更強(qiáng)的穩(wěn)定性和水溶性。［4］卡鉑的代謝需要兩個(gè)步驟，其一是六元環(huán)的開(kāi)環(huán)過(guò)程，此反應(yīng)過(guò)程較慢但卻是關(guān)鍵。其二是配基的解離，這個(gè)反應(yīng)比較快。［5］根據(jù)袁浩宇等人的研究結(jié)果，卡鉑可抑制p53或防止p53發(fā)生突變，調(diào)節(jié)細(xì)胞外的蛋白激酶，降低其活性，并促進(jìn)宮頸癌等癌細(xì)胞的凋亡。［6］

卡鉑的抗腫瘤機(jī)制與其他鉑類藥物的作用機(jī)制相類似，一般來(lái)說(shuō)：從卡鉑中離去兩個(gè)基團(tuán)以后，通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散的方式被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中，吸引水分子形成帶正電荷的水合物。水合物借助靜電吸引作用，遷移至DNA附近，脫去兩個(gè)水分子，被兩個(gè)嘌呤核苷酸上的N-7位取代，形成鉑藥-DNA加合物。［7］鉑類藥物通過(guò)這兩個(gè)位點(diǎn)的結(jié)合，與其DNA可以形成3種交聯(lián)方式，分別是DNA鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)和DNA-蛋白質(zhì)分子間交聯(lián)。［8］其中最主要的交聯(lián)方式是1，2-d（Gp G）類型的鏈內(nèi)交聯(lián)。因此，DNA的正常表達(dá)受到了影響，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。

三、毒性及預(yù)防

（一）腎毒性及防治

腎毒性的發(fā)生主要是鉑元素在腎臟中長(zhǎng)時(shí)間累積導(dǎo)致的，但較于順鉑引起的腎毒性，卡鉑的腎毒性癥狀要明顯輕。但當(dāng)卡鉑藥物與一些具有腎毒性副作用的其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)明顯增加腎毒性損害人體，因此在臨床應(yīng)用過(guò)程中需要適當(dāng)?shù)卣{(diào)整使用劑量。在卡鉑用藥過(guò)程中為降低引起的腎毒性，可以在用藥前提前大量喝水或適量輸生理鹽水可起到一定的預(yù)防作用；或者在用藥后同時(shí)應(yīng)用利尿類藥物如呋塞米等促進(jìn)患者及時(shí)排尿，也有利于降低藥物的腎臟損害作用；用藥后也可以給予適量的甘露醇，甘露醇發(fā)生水合作用后，使尿滲透壓增高，帶出大量水分而脫水，可減少腎毒性的發(fā)生。［9］除此以外，也可以利用一些細(xì)胞保護(hù)藥，例如維生素C，谷胱甘肽，氨磷汀等保護(hù)腎小管細(xì)胞，免受卡鉑藥物毒性的損害。

（二）血液毒性及防治

鉑類藥物中最多見(jiàn)的血液毒性是骨髓抑制。其臨床表現(xiàn)為白細(xì)胞，粒細(xì)胞，血小板等數(shù)量的減少［10］，嚴(yán)重時(shí)，血液中的紅細(xì)胞數(shù)量會(huì)顯著減少。在卡鉑藥物的應(yīng)用過(guò)程中，骨髓抑制作用較為強(qiáng)烈，且發(fā)生幾率較高，不僅會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞的減少，而且也會(huì)引起血小板的減少?；颊咄ǔＴ谑褂每ㄣK的時(shí)候，身體會(huì)因嚴(yán)重的抑制骨髓作用出現(xiàn)貧血等癥狀。如果卡鉑藥物與其他骨髓抑制藥物聯(lián)合使用治療時(shí)，其骨髓抑制毒副作用將變得更加嚴(yán)重。這種現(xiàn)象嚴(yán)重影響了卡鉑在癌癥治療中的可應(yīng)用范圍。

對(duì)于血液毒性這類不良反應(yīng)，不同階段應(yīng)采取不同的防治手段。首先，對(duì)于持續(xù)進(jìn)行化療的患者，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），劑量最好為5μg/（kg·d），最好在化療后一天到兩天內(nèi)應(yīng)用。［11］同樣也可以利用白介素-11（IL-11），是一種細(xì)胞因子，可以用來(lái)增加血小板的數(shù)量。劑量最好為50μg/（kg·d），一般在化療后6～24 h后使用，但也可能會(huì)產(chǎn)生水鈉潴留的問(wèn)題。［12］近幾年來(lái)利用中藥療法聯(lián)合治療腫瘤方法增多，并且效果也比較理想，例如復(fù)方阿膠漿，可防止白細(xì)胞降低；歸脾湯和龜鹿二仙湯，可有效避免出現(xiàn)骨髓抑制的情況。［13］

（三）神經(jīng)毒性及防治

鉑類藥物作用于人體，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)影響其他正常的神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致其凋亡或壞死。［14］臨床一般表現(xiàn)為包括中樞神經(jīng)毒性，神經(jīng)末梢紊亂等現(xiàn)象。

由于當(dāng)前抗癌藥物的神經(jīng)毒性的作用機(jī)制尚未可知，而且卡鉑的神經(jīng)毒性較弱，表現(xiàn)出的癥狀也是輕量級(jí)的。［15］臨床上可以使用鈉通道抑制劑，如痛可寧，加巴噴丁等有效地預(yù)防和降低神經(jīng)毒性的發(fā)生；還可通過(guò)口服一些維生素B1，維生素C等營(yíng)養(yǎng)藥物保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受損害。對(duì)于已經(jīng)觀察到的毒性癥狀，應(yīng)停止治療或減少用藥劑量。為確保藥物的有效性，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其輕微癥狀。

此外，卡鉑也可引起過(guò)敏，脫發(fā)等癥狀，對(duì)消化系統(tǒng)、肝、代謝系統(tǒng)也有一定的毒副作用，但作用都較輕微。

四、卡鉑的耐藥機(jī)制

以一些頑固性疾病為例，在進(jìn)行漫長(zhǎng)的治療過(guò)程中，因?yàn)樵谌梭w內(nèi)長(zhǎng)期與藥物接觸，沒(méi)有被完全抑制的病毒或細(xì)胞發(fā)生了變異，成為了不怕藥物的耐藥株。這些耐藥菌株憑借著自身對(duì)藥物的抵抗，不斷進(jìn)行復(fù)制，數(shù)量逐漸增加，人體就對(duì)藥物產(chǎn)生了耐藥性。如此，也就需要人們深層探索疾病的作用機(jī)制以及對(duì)藥物進(jìn)行完善。

基于上述卡鉑藥物抗腫瘤機(jī)制的多樣性以及對(duì)細(xì)胞的非特異性，確定腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)耐藥性的途徑可以是多種的。目前主要有以下4個(gè)方面［16］：（1）在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，藥物的蓄積減少；（2）細(xì)胞解毒能力增強(qiáng)，使鉑類藥物的代謝失活；（3）DNA的修復(fù)功能增強(qiáng)；（4）細(xì)胞凋亡通路的失活。

（一）藥物在細(xì)胞內(nèi)的蓄積減少

鉑類抗腫瘤藥物耐藥性最顯著的特點(diǎn)是藥物積累量減少，使細(xì)胞不足以產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。［17］而對(duì)于卡鉑藥物，它的分子極性大，不易穿過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，主要通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體出入細(xì)胞，并與細(xì)胞中的DNA形成加合物發(fā)揮治療作用。

其中作為主要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（copper transporter 1，CTR1），它的表達(dá)量對(duì)細(xì)胞內(nèi)卡鉑藥物的含量起到了重要作用。細(xì)胞膜上的銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CTR1的C端序列能夠與配體結(jié)合，對(duì)卡鉑的攝取具有重要作用。［18］有文獻(xiàn)指出［19］，通過(guò)CTR1蛋白的下調(diào)，可抑制藥物進(jìn)入細(xì)胞，減少細(xì)胞內(nèi)藥物的累積，削弱細(xì)胞毒作用，從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物耐藥。除此以外，另外兩種銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P型腺苷三磷酸酶ATP7A和ATP7B，它們表達(dá)的上調(diào)，也被發(fā)現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥性有關(guān)。［20］

（二）細(xì)胞解毒能力增強(qiáng)

鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞后，只有少部分形成的水合鉑陽(yáng)離子能夠與DNA結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，大部分則與細(xì)胞內(nèi)含巰基的化合物共軛結(jié)合，導(dǎo)致失活，不能與DNA分子繼續(xù)結(jié)合。而這種具有巰基的化合物主要有谷胱甘肽（glutathione，GSH）和金屬硫蛋白（metallothionein，MT）等。

1.谷胱甘肽

谷胱甘肽是細(xì)胞內(nèi)能夠與鉑類藥物共軛結(jié)合的主要物質(zhì)。GSH中富含的硫醇基團(tuán)具有解毒作用。當(dāng)在細(xì)胞內(nèi)其表達(dá)升高時(shí)，就會(huì)與水合鉑陽(yáng)離子形成共軛加合物Pt-GSH，使得Pt與DNA分子不能結(jié)合，導(dǎo)致鉑藥失活，產(chǎn)生耐藥性。［21］此外，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶也可促使細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽水平升高，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)卡鉑的解毒作用。

2.金屬硫蛋白

金屬硫蛋白（MT）是細(xì)胞中的小分子蛋白質(zhì)，也含有硫醇基團(tuán)，有解毒作用，且與重金屬有著高度的親和性。與GSH作用相似，都會(huì)與水合鉑陽(yáng)離子結(jié)合，增強(qiáng)解毒作用從而介導(dǎo)耐藥。另有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞后，會(huì)促使MT大量地合成，使大部分Pt與其結(jié)合，減少了鉑藥分子與DNA的結(jié)合，導(dǎo)致對(duì)腫瘤細(xì)胞難以產(chǎn)生相應(yīng)的效果，使其耐藥。［22］

（三）DNA的修復(fù)功能增強(qiáng)

卡鉑和腫瘤細(xì)胞的DNA主要形成鏈內(nèi)交聯(lián)，致使表達(dá)受到影響，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。由此可看出，DNA的修復(fù)能力也是鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性的途徑之一。關(guān)于DNA修復(fù)途徑主要包括：核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair，NER）、DNA的錯(cuò)配修復(fù)（mis-match repair，MMR）、DNA的同源重組修復(fù)（homologous recombination，HR）、堿基切除修復(fù)（baseexcision repair，BER）、跨損傷合成（translesion synthesis，TLS）和非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）等。［23］

這里主要介紹核苷酸切除修復(fù)（nucleotides excision repair，NER），它在調(diào)控卡鉑藥物的耐藥性中具有非常重要的作用，也是DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵途徑。尤其是其中的DNA切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision repair cross-complementing gene 1，ERCC1），在此途徑中起著DNA損傷識(shí)別和鏈間切割的至關(guān)重要的作用。由于鉑類藥物是通過(guò)形成鉑藥-DNA加合物來(lái)影響DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，致使DNA損傷。而ERCC1的表達(dá)可減少加合物的生成，修復(fù)DNA損傷，導(dǎo)致鉑類藥物效果降低，產(chǎn)生耐藥。因此，在臨床治療中，可通過(guò)下調(diào)腫瘤細(xì)胞的ERCC1基因的表達(dá)來(lái)減弱DNA損傷的修復(fù)能力，減少耐藥性的生成。［24］

（四）細(xì)胞凋亡通路的失活

卡鉑藥物是通過(guò)對(duì)DNA造成損傷，引起腫瘤細(xì)胞激活凋亡通路，從而使腫瘤細(xì)胞被殺死。因而當(dāng)細(xì)胞凋亡通路中，遇有抑制凋亡信號(hào)傳導(dǎo)的物質(zhì)時(shí)，就會(huì)使腫瘤細(xì)胞的凋亡受阻，對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥。一般會(huì)有多種蛋白參與鉑藥介導(dǎo)的凋亡通路，包括腫瘤抑制蛋白p53、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun Nterminal kinase，JNK）信號(hào)通路蛋白、X-連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP）和抗凋亡蛋白如Bcl-2等。［25］

目前，對(duì)于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的原因是多因素、多步驟、多水平的。對(duì)此，針對(duì)鉑藥的耐藥往往不能簡(jiǎn)單地去解決其中一種耐藥機(jī)制，需要多方面研究考慮。

四、卡鉑的應(yīng)用與研究進(jìn)展

在臨床應(yīng)用中，卡鉑藥物主要用于治療宮頸癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種類型癌癥。由于作用機(jī)理與順鉑相似，且腎毒性、神經(jīng)毒性和胃腸道反應(yīng)較輕［26］，有時(shí)可作為順鉑的有效代替藥物。［27］

（一）聯(lián)合其他藥物治療

聯(lián)合其他藥物共同治療使用時(shí)，相比于簡(jiǎn)單地用卡鉑單獨(dú)治療腫瘤，具有更高的臨床價(jià)值。舉例來(lái)說(shuō)，如聯(lián)合紫杉醇治療宮頸癌，宮頸癌由于發(fā)病較晚，患者難以發(fā)覺(jué)，往往就診時(shí)發(fā)現(xiàn)病情已到中晚期。它成為了女性人群中最多見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率位居第二位，僅次于乳腺癌。林佳等人已有研究表明，紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療同步放療治療中晚期宮頸癌效果顯著。［28］目前，紫杉醇是僅有的既可以阻滯已聚合微管解離，又可以促進(jìn)微管合并的抗癌藥物。當(dāng)紫杉醇進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，其蓄積速度會(huì)加快，從而削弱了細(xì)胞內(nèi)微管腫瘤細(xì)胞的功能，阻斷腫瘤細(xì)胞的正常分裂，并最終結(jié)束在有絲分裂期細(xì)胞的增殖過(guò)程［29-30］，而卡鉑也能通過(guò)破壞DNA分子的結(jié)構(gòu)，來(lái)阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，兩種治療方法的聯(lián)合使用，對(duì)宮頸癌中期和晚期治療效果顯著。

（二）聯(lián)合納米技術(shù)治療

由于卡鉑的治療范圍仍受到各種副作用及癌細(xì)胞對(duì)其產(chǎn)生的耐藥性的限制，為了規(guī)避這些問(wèn)題，研究人員提出了一些新的思路來(lái)解決這些弊端。

在臨床使用抗腫瘤藥物中，藥物輸送系統(tǒng)（DDS）帶來(lái)了新的轉(zhuǎn)機(jī)和挑戰(zhàn)。新的DDS可能溶解或微溶藥物，將藥物靶向遞送至腫瘤組織，對(duì)多藥耐藥性產(chǎn)生抑制等。［31］鉑類藥物可以負(fù)載在遞送載體上到達(dá)其需要發(fā)揮藥理活性的位置上。

納米材料可作為理想的遞送載體。由于將納米材料作為載體，它可以將小分子藥物包裹在載體，從而防止腎臟對(duì)其清除以及血液中蛋白質(zhì)對(duì)藥物進(jìn)行滅活。腫瘤細(xì)胞通過(guò)內(nèi)吞作用將納米藥物載體攝入，加強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)于藥物的吸收能力，增加了藥物在腫瘤處的濃度。［32］這種方法不僅提升藥物的治療效果，而且還提供主動(dòng)和被動(dòng)靶向腫瘤的能力，抵抗耐藥等。因此將鉑類藥物通過(guò)物理或化學(xué)方法引入適當(dāng)?shù)募{米載體中，可以實(shí)現(xiàn)多種多功能納米藥物遞送系統(tǒng)?，F(xiàn)已有多種類型的納米載體，如承載藥物的脂質(zhì)體；聚合物載體，如聚合物膠束、聚合物納米粒等；無(wú)機(jī)載體，如金納米粒、碳納米管、磁性納米粒子等。［33］納米藥物載體的研究發(fā)展為癌癥的高效治療提供了新的方法，它利用載體在腫瘤部位的EPR效應(yīng)，能夠增強(qiáng)藥物的靶向遞送性，提高藥物在腫瘤中的蓄積。［34］此外，納米藥物輸送系統(tǒng)也實(shí)現(xiàn)了藥物與各種治療方案的聯(lián)用。如化療療法，基因免疫治療和光療法，表現(xiàn)了聯(lián)合應(yīng)用的多樣化，體現(xiàn)出不同治療策略的結(jié)合。不光如此，近年來(lái)利用納米遞送體系進(jìn)行診療一體化也備受社會(huì)關(guān)注。

1.治療方案的聯(lián)合

化學(xué)療法中使用的化學(xué)藥物一般包括拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗微管劑、抗代謝類藥物如吉西他濱，甲氨喋呤等。免疫療法中目前主要研究方向之一為免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法。免疫檢查點(diǎn)通常由腫瘤細(xì)胞操縱，以逃避免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)了這種情況，它可與鉑類藥物一同發(fā)揮對(duì)癌癥的治療作用。

光療分為光熱療法（PTT），光動(dòng)力學(xué)療法（PDT）兩種。光熱治療法是使用具有較高光熱轉(zhuǎn)換效率的材料，利用其靶向性識(shí)別技術(shù)，聚集在腫瘤組織附近，并在外部光源（一般是近紅外光）的照射下將光能轉(zhuǎn)化為熱能，來(lái)殺死癌細(xì)胞的一種治療方法。［35］光動(dòng)力學(xué)療法是利用光敏劑將能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強(qiáng)的單態(tài)氧。單態(tài)氧能與附近的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死?；诳ㄣK藥物對(duì)癌癥顯示出優(yōu)異的效果，因而與光動(dòng)力療法的聯(lián)合可提供雙重的治療效果。然而，由于光對(duì)人體內(nèi)深層腫瘤的穿透有限，光動(dòng)力學(xué)療法可能效率低下。另外，原先存在或因PDT引起的缺氧腫瘤微環(huán)境也可能會(huì)降低了光動(dòng)力療法的抗腫瘤效果。［36］

2.納米診療一體化

納米診療一體化是運(yùn)用納米載體遞送具有診斷功能和治療的藥物，將疾病更好地進(jìn)行診斷和治療，有利于達(dá)到最佳治療效果。［37］

其中生物醫(yī)學(xué)成像是腫瘤診斷的重要方法，一般包括磁共振成像技術(shù)（MRI）、光學(xué)成像、超聲成像技術(shù)（USI）、正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)（PET）、X射線斷層掃描技術(shù)（CT）等。

其中光學(xué)成像是成像探針和光學(xué)信息檢測(cè)相結(jié)合，可進(jìn)行生物體內(nèi)成像，檢測(cè)醫(yī)學(xué)信息的技術(shù)。它具有高靈敏度、時(shí)空分辨率高、實(shí)時(shí)成像及安全性高等優(yōu)勢(shì)。［38］目前近紅外熒光探針主要有有機(jī)染料、量子點(diǎn)和上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米材料（UCNPs）。但有機(jī)染料和量子點(diǎn)主要有光漂白效應(yīng)、熒光背景導(dǎo)致對(duì)比度低等一系列缺點(diǎn)。而UCNPs具有可抑制背景熒光、光穩(wěn)定性好、熒光壽命長(zhǎng)等特點(diǎn)［39］，因此可被應(yīng)用于納米診療體系中，有良好的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。

磁共振成像技術(shù)（Magnetic Resonance Imaging，MRI）以無(wú)創(chuàng)性、高分辨率及無(wú)輻射等特點(diǎn)在臨床疾病診斷中備受青睞。但因MRI敏感性較低，臨床應(yīng)用時(shí)常借助造影劑以增強(qiáng)診斷靈敏度。造影劑主要分為陽(yáng)性造影劑（T1造影劑）和陰性造影劑（T2造影劑）。陽(yáng)性造影劑主要以二乙三胺五乙酸釓（Gd-DTPA）為代表，應(yīng)用也愈發(fā)廣泛。同樣地，作為陰性造影劑——氧化鐵納米顆粒（IONP），易于制備，生物相容性良好，且自身作為納米分子探針應(yīng)用于MRI中，在疾病的診斷和治療方面，前景十分有發(fā)展。［40］

不過(guò)，每一種成像技術(shù)都有一定的優(yōu)缺點(diǎn)，不可能適用于所有的臨床技術(shù)?；诖耍貌煌\斷模式提供互補(bǔ)的診斷信息，可以最大程度上增加診斷的準(zhǔn)確度與靈敏度。于是，多模式成像技術(shù)出現(xiàn)在納米診療一體化中。［41］具有多模式成像技術(shù)的納米載鉑體系多采用MRI與光學(xué)成像技術(shù)聯(lián)用。［35］但目前多數(shù)的納米診療一體化都處于尚未成熟階段，還有一些問(wèn)題需要優(yōu)化，例如，怎樣使診療載體的制備組成過(guò)程簡(jiǎn)單化；如何控制最佳的治療劑量等。這些困難可能會(huì)需要時(shí)間來(lái)改善解決，以便突破瓶頸去更好地應(yīng)用在臨床治療中。

不光如此，現(xiàn)今還有一些新興技術(shù)來(lái)克服卡鉑的缺陷，比如利用腫瘤細(xì)胞特定的Warburg效應(yīng)，對(duì)卡鉑藥物進(jìn)行糖基化修飾，可有效降低毒副作用，提高藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性。［42］還有與其他金屬形成配合物，進(jìn)而得到了具有穩(wěn)定性高、選擇性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)的新型藥物。［43］因此，為實(shí)現(xiàn)卡鉑藥物的最大治療潛力，就要優(yōu)化藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向作用，盡可能地降低毒副作用和減少耐藥性的產(chǎn)生。

總之，納米材料的快速發(fā)展為組合藥物的輸送提供了一個(gè)有希望的平臺(tái)，解決了許多因藥物原因不能達(dá)到有效治療疾病的問(wèn)題。穩(wěn)定和多功能的納米遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)必將提高基于Pt的聯(lián)合治療的療效。并且隨著新穎想法的出現(xiàn)，設(shè)計(jì)新藥和研究的不斷進(jìn)行，鉑類藥物的納米多功能遞送體系在臨床的應(yīng)用也將成為現(xiàn)今社會(huì)的發(fā)展趨勢(shì)，并且在臨床中的潛在應(yīng)用范圍也會(huì)擴(kuò)大。

六、結(jié)語(yǔ)和展望

綜上所述，卡鉑藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞有很大的抑制作用，但是會(huì)伴有腎毒性，比較嚴(yán)重的血液毒性和其他輕微的不良反應(yīng)。在治療過(guò)程中聯(lián)合其他藥物或者利用新興技術(shù)如納米載體，進(jìn)行有目的性的治療，可以減少其耐藥性或副作用。其次，納米診療一體化也慢慢出現(xiàn)在人們的視野中，并且可以同時(shí)對(duì)疾病進(jìn)行診斷與治療。近年來(lái)，隨著研究與探索的不斷深入，卡鉑的作用機(jī)理也越來(lái)越清楚明朗。隨著給藥技術(shù)的提高和新的聯(lián)合用藥策略的開(kāi)發(fā)，卡鉑將會(huì)有更廣泛的臨床應(yīng)用。