辛來運，路迎冬，林雪虹，董 峰，崔向寧

心力衰竭作為多種心血管疾病的終末期表現，是由各種原因引起的心肌收縮功能和(或)舒張功能不全的一種綜合征，具有高住院率、高致殘率、高死亡率的特點，已成為全球嚴重的公共衛(wèi)生問題[1]。隨著國醫(yī)大師鄧鐵濤教授五臟相關學說的提出，心脾相關在心力衰竭方面的理論與臨床探討得到了初步驗證。脾屬土，主四肢，是為后天之本，氣血生化之源，“居中央以灌四方”，保證其他四臟正常功能的發(fā)揮。心脾二臟氣血陰陽通達，脾胃之變又可轉現于腸之調節(jié)運轉，故“心-脾-腸”三者之間關系緊密、互為影響。因此，本研究借助現代醫(yī)家對心衰病心脾相關、脾腸相關的理論認識，并結合心力衰竭與腸道菌群相關性的現代研究，從理論上補充心脾相關在心衰病論治中的可行性和必要性，為心衰病的臨床應用提供更多依據及辨治思路。

1 心衰病心脾相關的理論認識

早在《內經》時期就有“心生血，血生脾”“心受氣于脾，傳之于肺”等心脾相關的理論。在中醫(yī)學整體觀、五行、藏象等理論指導下，歷經各代醫(yī)家發(fā)展完善的心脾相關理論對中醫(yī)病因病機學說以及臟腑辨證理論產生了深遠的影響，極大地豐富了中醫(yī)對心系、脾系疾病防治的理論體系[2]。心衰病雖病位在心，然五臟之中，心脾兩臟經脈相連、五行母子相生、氣血陰陽互關，故其病理演變中，脾與心兩臟密不可分?，F代名老醫(yī)家總結中醫(yī)古籍中心脾相關理論，重視從脾臟論治心力衰竭，為“心-脾-腸”相關在心衰病論治思路中的建立奠定基礎。

首先，從心力衰竭的中醫(yī)病機與治則角度出發(fā)，“五臟皆致心力衰竭，非獨心也”[3]，在心力衰竭的臟腑辨證中，心脾相關尤為重要。因此，國醫(yī)大師鄧鐵濤教授在“五臟相關”的理論基礎上更加注重“心脾相關”。鄧鐵濤教授認為，心力衰竭的病機之本雖在心氣虧虛，卻與中焦脾胃失調密不可分。一方面，心氣來源于脾氣，心氣盛衰多責之于脾運化氣血正常與否?！端貑枴び駲C真臟論》中言：“五臟受氣于其所生……心受氣于脾，傳之于肺，氣舍于肝，至腎而死?！逼⑽附?，水谷精微運化正常，則心氣血充盛，病去正安；反之，脾之功能失司，運化無力，則氣血生化無源，必使心氣虧虛、鼓動乏力，誘發(fā)或加重心力衰竭的發(fā)生。另一方面，脾之運化水液失調也與心力衰竭息息相關。心力衰竭過程中最為常見的病理產物是“痰、瘀”，脾胃失調，運化失司，則水液停聚為痰；心之氣陰氣陽不足，脈道無力，血液停聚為瘀，二者可互為因果、共同致病?；诖?，鄧鐵濤教授也提出“痰多兼瘀”“瘀多兼痰”的理論[3]。除直接影響心臟外，脾胃作為氣機升降之樞紐，還可通過影響肺、肝、腎共同參與心力衰竭進程。“夫飲食入胃，陽氣上行，津液與氣，入于心，貫于肺，充實皮毛，散于百脈?！痹谛牧λソ咴缙?，脾病可致肺臟肅降治節(jié)失調，通調水道不利，痰液內生，困遏心陽，誘發(fā)心力衰竭；在心力衰竭后期，脾胃不健，久病及腎，影響整體氣血運化功能，直接或間接加重心力衰竭發(fā)生。總之，在辨證論治上，心力衰竭的本質是心氣血陰陽虧虛于內，致使痰瘀水停之標遏阻心陽，故鄧鐵濤教授認為，在心力衰竭急性期常按陰陽分治，溫陽或滋陰之際強調溫補脾胃陽氣；緩解期重視綜合調理，尤重以調理脾胃為先[4]。在遣方用藥上，孫思邈在《備急千金要方》中指出：“心勞病者，補脾氣以益之，脾旺則感于心矣?！痹诖嘶A上，鄧鐵濤教授亦強調補益心氣重在健脾，調脾即治心，依據“脾宜升則健、胃宜降則和”的原則創(chuàng)立調脾護心方。鄧鐵濤教授在大劑量使用五指毛桃、黃芪溫補脾陽的基礎上酌加柴胡、升麻以引其甘溫之氣味上升；脾的升清有賴于胃之和降，故同時注重降胃濁，在大隊健脾升清藥中伍用枳實、竹茹和胃降逆、除煩祛痰，使升中有降，共同推動中焦脾胃之樞機運轉，使升降協(xié)調平衡藥在心衰病的治療過程中具有多途徑、多方位、多靶點的優(yōu)勢。

其次，從現代醫(yī)學研究角度補充證實心脾相關方劑對于改善心力衰竭癥狀與預后有深入研究意義。戴小華教授的“調脾護心方”與鄧鐵濤教授名同實異，雖組方之藥不同，但在動物與臨床的現代研究中也被證實對心力衰竭的治療有益。戴小華教授團隊在觀察調脾護心方的作用機制中發(fā)現，調脾護心方可優(yōu)化心肌能量代謝，減輕心肌細胞缺血損傷后氧化應激反應。一方面，調脾護心方提高了急性心肌梗死(AMI)大鼠的Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的水平，促5-單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)α2蛋白及其mRNA表達，改善心肌能量代謝；另一方面可降低丙二醛(MDA)活性，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，改善氧化應激反應[5]。近期臨床研究也表明，調脾護心方可以顯著改善心力衰竭心脾兩虛型病人中醫(yī)證候療效和紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級，并顯著降低病人B型鈉尿肽(BNP)水平，進而減輕病人臨床癥狀，改善心功能[6]。

最后，眾多醫(yī)家也對心衰病心脾相關理論提出深刻見解。田芬蘭提出“脾胃軸心，痰瘀互結”學說，著重強調“顧護脾胃”以預防和治療心力衰竭，認為心力衰竭根本在于脾失健運、心失所養(yǎng)，繼而心陽虧虛[7]。周杰教授也認為脾失健運既是心力衰竭病機發(fā)展的始動環(huán)節(jié)，又為痰瘀、水飲等病理產物生成的關鍵所在，故強調健脾益氣是貫穿心力衰竭治療的關鍵之舉，論治時當從脾臟入手，恢復脾胃運化、升清降濁之機[8]。一者健運脾氣可使榮衛(wèi)旺盛，宗氣得充，心氣得養(yǎng)；二者“水惟畏土，其制在脾”，通過健運脾氣，運化水濕，消除水飲之邪，使氣血調和，正復邪去。嚴世蕓教授認為心病調理，其要在脾，用藥時著意扶中，冀能堅固砥柱，以圖轉機，常于辨證時加入生曬參、紅參、黃芪等品以振奮脾陽，助其健運；而且，心衰病心陽不振，不能溫養(yǎng)脾陽，而導致脾虛不運，出現身重腹脹、納呆便溏等癥，故于方中常加白術、茯苓、扁豆輔以健脾化濕[9]。周炳文指出以“運脾轉樞”之法論治心力衰竭，健脾以養(yǎng)心，益心以助脾，藥用六君子湯加薏苡仁、澤瀉等益氣養(yǎng)心，健脾祛濕[10]。郭維琴教授則強調外因致病，認為外邪侵襲，困遏脾陽，阻礙血行，水飲積聚，阻于心脈，發(fā)為心力衰竭，故常用黃芪、豬茯苓益氣健脾祛濕，紅花、白術活血祛瘀[11]。胡春申教授也認為“執(zhí)中焦以運四傍”，心力衰竭治療理當重視心脾同治，益氣溫陽，活血利水[12]。

綜上所述，心脾相關理論在心力衰竭病的論治中行之有效且不容忽視。與此同時，這也為進一步挖掘心力衰竭與心脾相關的深層次理論奠定了基礎。

2 脾腸相關的理論認識

從中醫(yī)藏象角度看，“大腸小腸皆屬于胃”，因此，中醫(yī)之脾與腸并非兩個獨立的臟腑，而是在經絡、生理病理功能上有著直接或間接的聯(lián)系?！秱摗妨洷孀C認為太陰與陽明互為表里，且脾絡胃注心，腸抵胃絡心，經脈相連，足可見脾與大腸關系密切。在生理功能方面，脾為倉廩之官，主運化水谷精微和水液，并“脾氣散精”于各臟腑；小腸為受盛之官，大腸為傳導之官，小腸與脾氣共同消化胃所腐熟之食糜，并發(fā)揮其泌別清濁之功，其中清者經脾氣轉輸布散全身以濡養(yǎng)他臟，濁者則在脾運的協(xié)助下由大腸傳化糟粕。病理上，脾升清陽功能失司，清陽不升，則導致“清陽在下，則生飧泄”，也恰如《景岳全書》中“泄瀉之本，無不由于脾胃”之說，補充證實脾運失調，小腸泌別功能失司，大腸傳導不利，則臨床出現腹脹、泄瀉、便秘等癥。

現代研究中的某些觀點也證實了“脾-腸”之間的聯(lián)系，腸道菌群位于人體胃腸道內，廣義上屬于中醫(yī)藏象脾胃體系，故脾胃和腸道菌群存在天然的相關性。首先體現在脾主運化功能與腸道菌群密切相關。在運化水谷精微上，Greenwood等[13-14]認為中醫(yī)所說的“脾氣”主要是腸道菌群的動態(tài)變化，正常菌群產生各種酶參與食物消化和新陳代謝，這與“脾”的生理功能是一致的；當腸道微生態(tài)遭到破壞時，雙歧桿菌數量減少，會導致消化、吸收功能降低，進而出現腹瀉、納差、便秘等胃腸道癥狀，與中醫(yī)脾氣虛弱，脾失健運的臨床癥狀相符[15]。另有研究發(fā)現，脾的正常升清運化作用可能在維持正常腸道菌群生態(tài)平衡方面有重要作用，脾虛泄瀉病人較正常健康人雙歧桿菌數量下降，大腸桿菌數量上升，較非脾虛泄瀉病人存在更嚴重的菌群失調[16-17]。在治療上，健脾中藥單體、復方等具有調節(jié)腸道菌群的作用。曹俊敏等[18]研究顯示，白術、茯苓等健脾中藥具有降低腸道pH值的作用。其他研究也有提示黃芪多糖、滇南多糖等具有扶植腸道有益菌、改善脂質代謝異常等作用[19-20]。在運化水液上，有研究指出，脾主四時之長夏與腸道運輸水液的能力增強有關，這可能是長夏時節(jié)機體腸道中參與代謝短鏈脂肪酸的菌群增多，進一步促進線粒體脂肪酸β-氧化，產出較多三磷酸腺苷(ATP)，介導腺苷酸環(huán)化酶(AC)/環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/依賴cAMP的蛋白激酶A(PKA)途徑并實現對腸道AQPs調控的原因[21]。周錦濤等[22]研究發(fā)現，脾虛濕盛會造成嚴重的腸道菌群結構紊亂，特別是雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌數量減少，大腸桿菌等有害菌數量增多，腸道微生態(tài)受到破壞，菌群多樣性明顯下降，并總結中醫(yī)健脾祛濕法能夠調節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)；其次，脾之御邪或防衛(wèi)功能與腸道菌群對宿主的免疫功能的作用相似，也是中醫(yī)“脾為之衛(wèi)”功能的生物學基礎。“脾胃內傷，百病由生”，說明中醫(yī)“脾”與免疫功能關系密切，腸道菌群也在機體免疫防御中發(fā)揮重要作用，是中醫(yī)“脾”機體防御和免疫功能的重要組成，近年來許多研究也證實了這一觀點。張亞超等[23]采用抗生素造成菌群失調模型并觀察對機體免疫系統(tǒng)的影響，結果顯示正常菌群的缺乏會影響外周免疫器官脾臟的正常發(fā)育，使脾臟萎縮和功能低下，影響其量與質，進而降低機體免疫能力。與此同時，也有實驗證實健脾益氣之四君子湯對改善腸黏膜屏障的通透性、保護腸黏膜屏障發(fā)揮有益作用[24]。除此以外，脾主統(tǒng)血、脾藏意主思與腸道菌群的關系也存在密不可分的聯(lián)系。

綜上所述，脾與腸在生理病理上緊密相連，腸道菌群又加深和豐富了兩者之間的聯(lián)系，盡管當前對心力衰竭病中“脾腸相關”的研究相對較少，但解碼腸道菌群與中醫(yī)“脾虛證”的生物學機制對基于“心-脾-腸”相關治療心力衰竭具有潛在的價值和必要性。

3 心力衰竭與腸道菌群的現代研究

腸道菌群作為人體“第二大基因組”，大約有1 000多種細菌，數量高達1×106億個，與機體互利共生。早前有學者從炎癥反應與細菌移位角度初步證實心力衰竭與腸道存在關系；其后，Pasini等[25]在動物試驗中發(fā)現，重度心力衰竭病人腸道菌群發(fā)生明顯改變，在心力衰竭病人的糞便中可以檢測到更多的致病微生物，如念珠菌、彎曲菌、志賀氏菌和耶爾森氏菌，并提示其與心力衰竭的嚴重程度相關，心力衰竭發(fā)生時，心排血量急劇下降，腸道內血流灌注減少引起腸黏膜缺血、水腫，一方面會導致腸道內致病菌數量的增加和心力衰竭時胃腸道癥狀的加重；另一方面，腸道菌群的數量與腸道通透性增加、腸道屏障的損傷存在相關性，會導致細菌移位和內毒素進入全身血液循環(huán)，乳酸菌等核心腸道菌群量明顯減少，心力衰竭程度加重。Luedde等[26]基于16S rRNA測序的研究表明，在心力衰竭病人的腸道中，Blautia、Collinsella、Erysipelotrichaceae和Ruminoccaceae在屬水平上的豐度顯著下降；Kamo等[27]在22例心力衰竭住院病人的16S分析中也報告了該類病人短鏈脂肪酸(SCFAs)的產生細菌如Eubacterium rectale 和 Dorea longicatena減少；Sandek等[28]在臨床試驗中也發(fā)現，心力衰竭病人的腸道血流量下降，腸道通透性增加、糞便中的細菌和真菌數量也增加。眾多研究進一步證明了腸道菌群可能成為心力衰竭治療的新方向。

腸道菌群與宿主形成緊密的共生關系，通過產生具有生物活性的代謝產物對宿主的生物過程和遠端器官產生影響。腸道菌群代謝產物三甲胺N-氧化物(TMAO)、SCFAs等都能穿透腸上皮屏障或以其他方式進入體循環(huán)，進而激活一系列信號通路參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[29]。SCFAs是腸道內膳食纖維經厭氧菌酵解生成的小分子化合物，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。相關分析顯示，心力衰竭病人產生SCFAs的細菌顯著減少，腸道微生物量的急性預耗反過來導致心力衰竭的高死亡率，兩者之間的相互聯(lián)系也為心力衰竭的治療提供了新的途徑[30]。臨床前研究也發(fā)現，SCFAs是治療心肌纖維化與心力衰竭的潛在保護性干預靶點[31]。SCFAs可通過促進黏液分泌間接改善腸道屏障功能，減少細菌易位而影響心力衰竭的發(fā)展；SCFAs也可通過炎癥免疫調節(jié)等來參與心肌重塑，如丁酸鹽通過誘導Foxp3+Treg細胞增殖和抑制Th17細胞的產生而發(fā)揮抗炎作用[32-33]。研究提示，丙酸、乙酸和丁酸的補充能增加黏液的產生和緊密連接蛋白的表達，提高腸道屏障的完整性，減少細菌移位，促進梗死后的修復[34]。另外，SCFAs還能調節(jié)宿主血壓，如丙酸誘導腎素分泌，從而通過與Olfr78結合而升高血壓，也可通過與GPR41結合而表現出強大的降壓作用，在心力衰竭的進程中發(fā)揮重要作用[35-36]。盡管目前的研究已經證實腸道菌群及其代謝物與心力衰竭的病理進程密切相關，但其潛在的分子機制尚未明確。雖然通過調節(jié)腸道微生物區(qū)系來治療心力衰竭的方法尚未建立，但針對這些新的潛在治療靶點的可能干預策略目前正在積極研究中。

4 “心-脾-腸”相關理論在心衰病中的論治思考

心衰病是多數心臟疾病的后期表現，歸根結底其病根在于心，發(fā)病與脾和腸密切相關?！把酥薪怪饕缬谥幸詾榫?，奉心化赤而為血”，即飲食物所化生的精微物質通過脾上注于心，在心的作用下化赤成為血液，這是心發(fā)揮生理功能的前提，心與小腸相表里可通過心血滋養(yǎng)小腸，而且氣血的運行也依賴于心脾的調控，心主血，脾氣固攝血液于脈中運行?；谏鲜觥靶钠⑾嚓P”“脾腸相關”理論認識，并結合心衰與腸道菌群的現代研究，足以從理論上和初步臨床證實“心-脾-腸”相關理論是解鎖心衰病論治的新思路。

在宏觀層面，“心-脾-腸”相關理論遵循并拓展中醫(yī)學整體性思維，將上焦之心臟、中焦脾胃和下焦之腸腑緊密聯(lián)系，疏利三焦，通達氣血。論治心力衰竭注重病位本身的同時又兼顧相關臟腑，養(yǎng)心則心主血脈暢達，健脾則脾主運化升清，輸送水谷精微濡養(yǎng)大腸，使腸的傳導化物功能正常。“心-脾-腸”相關理論也彌補了傳統(tǒng)中醫(yī)對心衰病認識的不足，豐富五臟相關學說的具體內涵，并可借此契機，充分挖掘傳統(tǒng)中醫(yī)與現代醫(yī)學的相關性，深入研究中醫(yī)心脾相關理論，為現代心衰的防治、新藥研發(fā)以及中西醫(yī)的融會貫通提供理論支持，為臨床疾病防治提供新的途徑和手段。微觀層面而言，腸道菌群的調控機制極其復雜，與心脾相關理論的相互碰撞極有可能成為治療心力衰竭的潛在樞紐和重要靶點。我國微生態(tài)學創(chuàng)始人之一的魏曦教授曾說過：“微生態(tài)學很可能成為打開中醫(yī)奧秘大門的一把金鑰匙。”盡管臨床上已經了解和認識到心力衰竭的辨證論治中不應忽略脾胃的重要性，但關于腸道菌群影響心力衰竭的詳細機制闡述尚不完善?；谥嗅t(yī)相關理論，更加注重“心、脾、腸”在心衰病中的聯(lián)系和作用機制，對拓展心衰心脾同治乃至臟腑辨證論治具有更為廣闊的應用前景，也為更多新靶點的挖掘和新藥的研發(fā)解鎖新思路。