徐 靜，秦 綱

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是由微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈構(gòu)成的微循環(huán)系統(tǒng)。隨著醫(yī)學(xué)新模式的轉(zhuǎn)變及“雙心醫(yī)學(xué)”的提出，越來(lái)越多的研究表明，心理應(yīng)激及其相關(guān)的焦慮、抑郁、失眠等心理疾病與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)變化互為因果。本研究從心理應(yīng)激與微循環(huán)的角度探究?jī)烧咧g的關(guān)系，并對(duì)心理應(yīng)激動(dòng)物模型的研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述。

1 應(yīng)激與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)概述

1.1 應(yīng)激的概述 目前，應(yīng)激可以歸納為至少3種含義：一是強(qiáng)調(diào)環(huán)境，將應(yīng)激看做是一種外部刺激；二是將應(yīng)激看做反應(yīng)，包括心理和生理反應(yīng)；三是將應(yīng)激描述為一個(gè)過(guò)程，即外部刺激和機(jī)體反應(yīng)[1]。應(yīng)激同疾病的聯(lián)系不是直接的，其能否引起機(jī)體的生理心理反應(yīng)取決于認(rèn)知評(píng)價(jià)、應(yīng)付方式及社會(huì)支持等[2]。研究顯示，應(yīng)激早期的心理反應(yīng)與各種短期(<1年)和長(zhǎng)期(>1年)的身心健康結(jié)局有關(guān)，包括總的身體健康狀況不佳、疼痛和殘疾增加、生活質(zhì)量降低及較高的全因死亡率[3]。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激與糖尿病、消化性潰瘍、腸易激綜合征、反流性食管炎、高血壓、支氣管哮喘、腫瘤等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)[4-9]。同時(shí)，有學(xué)者認(rèn)為，產(chǎn)前抑郁、焦慮和壓力是胎兒及其產(chǎn)后發(fā)育遲緩、情緒和行為問(wèn)題的危險(xiǎn)因素，父母對(duì)后代的這種“代際傳播”可以通過(guò)如DNA甲基化修飾等遺傳學(xué)及社會(huì)學(xué)習(xí)理論解釋[10-11]。Nusslock等[12]提出的“神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)假說(shuō)”可能是應(yīng)激狀態(tài)下易出現(xiàn)精神與身體疾病的機(jī)制之一。

引發(fā)應(yīng)激的因素稱(chēng)為應(yīng)激源，本研究提及的心理應(yīng)激是由心理社會(huì)應(yīng)激源引起，是機(jī)體在遭遇不良事件或主觀感覺(jué)到壓力和威脅時(shí)產(chǎn)生的一種伴有生理、情緒和行為改變的心理緊張狀態(tài)。現(xiàn)實(shí)生活中，緊張的生活工作節(jié)奏、失業(yè)、突發(fā)重大生活事件和疾病等是導(dǎo)致人心理應(yīng)激的常見(jiàn)應(yīng)激源，在這些應(yīng)激源的刺激下，如果個(gè)體不能正確應(yīng)對(duì)，則可能會(huì)導(dǎo)致病理性應(yīng)激，表現(xiàn)為焦慮、抑郁、認(rèn)知能力降低等，嚴(yán)重影響身心健康。

1.2 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)概述 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)由心肌外的前微動(dòng)脈(直徑200～500 μm)、心肌內(nèi)微動(dòng)脈(直徑<200 μm)、毛細(xì)血管(直徑5～8 μm)以及微靜脈(直徑<500 μm)組成。在無(wú)冠狀動(dòng)脈狹窄的情況下，心外膜冠狀動(dòng)脈對(duì)于冠狀動(dòng)脈血流產(chǎn)生的阻力較小(1%～10%)，主要起到運(yùn)輸血液的作用。毛細(xì)血管和靜脈作為主要的容量血管，其血流阻力僅為10%，卻提供90%的心肌總血容量。因此，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是冠狀動(dòng)脈血流阻力的主要來(lái)源[13]。微動(dòng)脈根據(jù)直徑及調(diào)節(jié)壓力的機(jī)制分為3種類(lèi)型，即大型微動(dòng)脈(直徑100～200 μm)、中型微動(dòng)脈(直徑40～100 μm)、小型微動(dòng)脈(直徑<40 μm)，其中小型微動(dòng)脈通過(guò)心肌的代謝產(chǎn)物如腺苷、一氧化氮(NO)等調(diào)節(jié)血管收縮[14]。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)通過(guò)調(diào)控代謝與冠狀動(dòng)脈血流阻力，維持冠狀動(dòng)脈血流量，為心肌供氧。然而，當(dāng)微循環(huán)結(jié)構(gòu)和/或功能發(fā)生異常時(shí)，心肌灌注量減少，引起心肌缺血。

2 心理應(yīng)激對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的影響機(jī)制

心外膜血管一旦堵塞就會(huì)引起心肌梗死，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈微血管也具有同樣重要的作用。研究表明，20%～70%的冠心病病人在精神壓力刺激下容易出現(xiàn)心肌缺血[15]，即發(fā)生精神壓力誘發(fā)心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)，影響預(yù)后[16]。在冠狀動(dòng)脈無(wú)阻塞、無(wú)需冠狀動(dòng)脈介入治療或不足以因運(yùn)動(dòng)應(yīng)激導(dǎo)致左室功能不全的病人，在精神壓力下可以誘發(fā)左室功能障礙，使心肌血流量顯著減少[17]。何東方等[18]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈的病變及鈣化程度可能不是冠心病病人發(fā)生MSIMI的原因，而心理狀態(tài)可能與MSIMI的發(fā)生密切相關(guān)。而出現(xiàn)此類(lèi)癥狀的原因可能與冠狀動(dòng)脈的微循環(huán)障礙有關(guān)。

2.1 藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)功能亢進(jìn) 該系統(tǒng)的主要中樞效應(yīng)與應(yīng)激時(shí)的興奮、警覺(jué)有關(guān)，并可以產(chǎn)生緊張、焦慮的情緒反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，社會(huì)心理壓力會(huì)增加焦慮、抑郁樣行為的發(fā)生，并激活下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)，引發(fā)機(jī)體的一系列反應(yīng)[19]。Dakak等[20]比較了10例冠心病病人(管腔狹窄<40%)與5例冠狀動(dòng)脈造影正常病人在應(yīng)激狀態(tài)下左前降支冠狀動(dòng)脈血流速度和去甲腎上腺素動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示，兩組病人在精神壓力下去甲腎上腺素的釋放、心率、血壓比較無(wú)明顯差異，而冠狀動(dòng)脈造影正常組病人在壓力狀態(tài)下冠狀動(dòng)脈微血管擴(kuò)張明顯，冠心病組病人微血管擴(kuò)張不明顯，考慮可能與α腎上腺素能受體的激活有關(guān)。研究表明，激活心臟微血管內(nèi)皮上的α2腎上腺素能受體可加重內(nèi)毒素誘導(dǎo)的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞活化，加重心功能障礙[21]。

2.2 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 血管內(nèi)皮損傷是一個(gè)極其復(fù)雜的病理過(guò)程，與多種因素均有關(guān)，目前公認(rèn)氧化應(yīng)激在內(nèi)皮細(xì)胞損傷及其功能變化中有關(guān)鍵作用，而機(jī)體的多種病理環(huán)境均可導(dǎo)致自由基大量產(chǎn)生，進(jìn)而引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。García等[22]在對(duì)年輕人群進(jìn)行調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，抑郁情緒在病程早期即會(huì)對(duì)血管功能產(chǎn)生影響。Chen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀越重，血管內(nèi)皮的損傷則越嚴(yán)重。血管內(nèi)皮功能下降則會(huì)導(dǎo)致舒縮血管的活性物質(zhì)水平失去平衡，引起冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙[24]。Hammadah等[25]研究同樣認(rèn)為，在精神壓力狀態(tài)下，冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能較差的病人，其舒張功能降低，而內(nèi)皮功能完整的病人血管舒張功能更好。該研究同時(shí)指出，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)內(nèi)皮功能健康與否在一定程度上影響了冠狀動(dòng)脈的擴(kuò)張，進(jìn)一步闡明了MSIMI在冠心病病人中發(fā)生率高且預(yù)后不良的原因。

2.2.1 炎性因子水平升高 研究顯示，動(dòng)物在如固定應(yīng)激、隔離應(yīng)激、礦場(chǎng)應(yīng)激或慢性輕度不可預(yù)見(jiàn)性應(yīng)激等應(yīng)激狀態(tài)下，白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)的水平上升[26-27]。高濃度的細(xì)胞因子可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，而且IL-1、IL-6、TNF-α可以通過(guò)影響脂質(zhì)的代謝進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，直接導(dǎo)致微循環(huán)障礙，此外，IL-6還使血管內(nèi)皮的活性氧簇生成增多，激發(fā)氧化應(yīng)激，引發(fā)血管內(nèi)皮功能失調(diào)，加速動(dòng)脈硬化[28-29]。

2.2.2 內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能障礙 除了炎性因子水平升高外，焦慮抑郁情緒還可影響內(nèi)皮的舒張功能。研究認(rèn)為，冠狀微血管對(duì)心理應(yīng)激的反應(yīng)是由內(nèi)皮依賴(lài)性而不是非內(nèi)皮依賴(lài)性的冠狀微血管功能決定的，此外，冠狀微血管對(duì)心理應(yīng)激的反應(yīng)可反映在外周微血管循環(huán)中[30]。Seddon等[31]研究同樣發(fā)現(xiàn)，在精神壓力的刺激下，神經(jīng)元型一氧化氮合酶衍生的一氧化氮會(huì)對(duì)前臂局部血管的舒縮產(chǎn)生影響。Greaney等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在重度抑郁障礙的病人中出現(xiàn)由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的NO依賴(lài)性血管舒張功能降低及血管平滑肌功能的改變，直接導(dǎo)致微血管功能障礙。而早前的研究結(jié)果[20]也同樣支持此觀點(diǎn)。除此之外，炎性因子水平升高會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的活性，進(jìn)而影響血管內(nèi)皮功能[33-34]。但也有研究認(rèn)為，NO依賴(lài)的血管舒張功能受損可能與平滑肌細(xì)胞對(duì)正常水平NO反應(yīng)性改變有關(guān)[35]。

2.2.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞抗凝功能受損 氧化應(yīng)激、炎性因子等因素會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能受損，使血小板激活和聚集，共同參與微血栓的形成。抑郁還可直接使血小板功能發(fā)生改變、聚集性增強(qiáng)，增加抑郁癥病人血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[36]。

2.3 基因易感性 當(dāng)遭受同等程度的心理壓力時(shí)，不同的個(gè)體反應(yīng)可能會(huì)有所不同，導(dǎo)致不同反應(yīng)的可能機(jī)制之一是遺傳學(xué)的差異。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在神經(jīng)生成、突觸形成、學(xué)習(xí)和記憶中有關(guān)鍵作用，其在精神抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的作用現(xiàn)已被證實(shí)。Aslan等[37]研究認(rèn)為，BDNF水平與微血管性心絞痛相關(guān)，但其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。而國(guó)外有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究同樣表明，BDNF Val66Met基因多態(tài)性不僅與情緒障礙的易感性增加相關(guān)，還與心血管疾病相關(guān)，認(rèn)為7 d的亞慢性約束應(yīng)激能誘導(dǎo)雜合性BDNF Val66Met小鼠血小板的生成、活化及動(dòng)脈血栓的形成，而雜合的基因本身并不足以誘發(fā)血栓形成，這為心理應(yīng)激與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)機(jī)制的探討提供了一個(gè)可能的研究方向[38]。此外，具有β1腎上腺素能受體特異多態(tài)性的病人比攜帶其他等位基因的病人患MSIMI的可能性高出3倍[39]。由此可見(jiàn)，在基因與環(huán)境的相互作用下，可表現(xiàn)出不同的人群特點(diǎn)，基因易感性人群心身疾病的患病率可能會(huì)更高。

2.4 凝血與纖溶系統(tǒng)紊亂 心理應(yīng)激通常會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的高凝狀態(tài)，這與凝血、纖溶系統(tǒng)密切相關(guān)[40]。研究表明，在急性精神應(yīng)激如創(chuàng)傷性應(yīng)激的病人中可引發(fā)機(jī)體的高凝狀態(tài)，其癥狀的嚴(yán)重程度與凝血因子Ⅷ(FⅧ)和纖維蛋白原相關(guān)[41]。而慢性心理壓力導(dǎo)致的高凝狀態(tài)則與凝血因子Ⅶ(FⅦ)和纖維蛋白原相關(guān)[42]。另一項(xiàng)研究表明，纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)-1也可能在應(yīng)激中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在抑郁癥病人中PAI-1水平明顯升高，且能抑制BDNF的形成(BDNF水平的降低被描述為血栓形成和抑郁之間的潛在聯(lián)系)[43]，為抑郁癥的血管假說(shuō)提供了支持，而這一假說(shuō)被認(rèn)為是冠心病與抑郁癥之間雙向聯(lián)系的橋梁。因此，心理應(yīng)激導(dǎo)致的機(jī)體高凝狀態(tài)與纖溶系統(tǒng)的抑制可能進(jìn)一步增加血栓形成的可能，阻塞冠狀動(dòng)脈的小血管，促使MSIMI的發(fā)生。

2.5 性格行為變化 急性或慢性心理應(yīng)激會(huì)引起情緒反應(yīng)、生理反應(yīng)及行為異常。這3種過(guò)度的反應(yīng)相互作用、相互影響。病人在焦慮、恐懼、自我認(rèn)知能力降低的情況下，更易養(yǎng)成不良的生活習(xí)慣，如抽煙、酗酒、作息不規(guī)律、不合理飲食、運(yùn)動(dòng)量下降等[44]，這些危險(xiǎn)因素均可增加冠心病及冠狀動(dòng)脈微循環(huán)疾病的發(fā)病率，并降低治療的依從性，從而影響疾病的治療和預(yù)后。

綜上所述，心理應(yīng)激可在多種因素作用下對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)產(chǎn)生影響，尤以腎上腺髓質(zhì)功能及血管內(nèi)皮功能為重。且多項(xiàng)研究表明，心理應(yīng)激可能通過(guò)多種信號(hào)通路影響血管內(nèi)皮細(xì)胞和(或)心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能，如經(jīng)典Wnt 通路(Wnt/β-catenin通路)[45]，核因子E2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件通路(Nrf2-ARE通路)[46-47]等，但具體影響機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步深入研究。

3 心理應(yīng)激動(dòng)物模型研究現(xiàn)狀

目前，心理應(yīng)激與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)疾病的具體作用機(jī)制尚未明確，相關(guān)實(shí)驗(yàn)技術(shù)也難以直接應(yīng)用于人體，因此選用合適的動(dòng)物應(yīng)激方法，使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模擬人類(lèi)在類(lèi)似應(yīng)激下的生理和軀體反應(yīng)，對(duì)研究應(yīng)激與微循環(huán)之間的影響機(jī)制至關(guān)重要。

3.1 束縛應(yīng)激模型[48]束縛應(yīng)激是一種非損傷性刺激，是將動(dòng)物置于自制的圓柱形筒內(nèi)，筒身上有若干小孔以便動(dòng)物呼吸，筒底部鋪有襯布用來(lái)吸收動(dòng)物的排泄物。這種方式既能將動(dòng)物束縛于固定物中，在滿(mǎn)足動(dòng)物擁有一定自由空間下產(chǎn)生束縛刺激的作用。根據(jù)束縛時(shí)間的長(zhǎng)短，可分為急性和慢性束縛應(yīng)激。急性束縛應(yīng)激是指只給動(dòng)物一次短暫(幾分鐘到幾小時(shí))的應(yīng)激，而慢性束縛應(yīng)激是指在一定時(shí)間內(nèi)，每天定時(shí)給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一定時(shí)間的刺激。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究多采用多重復(fù)合應(yīng)激法誘發(fā)動(dòng)物的情緒反應(yīng)，此種應(yīng)激模型中應(yīng)激手段更為多樣化且不可預(yù)測(cè)，不但能避免單一刺激所引起的適應(yīng)性并縮短建模時(shí)間，亦可避免單一因素缺乏模擬應(yīng)激客觀性的缺點(diǎn)，建模成功率也明顯提高。其包括一系列不可預(yù)知的低強(qiáng)度應(yīng)激，如束縛、強(qiáng)迫游泳、夾尾、晝夜顛倒等模擬抑郁癥的環(huán)境誘因，以曠場(chǎng)行為反應(yīng)及動(dòng)物糖水消耗量作為觀測(cè)指標(biāo)，是目前應(yīng)用最為廣泛的經(jīng)典慢性抑郁模型。

3.2 電擊法[49-50]為避免直接對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物予以如足底電擊刺激時(shí)產(chǎn)生的軀體應(yīng)激反應(yīng)，以對(duì)照組動(dòng)物為依托，實(shí)驗(yàn)者對(duì)其進(jìn)行各種電擊等刺激，同時(shí)將模型組動(dòng)物和對(duì)照組動(dòng)物置于同一環(huán)境中，以此誘發(fā)模型組動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)。其中旁觀電擊法以應(yīng)激動(dòng)物組旁觀電擊實(shí)驗(yàn)組造模，而間接電擊激怒法則以實(shí)驗(yàn)組電擊后對(duì)應(yīng)激組發(fā)起攻擊的方法成功造模。這種間接刺激法雖降低了模型的軀體應(yīng)激成分，是一種較為理想的情緒應(yīng)激動(dòng)物模型，但其所誘發(fā)的情緒成分復(fù)雜，尚需進(jìn)一步研究。

3.3 雌鼠母愛(ài)剝奪應(yīng)激模型[51-52]在心血管病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中，男女之間具有顯著的差異，這些差異并不能完全被傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素所解釋。臨床證實(shí)，心理問(wèn)題對(duì)心血管病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，相較于男性，女性抑郁的發(fā)病率更高，且合并抑郁的女性冠心病病人有更高的自殺風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后更差。雌鼠母愛(ài)剝奪模型就是將產(chǎn)自同一孕鼠的雌性仔鼠隨機(jī)分為母愛(ài)剝奪組和對(duì)照組，相較于對(duì)照組，母愛(ài)剝奪組仔鼠出生20 d每日限時(shí)與母鼠分離培養(yǎng)，于成年后給予輕微足底電擊的急性應(yīng)激進(jìn)行造模。此項(xiàng)研究提示，母愛(ài)剝奪模型的下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸活性有著性別的差異。這對(duì)跨性別研究具有重要的意義。

3.4 重復(fù)的生存危機(jī)應(yīng)激模型[53]重復(fù)的生存危機(jī)應(yīng)激是一種更為自然的心理應(yīng)激模型，應(yīng)激強(qiáng)烈、不可避免又不可預(yù)知，且與社會(huì)行為有關(guān)，可以產(chǎn)生持久的行為和神經(jīng)化學(xué)變化。建模方式是將外來(lái)雄性大鼠放入“駐地”雄鼠的籠具里，為了增加雄鼠攻擊性，建模前“駐地”雄性大鼠和正常發(fā)情的雌鼠合籠喂養(yǎng)，在建模時(shí)移走雌鼠，然后再將外來(lái)雄性大鼠放進(jìn)入籠內(nèi)；也可對(duì)大鼠每間隔72 h實(shí)施一次生存危機(jī)應(yīng)激，共持續(xù)10 d(4次應(yīng)激)，從而建立應(yīng)激模型。

4 小 結(jié)

綜上所述，心理應(yīng)激對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管的影響可能與多種生物活性物質(zhì)及基因的調(diào)控相關(guān)，病人呈現(xiàn)出心理與軀體雙重疾病狀態(tài)，嚴(yán)重影響身心健康。但目前對(duì)于二者共病的機(jī)制尚未得出確切結(jié)論，因此，進(jìn)一步研究心理應(yīng)激對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的影響機(jī)制，探討如何早期識(shí)別心臟疾病病人心理障礙并找到身、心同治的方法與手段，這對(duì)于提高我國(guó)居民健康狀況、減輕心理與疾病雙重困擾具有重要現(xiàn)實(shí)意義。