張延廣（天津市靜海區(qū)醫(yī)院神經內科，天津 301600）

急性腦梗死（ACI）的形成，與腦部供血動脈粥樣硬化或血栓所致管腔狹窄、異物涌入血液循環(huán)導致動脈閉塞等病理性變化有關，以上腦部缺血缺氧性改變會影響腦部組織新陳代謝活動的進行，降低腦部或頸部動脈血流灌注驟降，最終致使組織細胞營養(yǎng)成分缺失進而發(fā)生壞死［1］。ACI 患者以上各項腦部病理性變化的進展速度較快，若未及時予以有效的治療則可能擴大患者動脈管腔閉塞范圍，誘發(fā)不可逆的腦組織細胞壞死。溶栓屬于目前臨床較常用的ACI治療方法，此療法可快速解除腦血管閉塞狀態(tài)，恢復缺血半暗帶區(qū)域血供，促進腦部血流灌注得以重建［2］。本文主要針對溶栓在ACI 治療中發(fā)揮的作用進行綜述，以供臨床總結經驗作為治療參考，具體內容如下所述。

1 溶栓基本概念及適用情況

溶栓治療可分為動脈及靜脈溶栓2 個大類。靜脈溶栓治療操作簡便、創(chuàng)傷性較低，主要通過靜脈滴注或推注的方式將溶栓藥物注入病灶溶解血栓，促進狹窄或閉塞血管再通，恢復缺血半暗帶腦組織血流灌注，起到阻止或減輕腦部神經元細胞損傷的效果。動脈溶栓藥物的作用路徑與靜脈溶栓有所不同且具備較強的創(chuàng)傷性，動脈溶栓主要經股動脈將導管置于責任血管中，配合動脈支架血管成形術等直接疏通狹窄、閉塞血管［3］?？紤]到動脈溶栓有創(chuàng)性特征，有學者分析ACI 患者動脈溶栓治療后死亡的危險因素后發(fā)現(xiàn)［4］，年齡、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS 評分）、血液流動性均為患者死亡獨立危險因素，而聯(lián)合靜脈溶栓、聯(lián)用抗凝藥物等均為保護因素?？梢婌o脈溶栓在適用情況、安全性上與動脈溶栓相比較具優(yōu)勢，這或是靜脈溶栓在臨床應用范圍較廣的一項重要原因。靜脈溶栓雖在一定程度上控制了溶栓治療安全性，但相關指南仍指明應對以下ACI 患者靜脈溶栓療效予以高度關注：年齡＞75 歲，血小板計數(shù)過低、抗血小板制劑使用史、合并腦水腫或高血糖者［5］。隨著相關研究的深入，日后勢必會出現(xiàn)更多配伍溶栓的ACI 治療方案。

2 溶栓治療時間窗

ACI 一旦形成，病灶中心區(qū)域與周圍正常組織血供差異會逐漸增大，中心缺血半暗帶區(qū)域內細胞正處于受損可逆期，需在此類細胞發(fā)生不可逆性壞死前及時恢復血流灌注，這決定了溶栓治療具有嚴格的時間窗。有學者就ACI 患者發(fā)病后不同時間窗內接受靜脈溶栓治療的效果進行對比后發(fā)現(xiàn)［6］，與發(fā)病后3～4.5 h 內進行靜脈溶栓治療的ACI 患者相比，于發(fā)病后3 h 內接受治療的ACI 患者NIHSS 評分、顱內出血發(fā)生率較低；兩組治療總有效率依次為82.80%、93.30%，于發(fā)病后3h 內接受治療的ACI 患者療效較顯著。另有學者對傳統(tǒng)急救與急救+動脈溶栓治療ACI 的效果進行分析后發(fā)現(xiàn)［7］，超早期采取尿激酶動脈溶栓治療，可提高溶栓再通率，降低患者死亡率。ACI 缺血半暗帶腦組織對缺血性病變的耐受能力隨著腦部血流灌注的降低而減弱，在時間窗內開展溶栓治療可保證該區(qū)域神經元細胞獲得充足的血液供給，進而重建側支循環(huán)，減輕ACI 癥狀。目前臨床多采取磁共振擴散加權成像、缺血程度監(jiān)測結果等明確腦部缺血半暗帶細胞壞死傾向，綜合以上數(shù)據(jù)決定溶栓治療時間窗較能夠順應患者個體化差異。

3 溶栓治療常用手段

ACI 患者溶栓治療具有嚴格的時間窗限制，在理想的時間窗內實施血管再通治療是盡早改善血流灌注、降低細胞不可逆性壞死可能性的必要措施。尿激酶、阿替普酶等藥物常被作為溶栓治療藥物投入臨床ACI 治療中，多位學者對以上藥物的效果作了深入研究。

3.1 尿激酶靜脈溶栓 尿激酶屬于第一代溶栓藥物，主要通過激活內源性纖維蛋白酶原來恢復缺血半暗帶血供，阻止腦神經損傷的形成。有學者對尿激酶超早期靜脈溶栓治療ACI 的效果進行分析后發(fā)現(xiàn)［8］，與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相比，尿激酶溶栓較能夠減輕ACI 患者氧化應激反應、下調腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）等炎性因子表達，分析原因與尿激酶溶栓治療減少氧自由基生成、控制神經元缺血性缺氧性損傷發(fā)展有關。ACI 中心病變區(qū)域的神經功能損傷伴隨著多種內源性神經生長因子表達的異常波動，神經元細胞喪失血氧供應會導致相關細胞無法發(fā)揮促細胞再生的作用，從而加快細胞凋亡速度，增加患者繼發(fā)不可逆壞死的可能性。尿激酶對血液循環(huán)中纖維蛋白酶原進行激活，能夠促使以上酶原深入血栓病灶，進而激活血栓纖維蛋白原，實現(xiàn)溶栓效果。

3.2 重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓 重組組織型纖溶酶原激活劑屬于第二代溶栓治療藥物，臨床主要利用此類藥劑與血漿中纖維蛋白原的高親和力來發(fā)揮抗血栓作用，使其同血栓表面纖維蛋白原結合后形成特異性纖維蛋白復合物，促使纖維蛋白溶酶原轉化為溶酶，進而逐層降解血栓凝塊中纖維蛋白。與常規(guī)溶栓治療藥物相比，重組組織型纖溶酶原激活劑的針對性較強，僅與纖維蛋白形成特異性結合，作用區(qū)域局限于血栓形成部位，未影響其他正常區(qū)域纖溶酶原運作；該藥雖能夠特異性結合血栓纖維蛋白，但有學者關注到了該藥在ACI治療中易誘發(fā)腦出血這一特點，指出低劑量重組組織型纖溶酶原激活劑（0.6 mg/kg，15%靜脈推注，其余1 h 內靜滴）與常規(guī)劑量（0.9 mg/kg，10%靜脈推注，其余1 h 內靜滴）兩種療法在改善ACI 患者神經功能方面存在一定差異，小劑量組溶栓治療后的NIHSS 評分略高于常規(guī)劑量組，或與小劑量藥物作用較局限有關；小劑量控制不良反應風險上的作用與常規(guī)劑量治療相比較顯著［9］。綜合以上分析可見，重組組織型纖溶酶原激活劑的藥效與用藥劑量存在一定關聯(lián)，而重組組織型纖溶酶原特異性結合纖維蛋白的功能奠定了其在ACI 溶栓治療中的關鍵地位。阿替普酶是屬于一種代表性重組組織型纖溶酶原激活劑，與常規(guī)尿激酶相比，阿替普酶選擇性血栓溶解作用較強，后者觸發(fā)全身性纖溶亢進的可能性較??；有學者對比以上兩種靜脈溶栓藥物治療ACI 的效果后發(fā)現(xiàn)［10］，兩種藥物均能夠及時重建血流灌注機制，阻止血管狹窄及閉塞所致腦神經損傷的發(fā)生，而阿替普酶在保護神經元細胞線粒體方面的能力使其在神經功能修復方面凸顯優(yōu)勢。在阿替普酶選擇性抑制血栓形成后，參與神經損傷的多類炎癥因子活性受到抑制，不易形成血管內皮性損傷，強化了藥物對腦神經血管的保護作用，療效自然得以提升。

4 ACI 患者溶栓治療常見并發(fā)癥

ACI 患者接受溶栓治療雖能夠取得可觀的腦缺血缺氧性損傷控制效果，但同時還需關注到溶栓治療過程中對患者機體血流灌注機制的影響，以及溶栓治療對阻塞血管進行疏通過程中誘發(fā)的病理性變化，全面考慮到患者各項預后影響因素，有效減少ACI溶栓治療不良反應的發(fā)生。

4.1 腦出血 腦出血屬于ACI 患者溶栓治療常見并發(fā)癥，溶栓治療可在短時間內解除局部血流灌注中止狀態(tài)，促進血管再通，同時也增加了機體血流灌注壓在短時間內急速上升的可能性，若溶栓治療力度控制不當很可能導致血液滲入血管外，形成腦出血。有研究指出［11］，若患者入院后NIHSS 評分已高于15 分，則其開展溶栓治療的效果基本上不會再與分數(shù)形成正相關關系，且部分合并高血糖的ACI 患者在接受溶栓治療時可能會受到高血糖影響而增加機體血運穩(wěn)定性控制難度，導致血管內皮細胞異常收縮，同時加劇梗死病灶組織無氧糖酵解，損害毛細血管基底膜完整性，導致血管壁破裂，形成腦出血。NIHSS 評分高于15 分，說明此時患者神經功能缺損情況較嚴重，而此類神經損傷的主要誘發(fā)因素是腦部組織缺血缺氧性變化，間接說明此類患者腦組織缺血情況較嚴重，血管壁通透性較強，血液循環(huán)穩(wěn)定性較弱；此時予以溶栓治療或對血管壁施加過大壓力，加上缺血性病變對血管壁造成的影響，患者經溶栓治療后很可能因血管壁破裂而形成腦出血。

4.2 再灌注損傷 再灌注損傷包括神經血管受損、神經元細胞不可逆性壞死、腦水腫等，若ACI 繼發(fā)此類損傷則說明其局部器官功能結構已出現(xiàn)明顯損傷，被認為與溶栓治療后血液再灌注期間細胞損傷有關；有學者指出此過程中有大量炎癥因子參與，并與機體血糖水平關聯(lián)密切［12］。高血糖狀態(tài)所引發(fā)的無氧酵解活動會生成大量乳酸，進而改變細胞結構，再加上ACI 患者不同程度氧自由基、活性氧作用下形成的脂質過氧化反應會受到溶栓治療影響而加重，以上均是ACI 溶栓治療后繼發(fā)再灌注損傷的重要因素。

5 ACI 患者溶栓治療預后影響因素

由上文可見，ACI 患者接受溶栓治療可能會出現(xiàn)腦出血、再灌注損傷等一系列并發(fā)癥，而明確以上并發(fā)癥出現(xiàn)的因素及對患者預后的影響，有利于臨床在采取溶栓治療時有針對性地防控不良事件的產生，改善ACI 患者溶栓治療預后質量。據(jù)學者對178例ACI 靜脈溶栓治療患者的預后情況進行調查后發(fā)現(xiàn)［13］，合并高血壓、高血糖者，溶栓后繼發(fā)腦出血，發(fā)病后6 h 內進行溶栓治療者，溶栓前NIHSS 評分＞8 分者預后質量較差；高血壓、高血糖患者血壓穩(wěn)定性較差、溶栓期間難以維持合理灌注壓，溶栓后繼發(fā)腦出血或超過最佳溶栓治療時間窗者的神經功能恢復難度較大、治療后繼發(fā)血流灌注性損傷的可能性較大，而溶栓前NIHSS 評分＞8 分者腦部血管動脈閉塞面積較大、血管再通率較低。此外，有多位學者也提到了NIHSS 評分、血壓及血糖水平對溶栓治療預后的影響，并提到合并房顫史會影響心血管系統(tǒng)穩(wěn)定性［14］。臨床在開展溶栓治療前應全面考察ACI 患者既往史及血壓、血糖、神經功能情況。

6 小結

綜上所述，溶栓治療對疏通ACI 患者局部狹窄或閉塞血管、重建血流灌注機制等均有重要作用，臨床可根據(jù)ACI 患者血栓分布情況、血管閉塞程度靈活選用各類溶栓藥物控制病情。同時，臨床還需要注意到溶栓治療可能引發(fā)的心腦血管并發(fā)癥，在治療前即對患者血流動力學、神經功能缺損程度等進行全面的考察以降低患者預后不良的可能性。本文所探討的溶栓治療藥物類型相對較少，后續(xù)應持續(xù)跟進溶栓治療研究的深入而加大研究范圍，以期提升臨床ACI 溶栓治療效果。