陳燕星，李哲

（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000）

0 引言

腦卒中后抑郁是腦卒中后的發(fā)生率較高的并發(fā)癥之一，其臨床特征是在腦卒中后出現(xiàn)一定的心情憂郁、興趣降低、悲觀消極等，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生自殺等不良行為，極大的影響患者的神經(jīng)功能和生存質(zhì)量[1]。當(dāng)前，腦卒中后抑郁癥的治療方法以5-HT再攝取抑制劑為主，但在卒中后抑郁癥患者中，服用5-HT再攝取抑制劑的會(huì)影響到患者的治療效果[2]。經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）是一種作用于神經(jīng)系統(tǒng)的無創(chuàng)診斷與治療技術(shù)。TMS測得的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）、中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間（CMCT）皮質(zhì)靜息期、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性等指標(biāo)均可用于診斷、評價(jià)和監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[3-5]。目前已有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，經(jīng)顱磁刺激療法不但可以促進(jìn)神經(jīng)損傷的康復(fù)，而且可以增強(qiáng)病人的免疫機(jī)能，改善病人的精神狀態(tài)[6]。

1 TMS的基本原理

TMS的基本原理是將一根絕緣的電磁線圈置于一個(gè)特殊的頭皮上，使電容器迅速打開或關(guān)閉，線圈內(nèi)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的電流，并在線圈附近形成一個(gè)強(qiáng)大且暫時(shí)的磁場，磁場通過皮膚、軟組織、頭蓋骨等部位，在腦部神經(jīng)組織內(nèi)形成一種感應(yīng)電流，當(dāng)感應(yīng)電流超出神經(jīng)組織的興奮閾值時(shí)，會(huì)使神經(jīng)細(xì)胞去極化，從而產(chǎn)生一種由面的生理效應(yīng)[7-9]。TMS對神經(jīng)細(xì)胞的影響是由許多因素決定的，比如線圈的形狀，方向，神經(jīng)細(xì)胞的密度，神經(jīng)軸突，樹突的方向等[10]。其最終效應(yīng)可能導(dǎo)致短暫的腦功能亢進(jìn)或抑制，也可能導(dǎo)致長期的皮質(zhì)可塑性調(diào)控[11]。

2 經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后抑郁相關(guān)細(xì)胞因子影響

2.1 炎癥因子

目前已有的研究認(rèn)為，腦卒中后腦組織病理改變、炎癥反應(yīng)等因素是導(dǎo)致腦組織中神經(jīng)介質(zhì)的釋放和合成等因素的重要因素。C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein）在機(jī)體損傷或缺血性炎癥中的作用與機(jī)體的氧化應(yīng)激密切相關(guān)，并提示CRP可能通過提高白質(zhì)高信號負(fù)載而誘發(fā)抑郁癥[12]。IL-6(Interleukin-6，IL-6)是一種主要的炎癥介質(zhì)，它參與了炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，并能活化CRP的表達(dá)[13]。IL-6也會(huì)影響5-HT的傳輸，能使神經(jīng)細(xì)胞的活性發(fā)生變化，從而對神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)造成影響[14]。因此，炎癥因子在PSD發(fā)病中扮演重要角色。

楊柳等人[15]的研究結(jié)果表明，低頻率rTMS刺激可以降低病人的全身炎癥反應(yīng)，這與其提高病人的免疫狀況有一定關(guān)系，同時(shí)提示低頻rTMS可以緩解PSD患者的抑郁情緒。Gu SY等[16]發(fā)現(xiàn)，卒中抑郁患者TNF-α、TNF-α和Treg細(xì)胞的比例明顯升高，說明機(jī)體免疫細(xì)胞所占比例及炎癥因素在發(fā)病中扮演了重要角色。高賀[17]等通過研究證實(shí)rTMS與運(yùn)動(dòng)治療結(jié)合后，能夠抑制體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)PSD患者神經(jīng)元的功能，從而延緩?fù)庵苎装Y因子的釋放。

葉云瑤等人[18]將58例PSD患者分為兩組，對照組基于常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上基于高頻10Hz刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者IL-23水平明顯低于治療前，而觀察組患者IL-23水平的下降幅度更為顯著。

隨燕芳[19]選擇80名腦卒中后抑郁患者80例，分成兩組各40例。對照組進(jìn)行常規(guī)西藥治療，實(shí)驗(yàn)組除常規(guī)用藥外，還進(jìn)行了高頻rTMS治療，每天1次，連續(xù)8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測的兩組患者TNF-α、IL-2、IL-6顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種與神經(jīng)營養(yǎng)相關(guān)的基因，它在神經(jīng)再生過程中起著重要的作用，并能有效地調(diào)控神經(jīng)可塑性[20]。有研究證實(shí)，抑郁患者的BDNF含量顯著降低[21]。

楊偉毅[22]等分析研究了110例急性腦卒中后抑郁患者，隨機(jī)分為兩組各55例。對照組采用氟西汀治療，觀察組以上述方法為基礎(chǔ)，進(jìn)行反復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，結(jié)果顯示，觀察組患者的HAMD評分和NIHSS評分明顯低于對照組，觀察組患者的血清BDNF明顯高于對照組。

程素滿[23]等對68例腦卒中后抑郁患者進(jìn)行研究，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為兩組各34例，分別基于不同的治療方法，在治療前后比較他們腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者BDNF含量顯著高于對照組，進(jìn)而得到了經(jīng)顱磁刺激改善對腦卒中后抑郁患者的神經(jīng)功能的結(jié)論。

劉梅[24]根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將86例腦卒中后抑郁患者分為觀察組和對照組各43例，對照組采用常規(guī)療法，觀察組除此之外予以低頻率反復(fù)經(jīng)顱磁刺激，治療持續(xù)4周，隨后觀察所有患者治療前后血清中BDNF的變化。結(jié)果表明觀察組治療后BDNF表達(dá)顯著升高，且期升高幅度顯著高于對照組。

朱寧[25]等人選取鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院的68例PSD患者，隨機(jī)分兩組各34例。對照組予以鹽酸帕羅西汀進(jìn)行治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS，血清NPY、BDNF、CRF水平、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后BDNF明顯高于對照組患者。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)

TMS能引起各種與情感有關(guān)的神經(jīng)傳遞素水平的變化，包括5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(noradrenalin,NE)、谷氨酸等，這就是TMS對情緒活動(dòng)失調(diào)和帕金森癥的治療作用的一個(gè)重要機(jī)理[26]。Hordacre[27]等人通過SPECT分析，在接受了一定頻率rTMS刺激后，抑郁病人的前額葉皮層區(qū)中，與對照組比較，其多巴胺釋放量顯著增加。此外有研究證實(shí)，HF-rTMS能有效地調(diào)控5-HT的局部代謝，并與DLPFC 5-HT2A受體結(jié)合指數(shù)呈線性關(guān)系，但與右海馬5-HT2A受體的攝入量呈負(fù)相關(guān)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，rTMS對重度抑郁癥患者左側(cè)DLPFC的狀態(tài)依賴性變化和代謝情況有逆轉(zhuǎn)作用。在上述基礎(chǔ)上，De Raedt等[28]人分析了rTMS對血清相關(guān)氨基酸水平變化的作用，低劑量rTMS能顯著降低中度抑郁癥病人血漿 NMDAR和D-絲氨酸含量，并能提高BDI評分。這表明，TMS可以調(diào)控單胺神經(jīng)傳遞素，是其抗PSD的一種分子機(jī)制。

李花[29]選擇了兩年期間醫(yī)院收治136例腦卒中后抑郁患者，隨機(jī)分為對照組和觀察組各68例。對照組予以常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合活血通絡(luò)方治療。結(jié)果顯示，兩組去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平較治療前均明顯升高，神經(jīng)元烯醇化酶水平較治療前明顯降低。這說明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后抑郁患者的神經(jīng)遞質(zhì)水平有調(diào)節(jié)作用。

王亞輝等人[30]選取2019年10月至2020年12月在石家莊市人民醫(yī)院接受治療的80例腦卒中后抑郁癥患者，隨機(jī)分為治療組和對照組各40例。觀察組患者在予以認(rèn)知訓(xùn)練的同時(shí)聯(lián)合TMS，對照組患者予以假TMS進(jìn)行治療，治療持續(xù)4周。比較治療前后甲狀腺激素水平的變化。結(jié)果表明治療后患者血清三碘甲狀腺原氨酸促甲狀腺激素水平較治療前明顯，且觀察組患者升高幅度較對照組患者更為明顯，進(jìn)而得到了TMS聯(lián)合相關(guān)干預(yù)可以改善腦卒中后抑郁癥患者的有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平。

吳白甫[31]等人以一年間納入的180例腦卒中后抑郁癥患者為研究對象，分成兩組，其中一組患者采取西藥治療方法，另一組在上述基礎(chǔ)上在左側(cè)背外側(cè)前額皮層結(jié)合高頻TMS，治療后比較有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)因子水平的變化，包括去甲腎上腺素、5-羥色胺以及多巴胺。結(jié)果顯示：治療后，兩組患者NE、5-HT及DA水平較治療前明顯升高，經(jīng)高頻TMS治療的患者NE、5-HT及DA水平明顯高于另一組，進(jìn)而得到了高頻TMS可改善腦卒中后抑郁癥患者的心境狀況，緩解神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙。

3 問題及展望

目前，TMS在治療中風(fēng)性抑郁方面已經(jīng)取得了初步的效果，但尚有很多問題需要進(jìn)一步研究，例如：參數(shù)設(shè)定、治療時(shí)間、效果評估等[32]。大部分研究者都認(rèn)為高頻低強(qiáng)度TMS具有顯著的抗抑郁效果，但也有人認(rèn)為低頻率、高強(qiáng)度刺激與高頻低強(qiáng)度刺激之間沒有顯著差別，由于不同的刺激參數(shù)以及受刺激皮層的功能狀況，導(dǎo)致了生物效應(yīng)的差異，這就需要深入對TMS的獨(dú)特作用機(jī)理及其在分子層面上的影響進(jìn)行探討，確定最佳的刺激輕度、頻率以及脈沖數(shù)目，進(jìn)一步完善了TMS對腦卒中抑郁的治療，為臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)[33-35]。

要進(jìn)一步改進(jìn)TMS在抑郁癥治療中的應(yīng)用，必須進(jìn)一步深化和改進(jìn)磁刺激器的性能，例如通過優(yōu)化線圈的結(jié)構(gòu)、改善聚焦特性來提高其定位準(zhǔn)確率、降低副刺激；同時(shí)，改進(jìn)磁刺器的結(jié)構(gòu)，減少線圈的加熱，增加TMS的頻率，減少功率消耗，增強(qiáng)磁激勵(lì)的安全性。尤特別是定位問題，也就是在有限的解剖學(xué)中，如何在有限的解剖學(xué)上進(jìn)行定位，是一個(gè)很大的難題，有人利用計(jì)算機(jī)輔助的無框立體定向TMS技術(shù)，以改善TMS刺激部位的精確度。盡管一系列的基礎(chǔ)及臨床研究已經(jīng)證明TMS對腦卒中抑郁具有短期的療效，但是TMS對于腦卒中抑郁患者的長期預(yù)后并無明確的報(bào)道。此外，從長遠(yuǎn)來看，其安全性有待于更深層次的研究。