張長(zhǎng)平，劉 煒，李在村（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00069；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染中心門(mén)診，北京 00069）

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的傳染病，已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的推廣已經(jīng)將AIDS轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽乜煞赖穆詡魅静?。隨著新型抗病毒藥物的出現(xiàn)，AIDS相關(guān)疾病的病死率明顯降低，非AIDS相關(guān)疾病成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)，如動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）。研究證實(shí)，抗病毒藥物引起血脂異常，可增加AIDS患者的ASCVD發(fā)病率[1]。

利匹韋林（rilpivirine，RPV）為非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI），是ART的可選藥物，有耐藥屏障高的優(yōu)勢(shì)，我國(guó)2018版和2021版艾滋病診療指南[2-3]中均有推薦。Ⅲ期臨床研究顯示患者接受RPV治療后血脂水平有不同程度的改變。蛋白酶抑制劑（protein inhibitor，PI）引起的高脂血癥已引起臨床重視，但RPV對(duì)血脂的影響狀況國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本文旨在分析真實(shí)世界HIV感染者/AIDS患者（簡(jiǎn)稱(chēng)HIV/AIDS患者）基于RPV的ART方案對(duì)甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的影響并探討其影響因素，為臨床采用RPV治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2019年3月 – 2021年9月我院以RPV為基礎(chǔ)的抗病毒治療方案的HIV/AIDS患者106例，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入患者94例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為HIV/AIDS的成年患者；②ART方案中含RPV；③聯(lián)合治療方案中只將其中一種抗病毒藥轉(zhuǎn)換為RPV；④已接受RPV治療≥12個(gè)月；⑤未服用降脂藥物；⑥HIV病毒載量（virus load，VL）≤105拷貝·mL-1。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠AIDS患者；②治療方案中2種及以上藥物更換；③治療前后的血脂數(shù)據(jù)缺失。

1.2 方法

回顧性分析患者一般資料、治療方案、RPV治療前基線(xiàn)及治療后12個(gè)月的VL、CD4細(xì)胞數(shù)、血脂變化情況。參考《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[4]，血脂異常判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：TC≥5.2 mmol·L-1或 TG ≥ 1.7 mmol·L-1或 HDL-C < 1.0 mmol·L-1或LDL-C≥3.4 mmol·L-1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，治療前后血脂比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用單因素分析，將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)再進(jìn)行二分類(lèi)Logistic回歸分析，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入研究的94例患者中男性91例，女性3例。年齡最小為25歲，最大為74歲，年齡中位數(shù)36（31，46）歲。94例患者中2例為初治患者，92例為經(jīng)治患者；經(jīng)治患者中2例為二聯(lián)治療方案，其余90例為標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方案。基線(xiàn)CD4細(xì)胞數(shù)最低為156個(gè)·μL-1，最高1353個(gè)·μL-1，中位數(shù)為594.50（453.75，779.50）個(gè)·μL-1；RPV治療后CD4細(xì)胞數(shù)增加，最低為226個(gè)·μL-1，最高為1723個(gè)·μL-1，中位數(shù)為697.50（487.75，858.25）個(gè)·μL-1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.000）。基線(xiàn)VL > 40拷貝·mL-1為10例；RPV治療后全部患者VL < 40拷貝·mL-1。詳見(jiàn)表1。

表1 RPV治療前患者基本情況Tab 1 Basic information of patients before RPV treatment

2.2 RPV治療前后血脂異常率

患者RPV治療后血脂總異常率高于治療前，TG和TC異常率低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）；HDL-C和LDL-C異常率高于治療前，HDL-C的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見(jiàn)表2?；颊呓邮躌PV治療前TG異常率最高（28.72%），LDL-C異常率最低（12.77%）；治療后HDL-C異常率最高（34.04%），TC異常率最低（6.38%）。

表2 RPV治療前后血脂異常率比較Tab 2 Comparison of dyslipidemia rates before and after RPV treatment

2.3 RPV治療前后血脂水平

患者經(jīng)RPV治療后，TG、TC、HDL-C水平與基線(xiàn)比較均有不同程度下降（P < 0.05）；LDL-C水平與基線(xiàn)比較略有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見(jiàn)表3。

表3 RPV治療前后血脂水平比較Tab 3 Comparison of blood lipid levels before and after RPV treatment

2.4 HDL-C和LDL-C異常的單因素分析和Logistic回歸分析

分析影響HDL-C降低的因素，結(jié)果顯示患者年齡≥40歲、基線(xiàn)VL > 40拷貝·mL-1、RPV治療方案中含替諾福韋（tenofovir，TDF）的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）?；€(xiàn)CD4細(xì)胞數(shù)< 350個(gè)·μL-1是RPV治療后HDL-C降低的風(fēng)險(xiǎn)因素（P < 0.05），但并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR = 3.379，95%CI：0.396 ～ 28.817，P > 0.05）。分析影響LDL-C升高的因素，結(jié)果顯示患者基線(xiàn)CD4細(xì)胞數(shù)< 350個(gè)·μL-1、年齡≥40歲、RPV治療方案中不含TDF是LDL-C升高的風(fēng)險(xiǎn)因素（P < 0.05）； 進(jìn)一步行Logistic回歸分析，顯示后兩者是RPV治療后LDL-C升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P <0.05），見(jiàn)表4。

表4 LDL-C升高的Logistic回歸分析Tab 4 Logistic regression analysis of LDL-C elevation

3 討論

3.1 RPV抗病毒治療效果

RPV方案治療后患者全部達(dá)到完全病毒學(xué)抑制，CD4細(xì)胞數(shù)也較基線(xiàn)水平增長(zhǎng)（697.50 vs 594.50），說(shuō)明RPV的病毒學(xué)和免疫學(xué)效果較好，可以作為HIV/AIDS患者初始治療和轉(zhuǎn)換治療的良好選擇。

3.2 ART對(duì)血脂的影響

對(duì)AIDS患者開(kāi)展調(diào)查顯示長(zhǎng)期的ART增加血脂異常的發(fā)生率[5]；且隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，高脂血癥的患病率逐步升高[6]，ART > 10年患者的高脂血癥患病率是ART < 5年患者的4.24倍[7]。而血脂升高是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]，因此更應(yīng)關(guān)注長(zhǎng)期ART對(duì)AIDS患者血脂變化的影響。本研究結(jié)果顯示RPV治療后患者的血脂總異常率為78.72%，明顯高于普通人群40.36%的患病率[9]；而劉敏等[10]發(fā)現(xiàn)使用洛匹那韋/利托那韋治療后患者的血脂總異常率達(dá)83.90%，高于本研究結(jié)果。目前認(rèn)為AIDS患者ART后血脂異常是多因素造成的，其中包括：長(zhǎng)期抗病毒治療藥物的不良反應(yīng)；患者呈持續(xù)慢性炎癥狀態(tài)，其中腫瘤壞死因子、細(xì)胞因子可導(dǎo)致血脂異常[11]；患者的生活方式、年齡對(duì)血脂造成影響等。

3.3 RPV對(duì)血脂的影響

本研究中RPV治療后患者TG、TC的異常率和水平較前均降低，提示RPV對(duì)TG和TC有積極的影響。但HDL-C降低且異常率大幅度升高比較突出；有研究也發(fā)現(xiàn)隨著RPV治療時(shí)間的延長(zhǎng)，HDL-C的異常率逐漸增加[12]；Gatechompol等[13]的研究提示RPV治療12個(gè)月后HDL-C水平較前降低；但Palanuphap等[14]的研究結(jié)論卻不一致，認(rèn)為RPV治療后HDL-C水平升高，可能與觀察時(shí)間終點(diǎn)有關(guān)。本研究中HDL-C中位數(shù)為0.93 mmol·L-1，低于全國(guó)1.19 mmol·L-1的水平[4]，也低于治療前基線(xiàn)水平。依非韋倫對(duì)HDL-C的影響小于RPV，不會(huì)降低HDL-C水平[10]；提示雖同為非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，但不同藥物對(duì)HDL-C的影響不同。HDL-C承擔(dān)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的任務(wù)，有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用；HDL-C降低與ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的升高存在一定的關(guān)聯(lián)[15]。因此，關(guān)注低HDL-C的影響因素，適當(dāng)提高HDL-C水平可以減少ASCVD的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)CD4細(xì)胞數(shù)< 350個(gè)·μL-1是RPV治療后低HDL-C的危險(xiǎn)因素，考慮患者的CD4細(xì)胞數(shù)可以為其制定個(gè)體化的治療方案。值得思考的是，更長(zhǎng)時(shí)間（> 1年）的RPV治療是否會(huì)引起HDL-C的進(jìn)一步降低或升高，需要進(jìn)一步研究。

LDL-C是ASCVD危險(xiǎn)性的評(píng)估指標(biāo)，降低LDL-C水平，可顯著減少ASCVD發(fā)病及死亡危險(xiǎn)[4]。本研究中RPV治療前后LDL-C水平不升高反而略有降低，張京姬等[16]的研究也得到類(lèi)似結(jié)果。PROSTR研究證實(shí)[17]，NNRTI和PIs轉(zhuǎn)換為RPV治療48周后，NNRTI組LDL-C水平小幅下降，PIs組則顯著下降；與PIs相比，NNRTI引起的LDL-C升高幅度小，可能與PIs主要增加患者的TC和LDL-C有關(guān)[18]。在確保不耐藥的情況下，PIs治療后出現(xiàn)頑固性高脂血癥時(shí)，專(zhuān)家推薦可以轉(zhuǎn)換為RPV[19]。因此，與其他抗病毒藥相比，RPV并不增加LDL-C升高引起的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)Logistic回歸分析顯示年齡≥40歲和RPV治療方案中不含TDF是RPV治療后LDL-C升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05），臨床為患者選擇ART方案時(shí)可以考慮規(guī)避這些因素，提供個(gè)體化的治療方案，確保治療有效的同時(shí)減少不良反應(yīng)，提高治療成功率。

本研究亦存在不足之處，如資料中未包括患者是否吸煙、家族史、有無(wú)糖尿病等數(shù)據(jù)，由于本研究中96.81%為男性，也未對(duì)性別進(jìn)行分析，這些可能對(duì)血脂異常的分析有一定限制。另外，觀察時(shí)間為1年，更長(zhǎng)的隨訪(fǎng)時(shí)間會(huì)提供更全面詳細(xì)的數(shù)據(jù)。

綜上，RPV可以較好地降低TG和TC水平，小幅降低LDL-C水平，不增加因LDL-C升高引起的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，可作為ART的優(yōu)良選擇；建議臨床應(yīng)警惕RPV對(duì)HDL-C的不良影響，持續(xù)關(guān)注其變化。