李子航，王 睿，馬 亮，李承新，解 方（.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853）

隨著臨床對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制研究的深入，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）成為腫瘤治療史上的里程碑[1]。ICIs可阻斷抑制性分子，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated protein-4，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）或程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）[2]，并增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞活性[3]，被廣泛用于多種腫瘤治療，但也可引發(fā)多系統(tǒng)不良事件（adverse event，AE）[4-6]。目前認(rèn)為皮膚及其附件AE最為常見，但嚴(yán)重者也可致治療中斷甚至死亡[3-4,7-8]。

近年來(lái)，ICIs的臨床研究多為兩藥比較、單藥與安慰劑比較，鮮有多種ICIs相互比較的研究，且因欠缺對(duì)皮膚病學(xué)的認(rèn)識(shí)，對(duì)累及皮膚的AE監(jiān)測(cè)不足。故本文對(duì)ICIs致嚴(yán)重皮膚AE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討其發(fā)生的一般規(guī)律及特點(diǎn)，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限自建庫(kù)截至2022年5月9日。根據(jù)PICOS原則，各個(gè)部分英文檢索詞如下：①研究對(duì)象：neoplasm、carcinoma、tumor、cancer；②干預(yù)措施：各類ICIs相關(guān)詞匯，包括immunotherapy、immune checkpoint inhibitors、CTLA-4 antigen、immunity therapy、ICIs、programmed cell death-1、PD-1等；③結(jié)局指標(biāo)：嚴(yán)重皮膚AE總發(fā)生率，相關(guān)檢索詞為immune-related cutaneous adverse events、immune-related adverse events、irAEs、skin AEs、adverse reaction、adverse effect等；④研究類型：randomized controlled trial、RCT、random。將相同部分的檢索詞用“OR”連接，不同的部分用“AND”連接，形成文獻(xiàn)檢索式。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索邏輯類似。收集并逐篇查閱公開發(fā)表的關(guān)于ICIs致嚴(yán)重皮膚AE的RCT，通過回顧性分析的方法，提取文中相關(guān)信息，包括試驗(yàn)基本情況（第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表國(guó)家、臨床試驗(yàn)注冊(cè)編號(hào)、試驗(yàn)分期）、研究對(duì)象情況（腫瘤類型、總樣本量）、干預(yù)措施（藥物類型、劑量方案）、結(jié)局指標(biāo)（≥3級(jí)皮膚AE的患者人數(shù)）。若該試驗(yàn)不同分組均納入本研究，則當(dāng)作另一試驗(yàn)對(duì)資料進(jìn)行提取。使用R軟件的Metaprop進(jìn)行單組率的Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

本研究檢索了目前批準(zhǔn)使用的ICIs，因部分藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)無(wú)嚴(yán)重皮膚AE數(shù)據(jù)，故本研究只涉及4種藥物，包括阿替利珠單抗（泰圣奇，羅氏，S0200004）、納武利尤單抗（歐狄沃，百時(shí)美施貴寶，S20180014）、帕博利珠單抗（可瑞達(dá)，默沙東，S20180019）、伊匹木單抗（逸沃，百時(shí)美施貴寶，SJ0210019）。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，共納入15項(xiàng)原始研究，其中有6項(xiàng)原始研究的AE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)版本為通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版本，8項(xiàng)為4.0版本，1項(xiàng)未明確提及。共收集患者3813例，其中報(bào)道發(fā)生嚴(yán)重皮膚AE共計(jì)84例。因部分研究不同分組同時(shí)被納入，故共計(jì)納入20項(xiàng)RCTs，文獻(xiàn)發(fā)表年份為2009 – 2021年，發(fā)表國(guó)家涵蓋美國(guó)、英國(guó)、意大利、法國(guó)。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of the literature screening

2.2 總發(fā)生率

對(duì)納入的RCT研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示存在明顯異質(zhì)性（I2= 76%，P < 0.01）。選用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，ICIs致嚴(yán)重皮膚AE的總發(fā)生率為1.53%（95%CI：0.62% ～ 2.72%）。

2.3 亞組分析

根據(jù)ICIs的作用機(jī)制分類、藥物名稱、給藥劑量、患者腫瘤類型、文獻(xiàn)發(fā)表國(guó)家、發(fā)表年份和試驗(yàn)分期進(jìn)行亞組分析。詳見表2。

表2 ICIs致嚴(yán)重皮膚AE發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Tab 2 Results of meta-analysis on the incidence of severe skin adverse events induced by ICIs

2.3.1 藥物類型 PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療腫瘤患者發(fā)生嚴(yán)重皮膚AE的概率顯著高于各單藥治療組的發(fā)生率，單藥治療組中皮膚AE的發(fā)生率由高到低依次為：CTLA-4組> PD-1組> PD-L1組。就具體藥物而言，帕博利珠單抗致皮膚AE的發(fā)生率大于伊匹木單抗。

2.3.2 給藥劑量 在給藥頻次相同的情況下，接受伊匹木單抗不同劑量治療的患者嚴(yán)重皮膚AE發(fā)生率由高到低依次為：10 mg·kg-1> 3 mg·kg-1> 0.3 mg·kg-1。

2.3.3 患者腫瘤類型 在接受ICIs治療的患者中，黑色素瘤組的嚴(yán)重皮膚AE發(fā)生率高于其他腫瘤組。發(fā)生率高于1.00%的腫瘤組還有尿路上皮癌組（1.66%）、腎細(xì)胞癌（1.56%）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（1.05%）。

2.3.4 發(fā)表國(guó)家 法國(guó)的嚴(yán)重皮膚AE發(fā)生率為4.46%，意大利為1.77%，英國(guó)為1.66%，美國(guó)為1.32%。

2.3.5 發(fā)表年份 將納入的文獻(xiàn)發(fā)表年份分為2009 –2015年與2016 – 2022年，二者報(bào)道的嚴(yán)重皮膚AE的發(fā)生率分別為1.96%與1.32%。

2.3.6 試驗(yàn)分期 2期臨床試驗(yàn)的嚴(yán)重皮膚AE發(fā)生率最高（2.13%），3期臨床試驗(yàn)次之（1.43%），1b期臨床試驗(yàn)最低（0.00%）。

3 討論

3.1 藥物類型

本研究中采用單藥治療的患者中，使用CTLA-4的嚴(yán)重皮膚AE發(fā)生率最高（1.72%），PD-1組次之（1.07%），PD-L1組最低（0.49%）。就具體藥物而言，使用帕博利珠單抗與伊匹木單抗的患者皮膚AE發(fā)生率較高?？傮w趨勢(shì)與以往研究一致。一篇納入了147篇文章和23 761例出現(xiàn)11種免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的腫瘤患者的Meta分析中，導(dǎo)致3 ～ 5級(jí)irAEs的藥物類型為：CTLA-4（27.22%）、PD-1（17.29%）和PD-L1（17.29%），其中帕博利珠單抗和伊匹木單抗的相應(yīng)發(fā)生率也較高[24]。ICIs聯(lián)合治療所致嚴(yán)重皮膚AE發(fā)生率高于單藥治療，很可能是因?yàn)橐疗ツ締慰沟钠つw毒性更強(qiáng)，這與以往研究結(jié)果[2]基本一致，既往研究指出CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑聯(lián)用時(shí)皮膚AE發(fā)生率更高，甚至有高達(dá)60%的嚴(yán)重AE報(bào)道[7]。鑒于皮膚毒性是最常見的irAEs之一[25]，相比于單藥治療，ICIs聯(lián)合治療所致嚴(yán)重皮膚AE的概率也較高。結(jié)合本研究結(jié)果中單藥所致嚴(yán)重皮膚AE發(fā)生率的排序，伊匹木單抗僅次于帕博利珠單抗，也提示嚴(yán)重皮膚AE的發(fā)生率在聯(lián)合用藥與單藥治療中的差距，很可能是受到伊匹木單抗的影響。

3.2 給藥劑量

本研究中，對(duì)于使用伊匹木單抗的患者，在相同給藥頻次下，給藥劑量為10 mg·kg-1組的皮膚AE發(fā)生率遠(yuǎn)高于0.3 mg·kg-1的低劑量組，這與以往研究結(jié)果基本一致。研究顯示，在晚期黑色素瘤患者中，高劑量伊匹木單抗在延長(zhǎng)患者總生存期的同時(shí)，治療相關(guān)AE也在增加[26]。也有學(xué)者提出伊匹木單抗的致死毒性具有顯著的劑量依賴性[27]。3 mg·kg-1中等劑量組發(fā)生率排名第二（0.87%，95%CI：0.17% ～ 1.92%），但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)榧{入的試驗(yàn)數(shù)量有限，存在一定偏倚。目前FDA批準(zhǔn)了不同劑量伊匹木單抗治療方案，如3 mg·kg-1用于不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性腫瘤，10 mg·kg-1用于輔助治療。Olischewsky等[28]報(bào)道一名年輕患者，盡管曾接受納武利尤單抗+中等劑量伊匹木單抗聯(lián)合治療，耐受性良好，但在接受高劑量伊匹木單抗后出現(xiàn)了致死的胃腸道毒性。故伊匹木單抗所致嚴(yán)重皮膚AE發(fā)生率也很有可能存在劑量依賴性的特點(diǎn)。

3.3 腫瘤類型

本研究結(jié)果顯示黑色素瘤患者接受ICIs治療所致的嚴(yán)重皮膚AE發(fā)生率最高。PD-1和CTLA-4是惡性黑色素瘤免疫療法的公認(rèn)靶點(diǎn)，旨在干擾T細(xì)胞抑制信號(hào)以激活抗腫瘤免疫反應(yīng)[29]。本研究中共有13例涉及黑色素瘤的療法，12例是伊匹木單抗的單藥應(yīng)用，1例為納武利尤單抗和伊匹木單抗的聯(lián)合用藥。與以往研究結(jié)果基本一致，Wang等[30]利用世界衛(wèi)生組織的藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)，收集了613起致命的ICIs中毒事件，經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)就腫瘤類型而言，黑色素瘤患者發(fā)生致命性免疫相關(guān)不良事件的比例為66%，遠(yuǎn)高于肺癌（23%）及其他腫瘤（11%）。該研究中黑色素瘤患者大多也是應(yīng)用伊匹木單抗治療。故黑色素瘤接受ICIs治療所致的嚴(yán)重皮膚AE發(fā)生率最高，也很可能是受伊匹木單抗的影響。進(jìn)一步反映了伊匹木單抗嚴(yán)重的皮膚毒性。

本研究仍存在一定局限性：①原始研究關(guān)于皮損描述缺失或定義不統(tǒng)一，結(jié)局指標(biāo)可能存在發(fā)表偏倚，故無(wú)法根據(jù)皮損類型進(jìn)行亞組分析；②部分原始研究觀察終點(diǎn)為產(chǎn)生不可耐受的不良反應(yīng)，故無(wú)法分析治療時(shí)間與皮膚毒性之間的關(guān)系；③原始研究關(guān)于病理類型的介紹未分類明確，故未分析病理類型對(duì)皮膚毒性的影響；④本研究為單個(gè)率的Meta分析，各研究間異質(zhì)性較大，雖然本研究進(jìn)行了亞組分析，但仍無(wú)法深入解釋剩余異質(zhì)性的來(lái)源，可能會(huì)影響結(jié)論的準(zhǔn)確性。

綜上所述，基于目前證據(jù)，臨床應(yīng)在使用帕博利珠單抗、伊匹木單抗（尤其是高劑量）以及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，警惕腫瘤患者可能出現(xiàn)的嚴(yán)重皮膚AE，及時(shí)對(duì)癥治療，確?；颊哂盟幇踩?。