楊秀蓮 李津

1.廣東省惠州市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東惠州 516000；2.貴州省冊(cè)亨縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，貴州冊(cè)亨 552200

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnanc，ICP）是妊娠期中晚期特有的一種并發(fā)癥，對(duì)產(chǎn)婦大多數(shù)預(yù)后良好，但對(duì)圍生兒結(jié)局會(huì)造成嚴(yán)重的不良影響，主要危害為胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、羊水污染、早產(chǎn)、新生兒窒息等[1-2]，最大的危害是孕期發(fā)生不可預(yù)測(cè)的突發(fā)死胎，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。ICP病因目前尚未完全明確，研究顯示，其發(fā)病與遺傳、雌孕激素和免疫有關(guān)外，還與地理環(huán)境和種族等因素相關(guān)[3]。故本研究選取貴州省黔西南州冊(cè)亨縣布依族98例患ICP的孕產(chǎn)婦作為研究對(duì)象，分析其皮膚瘙癢、肝功能變化和不良妊娠結(jié)局，探討布依族ICP患者的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月至2022年1月在冊(cè)亨縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科就診并住院分娩的98例ICP布依族孕產(chǎn)婦患者作為病例組，根據(jù)其血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）水平、瘙癢程度及合并其他異常情況將病例組分為ICP輕度組（67例）和ICP重度組（31例），根據(jù)有無(wú)皮膚瘙癢將病例組分為瘙癢組（50例）與無(wú)瘙癢組（48例）；另回顧性選取同期110名住院分娩的健康布依族孕產(chǎn)婦作為對(duì)照組。病例組年齡18～45歲，平均（27.52±5.14）歲；孕齡32.6～39.3周，平均（36.23±2.63）周；初產(chǎn)婦50例，經(jīng)產(chǎn)婦48例；有乙肝病毒攜帶史15例，無(wú)乙肝病毒攜帶史83例。對(duì)照組年齡18～44歲，平均（28.23±5.52）歲；孕齡35.6～40.2周，平均（37.22±2.79）周；初產(chǎn)婦56例，經(jīng)產(chǎn)婦54例；有乙肝病毒攜帶史19例，無(wú)乙肝病毒攜帶史91例。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)采用根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)制定的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）[4]。ICP分度，輕度：①血清TBA≥10 μmol/L；②臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，其他癥狀不明顯；ICP重度：①血清TBA≥40 μmol/L；②瘙癢嚴(yán)重。納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然受孕，單胎；②出現(xiàn)無(wú)法解釋的皮膚瘙癢；③空腹血清TBA≥10 μmol/L；④產(chǎn)后皮膚瘙癢癥狀迅速消退，大多數(shù)ICP患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）輕至中度升高，分娩后多在4～6周恢復(fù)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒性肝炎、肝膽疾病及其他皮膚疾??；②合并妊娠期糖尿病或免疫系統(tǒng)疾??；③合并心、肝、腎等重要器官功能不全者；④雙胎、輔助生殖受孕，合并子癇前期重度、中央性前置胎盤、胎盤植入者。本研究經(jīng)冊(cè)享縣人民醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)（醫(yī)學(xué)倫理審批號(hào)：冊(cè)亨人醫(yī)倫【2022】1號(hào)）。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本收集采集所有研究孕婦的空腹外周靜脈血3 ml，置于含抗凝劑的采血管內(nèi)，立即送入檢驗(yàn)科，以4000 r/min離心10 min，分離取血清檢測(cè)，使用BS-2000全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑（購(gòu)于深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，生化分析儀編號(hào)JYK-YQ-PX-12）檢測(cè)所有研究對(duì)象血清中的TBA、ALT和AST水平并記錄。

1.2.2 治療針對(duì)未達(dá)到終止妊娠時(shí)機(jī)及胎心正常的ICP患者，予以熊去氧膽酸（購(gòu)于德國(guó)Losanpharm，生產(chǎn)批號(hào)：L21162A）藥物保守治療；目標(biāo)：緩解孕婦的皮膚瘙癢癥狀，降低血清TBA水平，改善肝功能，對(duì)胎兒進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，延長(zhǎng)孕齡，改善妊娠結(jié)局[5-6]；未滿34周重度ICP患者予以地塞米松注射液（貴州天地藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：21111204A）促胎肺成熟。終止妊娠時(shí)機(jī)及方式：需要結(jié)合ICP病情程度及治療效果綜合判斷，遵循個(gè)體化評(píng)估原則選擇最佳的分娩方式和時(shí)機(jī)是對(duì)ICP患者孕期管理的最終目的，一般輕度ICP在孕38～39周終止妊娠，重度ICP在孕34～37周，但需要結(jié)合臨床治療效果、胎兒宮內(nèi)情況以及是否有其他合并癥綜合評(píng)估；終止方式，①陰道分娩：輕度ICP、無(wú)產(chǎn)科和其他剖宮產(chǎn)指征、孕齡<40周，可考慮陰道分娩，產(chǎn)程中密切觀察宮縮及胎心情況，做好新生兒復(fù)蘇準(zhǔn)備，若可疑胎兒窘迫應(yīng)適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征；②剖宮產(chǎn)：重度ICP、既往有ICP史并存在與之相關(guān)的死胎死產(chǎn)及新生兒窒息及死亡史，高度懷疑胎兒窘迫或存在其他陰道分娩禁忌者，應(yīng)行剖宮產(chǎn)結(jié)束妊娠[7]。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄所有研究孕婦就診時(shí)的瘙癢癥狀、TBA、ALT和AST水平，同時(shí)記錄病例組分娩孕周、產(chǎn)后出血量、胎兒窘迫、羊水污染、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、新生兒窒息、圍生兒死亡等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較據(jù)用單因素方差分析F檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，多組率的整體比較采用χ2檢驗(yàn)，若期望值（t）<5時(shí)行Fisher精確檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多組率的兩兩比較采用Bonferroni方法校正，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.017。

2 結(jié)果

2.1 各組孕婦皮膚瘙癢發(fā)生率、ALT和AST水平比較

對(duì)照組、ICP輕度組和ICP重度組皮膚瘙癢發(fā)生率、ALT和AST水平比較，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ICP重度組的皮膚瘙癢發(fā)生率、ALT、AST水平高于ICP輕度組與對(duì)照組，ICP輕度組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表1 各組孕婦皮膚瘙癢發(fā)生率、ALT和AST水平比較（±s）

表1 各組孕婦皮膚瘙癢發(fā)生率、ALT和AST水平比較（±s）

注與對(duì)照組比較，aP<0.017；與ICP輕度組比較，bP<0.017；與對(duì)照組比較，cP<0.05；與ICP輕度組比較，dP<0.05；ICP：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶

組別例數(shù)皮膚瘙癢[n（%）]ALT（U/L）AST（U/L）ICP輕度組ICP重度組對(duì)照組χ2/F值P值67 31 110 24（35.82）a 18（58.06）ab 2（1.82）58.620＜0.001 75.24±5.12a 168.65±11.43ab 22.34±2.46 8727.98＜0.001 74.23±4.61c 155.21±10.51cd 19.04±2.13 9390.39＜0.001

2.2 各組孕婦妊娠結(jié)局的比較

ICP輕度組和ICP重度組孕婦胎兒窘迫、羊水污染、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限和新生兒窒息的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；ICP重度組胎兒窘迫、羊水污染、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限和新生兒窒息的發(fā)生率均高于ICP輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；圍生兒死亡率方面，ICP輕度組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但I(xiàn)CP重度組高于ICP輕度組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而在產(chǎn)后出血發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

表2 各組孕婦妊娠結(jié)局的比較[n（%）]

2.3 ICP患者中皮膚瘙癢組和無(wú)瘙癢組在肝功能的比較

根據(jù)是否合并皮膚瘙癢癥狀將98例ICP患者分為瘙癢組和無(wú)瘙癢組，比較兩組的TBA、ALT和AST變化水平。結(jié)果顯示，瘙癢組的TBA、ALT和AST的水平明顯高于無(wú)瘙癢組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 ICP患者瘙癢組和無(wú)瘙癢組間肝功能的比較（±s）

表3 ICP患者瘙癢組和無(wú)瘙癢組間肝功能的比較（±s）

注TBA：總膽汁酸；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶

組別例數(shù)TBA（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）瘙癢組無(wú)瘙癢組t值P值50 48 40.35±5.69 33.62±3.31 7.35＜0.001 160.74±16.43 70.24±11.57 31.99＜0.001 155.62±14.91 55.37±10.64 38.85＜0.001

3 討論

在妊娠期間，女性的身體無(wú)論在生理方面，還是解剖結(jié)構(gòu)方面都會(huì)發(fā)生許多變化，為確保胎兒最佳的生長(zhǎng)條件，所有的系統(tǒng)和器官都會(huì)做出功能性調(diào)整，以便支持健康的妊娠過(guò)程[7]，其中肝臟是適應(yīng)胎兒不斷增長(zhǎng)的新陳代謝需求的重要器官，在大多數(shù)女性妊娠過(guò)程中，其體內(nèi)血清TBA適當(dāng)增加，并且保持在正常參考范圍內(nèi)。ICP常表現(xiàn)為不同程度的皮膚瘙癢、肝功能異常以及脂肪瀉，通常在產(chǎn)后48 h內(nèi)表現(xiàn)很快恢復(fù)，產(chǎn)后病情惡化罕見，在某些病例中，異常肝功能緩慢恢復(fù)需要4～6周才能達(dá)到正常值，它對(duì)母兒均有一定的影響。

ICP是孕婦孕中晚期出現(xiàn)以不明原因的皮膚瘙癢和血清TBA升高為主要臨床特點(diǎn)，其中無(wú)皮膚損傷的瘙癢是ICP典型的癥狀，常表現(xiàn)為嚴(yán)重瘙癢，波及四肢和軀干，特別是手掌和腳底，晝輕夜重，常導(dǎo)致孕婦不適感，嚴(yán)重者影響孕婦睡眠質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)，ICP患者多數(shù)主要是以皮膚瘙癢為就診原因，隨著ICP病情逐漸加重，其皮膚瘙癢發(fā)生率、ALT及AST水平也在逐漸升高；且有瘙癢癥狀I(lǐng)CP患者體內(nèi)的血清TBA、ALT和AST水平高于無(wú)瘙癢癥狀者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），由此可見，ICP患者瘙癢發(fā)生率不僅與血清ALT及AST水平升高有關(guān)，還與TBA水平升高有相關(guān)性。有研究顯示，ICP患者血清中TBA升高不是皮膚瘙癢的主要促分泌素，而是由于患者血清中逐漸升高的TBA損傷了肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管細(xì)胞，導(dǎo)致了體內(nèi)肝細(xì)胞壞死和凋亡，促使肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶溢出，使血液內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶升高后刺激皮膚出現(xiàn)的皮膚瘙癢[8]。而另有研究報(bào)道，孕婦血清膽汁酸水平升高會(huì)刺激皮膚瘙癢[9]。因此，臨床工作中應(yīng)重視孕婦孕期皮膚瘙癢癥狀的發(fā)生，針對(duì)瘙癢癥狀進(jìn)行血清生化等相關(guān)檢查，明確病因，并積極予以治療，減輕對(duì)患者的不良刺激，同時(shí)改善其睡眠質(zhì)量。

目前國(guó)內(nèi)外專家一致認(rèn)為，ICP對(duì)母體的風(fēng)險(xiǎn)主要是產(chǎn)后出血，其原因ICP孕婦伴發(fā)明顯的脂肪瀉時(shí)，影響了脂溶性維生素K的吸收量，使機(jī)體凝血功能出現(xiàn)異常，導(dǎo)致產(chǎn)后出血的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，98例ICP患者中有11例發(fā)生了產(chǎn)后出血，均為順產(chǎn)后宮縮乏力導(dǎo)致，且產(chǎn)前均未伴發(fā)脂肪瀉或凝血功能異常，病例組產(chǎn)后出血發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），分析原因與所研究的病例中產(chǎn)前未出現(xiàn)脂肪瀉、凝血機(jī)制異常導(dǎo)致的產(chǎn)后出血有關(guān)，或與研究樣本數(shù)量有限有關(guān)。故需要在今后研究中增加研究樣本數(shù)量及多樣性去進(jìn)一步證實(shí)。早產(chǎn)是ICP孕婦常見的并發(fā)癥，早產(chǎn)則會(huì)使新生兒患病率及死亡率增加。本研究結(jié)果顯示，ICP組早產(chǎn)的發(fā)生率高于對(duì)照組，且隨著ICP嚴(yán)重程度加重，早產(chǎn)發(fā)生率也逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。針對(duì)ICP導(dǎo)致早產(chǎn)原因中，有文獻(xiàn)報(bào)道，孕婦血清中高水平的膽汁酸會(huì)刺激子宮平滑肌的收縮，從而導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生，具體機(jī)制可能是有以下幾種原因：①與孕婦體內(nèi)高水平的膽汁酸與催產(chǎn)素、前列腺素等相互作用使子宮平滑肌纖維對(duì)催產(chǎn)素敏感性增加有關(guān)[10]；②母體血清膽汁酸水平升高可導(dǎo)致胎兒膽固醇代謝紊亂，通過(guò)降低胎兒體內(nèi)16α-羥化酶活性，使脫氫表雄酮大量積累，后者可通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)化成雌二醇，進(jìn)而誘導(dǎo)早產(chǎn)發(fā)生[11-12]；③因胎兒窘迫需要緊急剖宮產(chǎn)也是導(dǎo)致醫(yī)源性早產(chǎn)的常見原因之一。故本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了ICP與早產(chǎn)關(guān)系密切。

本研究結(jié)果顯示，ICP組中胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、羊水污染、新生兒窒息發(fā)生率高于對(duì)照組，且病例組中隨著病情加重，圍生兒面臨的上述風(fēng)險(xiǎn)也在逐漸增加，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。有研究發(fā)現(xiàn)，孕婦血清中增高的膽汁酸可以通過(guò)細(xì)胞毒性作用破壞母體胎盤結(jié)構(gòu)，使胎盤內(nèi)血管發(fā)生收縮，增大胎盤血供的阻力，當(dāng)胎盤絨毛間隙內(nèi)血流量減少50%以上時(shí)，會(huì)降低胎盤供血供氧的儲(chǔ)備功能，同時(shí)高水平的膽汁酸能使胎盤絨毛間物質(zhì)轉(zhuǎn)換功能下降，最終使母體通過(guò)胎盤供給胎兒的血供氧供減少，導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限和胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生；另外，高水平的膽汁酸能刺激胎兒胃腸道蠕動(dòng)增加，進(jìn)而促使胎兒糞便排出增多，加重羊水污染，故孕婦血清膽汁酸水平升高與羊水污染呈正相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，98例病例組中發(fā)生2例死胎，均為未足月ICP重度，母親血清TBA>80 μmol/L，均為經(jīng)產(chǎn)婦，且孕期只產(chǎn)檢2次，就診時(shí)自訴有皮膚瘙癢，經(jīng)檢查確診死胎。有研究報(bào)道，ICP導(dǎo)致死胎原因?yàn)椋孩僭袐D體內(nèi)膽汁酸水平升高一方面通過(guò)細(xì)胞毒性作用使胎盤灌注功能下降，胎盤內(nèi)物質(zhì)交換功能下降，使胎兒供血供氧下降，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒慢性缺氧；②母體內(nèi)升高的膽汁酸通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)后，通過(guò)發(fā)揮細(xì)胞毒性作用使胎兒的細(xì)胞內(nèi)線粒體產(chǎn)生大量的氧自由基，進(jìn)而損害胎兒器官功能[14-15]。研究表明，胎兒心肌細(xì)胞帶有膽汁酸受體，稱為體Farnesoid-X受體，該受體被發(fā)現(xiàn)與心臟損傷和心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[16]。輕度ICP對(duì)胎兒左右心室整體收縮和舒張功能無(wú)明確影響，但重度ICP可以同時(shí)損害胎兒左右室整體收縮和舒張功能[17]。因此，母體膽汁酸水平升高可能對(duì)胎兒心臟有潛在的毒性作用，可以導(dǎo)致胎兒心律不齊、心臟功能障礙，甚至使胎兒宮內(nèi)死亡[18]。對(duì)于圍生兒死亡率與ICP關(guān)系，本研究結(jié)果顯示，ICP輕度組與ICP重度組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示圍生兒死亡與ICP病情嚴(yán)重程度有關(guān)。在臨床中應(yīng)重視孕期ICP的篩查及管理，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情加重或胎兒窘迫征象，積極治療或及時(shí)終止妊娠，以降低圍生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

ICP發(fā)病有明顯的地域性及種族差異，我國(guó)長(zhǎng)江流域發(fā)病率較高。研究發(fā)現(xiàn)[19]，孕婦的年齡、孕周、受教育年限、多胎妊娠、自身免疫疾病及ICP家族史均為ICP發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中高齡、農(nóng)村人口、受教育程度越低，ICP發(fā)病率越高。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期高脂飲食可使人體腸道黏膜的屏障功能受損[20-21]，腸道黏膜損傷后使血清總膽汁酸和脫氧膽汁酸含量增加[22]。故地理環(huán)境和飲食習(xí)慣也有可能在ICP發(fā)生中發(fā)揮重要作用。貴州西南部?jī)?cè)亨縣是布依族聚集地，也被公認(rèn)為是布依族的主要發(fā)源地，全縣約76%的人口為布依族群眾。布依族群眾中農(nóng)村人口較多，整體文化及受教育水平普遍較低，且大部分群眾分散居住，居住環(huán)境高山環(huán)繞，交通相對(duì)不便，耕地較少，生活水平相對(duì)較低，飲食習(xí)慣以高油脂和辛辣為主，飲食結(jié)構(gòu)欠合理，故該地區(qū)ICP、貧血、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等妊娠合并癥和并發(fā)癥較為常見；且當(dāng)?shù)夭家雷迮陨瘦^高，高齡孕產(chǎn)婦較多，但總體人群到醫(yī)院進(jìn)行規(guī)范的孕前、孕期及產(chǎn)后保健意識(shí)不強(qiáng)，對(duì)各種疾病的相關(guān)知識(shí)缺乏基本的認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦從妊娠至分娩始終處于風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的狀態(tài)，從而使母兒并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。迄今為止，未見國(guó)內(nèi)外關(guān)于貴州布依族孕婦患ICP的病因和臨床特征的相關(guān)報(bào)道。本研究首次對(duì)貴州布依族患ICP孕產(chǎn)婦的臨床特征進(jìn)行了相關(guān)分析，其結(jié)果與國(guó)內(nèi)外研究其他人群結(jié)果基本一致。但因該地區(qū)該民族ICP患病率較高，孕產(chǎn)婦面臨的妊娠不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)也較大，因此，建議針對(duì)不同地區(qū)和不同人群患病情況，應(yīng)提高各地區(qū)基層醫(yī)務(wù)保健人員自身能力，加強(qiáng)基層?jì)D幼保健宣傳及管理工作，增強(qiáng)當(dāng)?shù)赜g期女性對(duì)妊娠前后相關(guān)知識(shí)的了解及保健意識(shí)；同時(shí)要積極加大當(dāng)?shù)厝罕姷奈幕逃Χ?，提高?dāng)?shù)厝罕娬w文化水平。隨著當(dāng)?shù)卣w人群受教育水平逐漸提高，其生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)逐漸科學(xué)合理，對(duì)生殖健康知識(shí)及保健知識(shí)也逐漸有較多的認(rèn)識(shí)，有利于降低當(dāng)?shù)夭家雷逵g期女性ICP等妊娠合并癥及并發(fā)癥的發(fā)生，從而降低母嬰不良結(jié)局的發(fā)生。