羅 攀，尹來波，耿 濤，李智偉，朱佳龍

(石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心胸外一科，新疆 石河子 832000)

肺癌是世界上最常見的癌癥疾病之一，其發(fā)病率和死亡率在所有惡性腫瘤中逐年升高，其中85%為非小細胞肺癌(NSCLC)。且隨著近來科技的進步，醫(yī)療檢測手段的先進，特別是CT的出現(xiàn)[1]，可發(fā)現(xiàn)非常早期的肺惡性腫瘤，其最有效的治療方法即為手術(shù)切除治療，但即便很早就發(fā)現(xiàn)并行手術(shù)治療，患者的5年生存率仍偏低，主要是術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移導致。原因可能是這些患者盡管處于早期階段，但微轉(zhuǎn)移在手術(shù)前已經(jīng)發(fā)生，導致術(shù)后出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移[2-3]。輔助化療可有效清除這些微轉(zhuǎn)移[4]。但對于早期NSCLC輔助化療是否有益，目前一些隨機對照試驗并未明確說明，還有一些試驗提示術(shù)后輔助化療對患者可能有害，因此本研究認為術(shù)后化療是一種高毒低效的治療方法，需嚴格選擇患者以確保生存獲益。本研究的目的是考察輔助化療在早期非小細胞肺癌中的作用，為早期非小細胞肺癌術(shù)后的治療找到理論支持。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集患者的一般資料，包括患者的年齡、是否吸煙(吸煙量及時長)、性別、癌胚抗原(CEA)，術(shù)前炎性反應指標，手術(shù)方式、術(shù)后病理學診斷、TNM分期為Ⅰ期患者，是否行術(shù)后放化療、靶向治療。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。納入標準：①接受肺癌根治術(shù)治療的Ⅰ期非小細胞肺癌患者，術(shù)后石蠟病理提示腫瘤切緣陰性(即斷端無癌殘留)；病理分期依據(jù)為國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)公布的第8版肺癌TNM分期系統(tǒng)；②術(shù)后病理證實為非小細胞肺癌(包括大細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌)；③所有均為初治，既往未實施放化療及手術(shù)治療的患者；④臨床病例資料和隨訪結(jié)果完整可靠；⑤術(shù)后僅行輔助化療，未行其他輔助治療(放射治療、免疫治療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等)。排除標準：①患者術(shù)前行化療或放療； ②病理資料及臨床資料不全的患者； ③具有其他原發(fā)腫瘤的患者；④術(shù)后失訪者。

1.2隨訪：查閱患者就診病歷、定期通話隨訪等方式。獲取患者術(shù)后生存情況及腫瘤進展情況。隨訪截止日期為2020年 12月 31日。復發(fā)時間為患者就診發(fā)現(xiàn)存在轉(zhuǎn)移當日，無瘤生存期為手術(shù)后第1天至復查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移日。隨訪時間以“月”計。

1.3統(tǒng)計學方法：將數(shù)據(jù)運用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行分析，分析兩組基線數(shù)據(jù)，評估兩組間是否具有可比性，同時繪制兩組的無瘤生存曲線，并通過Log-Rank 檢驗分析術(shù)后輔助化療是否使得患者術(shù)后無瘤生存期(DFS)提升，并通過亞組分析術(shù)后輔助化療在不同亞組間對術(shù)后無瘤生存是否有獲益[5]，從而篩選可能的獲益人群。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組基線資料比較：根據(jù)患者是否行化學治療分為化療組與非化療組?；熃M中共有14例患者復發(fā)，非化療組中共有5例患者復發(fā)。在無進展生存期(PFS)中，化療組的PFS中位生存時間為42個月，非化療組PFS中位生存時間為48個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.505)。見表1。通過K-M分析法，繪制化療組與非化療組無瘤生存期生存曲線。見圖1。結(jié)果顯示從生存曲線看，在化療組位于對照組下方，即化療組DFS差于未行化療的患者。

表1 兩組患者基線資料比較[n(%)]

圖1 無瘤生存期生存曲線

3 討論

隨著時間推移及治療手段的進步，尤其是靶向及免疫治療的出現(xiàn)，使許多出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者接受了更加有效的治療，患者的存活時間(OS)較前明顯延長，無法準確地描述患者術(shù)后生存狀態(tài)，所以采用DFS，即腫瘤進展與否更能精準體現(xiàn)術(shù)后輔助化療對患者的獲益情況[1]，故本文結(jié)局變量選為DFS。

對于早期非小細胞肺癌患者，目前主要治療手段仍是完整切除手術(shù)治療[6]，但很多患者即使已經(jīng)接受了根治性手術(shù)治療，患者的5年存活率仍然偏低。行標準肺葉切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃或肺楔形切除的ⅠA期患者，5年OS僅為68.5%，ⅠB期達也僅達66.6%，很多患者都死于腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移[7]。故為提高提高NSCLC患者術(shù)后5年OS，減少復發(fā)轉(zhuǎn)移，消除微轉(zhuǎn)移，NSCLC患者在術(shù)后接受輔助化療，已經(jīng)成為患者術(shù)后愈發(fā)重要的治療手段[8]?，F(xiàn)今對于Ⅱ期、Ⅲ期患者術(shù)后輔助化療可起到正面收益，已經(jīng)被全球?qū)＜覐V泛認可，但對于Ⅰ期NSCLC患者是否有獲益還處于爭議階段[9]。

本研究根據(jù)生存曲線顯示，未化療組曲線位于上方(即非化療組術(shù)后無瘤生存期優(yōu)于化療組)。有研究[2]表明，Ⅰa期患者的術(shù)后生存期，若行輔助化療對其有不良影響，而ⅠB期患者的術(shù)后生存期并無明顯改善。這與本文結(jié)果一致。因此，目前國內(nèi)的指南對于Ⅰa期患者不推薦術(shù)后常規(guī)行輔助化療[10]，但目前有研究指出，若患者具備高危因素，可考慮行輔助化療，但其益處尚未明確[9]，故本文采用亞組分析來篩選可能獲益人群。

據(jù)2011年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指出非小細胞肺癌術(shù)后高危因素，包括低分化、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、脈管浸潤、楔形切除、胸膜受累、腫瘤大于4 cm[9]。因為只有5例患者行楔形切除術(shù)，同時根據(jù)2017 年第 8 版 IASLC TNM 分期標準中腫瘤直徑>4 cm已歸入Ⅱa，故兩個高危因素并未納入此次研究。本研究將高危因素定義為低分化、脈管浸潤，臟層胸膜浸潤三者。通過亞組分析來獲悉術(shù)后輔助化療對具有這三種高危因素的患者是否有獲益。但通過K-M分層分析，顯示即使是具有這三種高危因素的患者，術(shù)后輔助化療對其DFS仍然并無改善[11]。

通過本文研究，建議對于行完整手術(shù)切除的Ⅰ期非小細胞肺癌患者，尋找更加有效的治療方式，如靶向治療、分子免疫治療等，術(shù)后輔助化療對其也許并不適用[12]。

因為本研究為一回顧性研究，并僅納入石大一附院單中心數(shù)據(jù)，收集數(shù)據(jù)較少，因此只要符合入組條件的患者均進入此次研究，同時并未分析不同方案(包括劑量，次數(shù)，患者的化療不良反應等)對結(jié)果的影響，這些因素使本文研究存在偏差，在以后的繼續(xù)研究過程中會加大樣本量與數(shù)據(jù)的收集，同時期待有更多高質(zhì)量Meta分析及RCT來驗證與補充本文結(jié)論。